Способы лечения с применением длительной непрерывной инфузии белиностата

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ДЛИТЕЛЬНОЙ НЕПРЕРЫВНОЙ ИНФУЗИИ БЕЛИНОСТАТА Изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у пациента,представляющего собой человека,включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (E)-N-гидрокси-3-(3 фенилсульфамоилфенил)акриламида (Белиностата) или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. Также предложено применение (Е)-Nгидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)-акриламида или его соли, гидрата или сольвата в способе лечения у пациента, представляющего собой человека, заболевания или нарушения с помощью длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. Родственная заявка Настоящая заявка связана с предварительной патентной заявкой США 61/034,635, поданной 7 марта 2008 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Область техники Настоящее изобретение, в целом, относится к лечению заболеваний и нарушений, обусловленных гистондеацетилазой (HDAC), например рака, с помощью Белиностата, в частности, к улучшению лечения таких заболеваний (например, раковых заболеваний, например, лейкозов), при которых применяют длительную непрерывную внутривенную инфузию Белиностата в течение по меньшей мере 12 ч. Уровень техники В настоящем документе процитированы ряд патентов и публикаций с целью более полного описания и раскрытия этого изобретения и современного состояния области техники, к которой принадлежит изобретение. Каждая из этих ссылок полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы было специально и отдельно указано для каждой ссылки, что эта конкретная ссылка включена посредством ссылки. В тексте этого описания изобретения, в том числе прилагаемой формулы изобретения, если контекст не требует иного, слово "включают" и такие вариации как "включает" и "включающий" предполагает включение указанного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий. Следует отметить, что в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения существительные в единственной форме включают также рассматриваемые объекты и во множественном числе, если контекст четко не указывает на иное. Таким образом, например, ссылка на "фармацевтический носитель" включает смеси двух или более таких носителей и т.д. В настоящем документе диапазоны часто выражены в виде интервала от "примерно" одного конкретного значения и/или до "примерно" другого конкретного значения. Когда такой диапазон представлен, другой вариант реализации изобретения включает интервал от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражены в виде приближенных величин путем применения предшествующего слова "примерно", следует иметь в виду, что это конкретное значение создает еще один вариант реализации изобретения. Это описание включает информацию, которая может оказаться полезной для понимания настоящего изобретения. Это не является признанием, что какая-либо представленная в настоящем документе информация является известным уровнем техники или релевантна к заявленному здесь изобретению, или что какая-либо публикация, специально или неявно упомянутая, представляет собой известный уровень техники.(Е)-N-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоил-фенил)акриламид, также известный как PXD101, РХ 105684 и Белиностат, показанный ниже, представляет собой хорошо известный ингибитор гистондеацетилата(HDAC). Впервые он был описан в Watkins et al., 2002. Сейчас это соединение находится в процессе разработки с точки зрения возможности лечения ряда нарушений, обусловленных HDAC, и является объектом нескольких исследований в фазе I и фазе II для лечения различных раковых заболеваний. Жидкие составы Белиностата, также содержащие L-аргинин, в которых Белиностат легко растворим и которые подходят для введения путем инъекции, инфузии, внутривенной инфузии и т.д., описаны в Bastin et al., 2006. Исследования в фазе I по определению дозы были выполнены с участием пациентов с различными солидными опухолями, при этом пациентам давали 150-1200 мг/м 2 во внутривенном болюсе в течение 30 мин, вводя максимально переносимую дозу 1000 мг/м 2. См., например, Steele et al., 2008. Также пациентам путем 30-минутного внутривенного болюса вводили Белиностат (600-1200 мг/м 2/день) в комбинации со стандартной дозой карбоплатина или паклитаксела, при этом максимально переносимая доза БелиностатаТМ составляла 1000 мг/м 2/день. См., например, Sinha et al., 2007. Белиностат также давали пациентам в 30-минутном внутривенном болюсе 600-900 мг/м 2/день. См., например, Gimsing et al., 2005. Пациентам с множественной миеломой давали 900-1000 мг/м 2/день Белиностата посредством 30 минутной инфузии. См., например, Sullivan et al., 2006. Белиностат давали при дозах 900 и 1000 мг/м 2/день пациентам с Т-клеточной лимфомой. См., например, Advani et al., 2007. Пациентам с лекарственно-устойчивыми опухолями яичника давали Белиностат при 1000 мг/м 2/день в 30-минутном внутривенном болюсе. См., например, Mackay et al., 2007. Таким образом, при клинических исследования в фазе I и II сообщалось, что рекомендованные дозы Белиностата вводят в виде болюса путем 30-минутной инфузии на протяжении нескольких календарных дней. Однако, как сообщалось, период полувыведения Белиностата из плазмы составлял 47-86 мин, и следовательно, этот препарат не может находиться при концентрациях достаточно высоких, чтобы быть эффективным в течение большей части времени лечения. Соответственно существует потребность в улучшенном способе введения Белиностата, который будет более эффективным по сравнению с болюсным введением, описанным ранее. Существует также потребность в улучшенном способе введения Белиностата, который приведет к повышению эффективности без превышения дозолимитирующей токсичности. Краткое описание фигур На чертеже показан график ЕС 50(мкМ), определенной с применением клоногенного анализа, как описано в настоящем документе, в виде функции длительности воздействия (часы) для четырех клеточных линий: Р 388 (ромбы), А 2780 (кружки), NYH (треугольники) и L1210 (квадраты). Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у пациента, представляющего собой человека, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (E)-N-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида (Белиностата) или его соли,гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению (E)-N-гидрокси-3-(3 фенилсульфамоилфенил)акриламида или его соли, гидрата или сольвата в способе лечения у пациента,представляющего собой человека, заболевания или нарушения с помощью длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч, и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. Как очевидно специалисту в данной области техники, особенности и предпочтительные варианты реализации изобретения одного аспекта изобретения также будут относиться к другим аспектам изобретения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение, в общем, относится к способам лечения пациента, страдающего от заболевания или нарушения, обусловленного HDAC, и включает введение пациенту терапевтически эффективного количества Белиностата или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной инфузии (например, длительной непрерывной внутривенной инфузии), причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения пациента с заболеванием или нарушением, которое обусловлено HDAC, включающему введение вышеуказанному пациенту терапевтически эффективного количества Белиностата или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной инфузии (например, длительной непрерывной внутривенной инфузии), причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению Белиностата Е)-N-гидрокси 3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида или его соли, гидрата или сольвата) в способе лечения у пациента, представляющего собой человека, заболевания или нарушения с помощью длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. Длительная непрерывная инфузия. Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например,длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 12 ч, например в течение 12-24 ч, 12-48 ч, 12-72 ч, 12-96 ч и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например,длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 16 ч, например в течение 16-24 ч, 16-48 ч, 16-72 ч, 16-96 ч и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например,длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 24 ч, например в течение 24-48 ч, 24-72 ч, 24-96 ч и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения, длительная непрерывная инфузия (например,длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 36 ч, например в течение 36-48 ч, 36-72 ч, 36-96 ч и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например,длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере примерно 48 ч, например в течение 48-72 ч, 48-96 ч и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения длительная непрерывная инфузия (например,длительная непрерывная внутривенная инфузия) продолжается на протяжении по меньшей мере 72 ч,например в течение 72-96 ч и т.д. Циклы введения. Длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) можно осуществить один или более раз (т.е. в течение одного или более циклов) с промежуточными периодами покоя. Подобным образом, длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) можно осуществить два или более раз (т.е. в течение двух или более циклов) с промежуточными периодами покоя. Каждый цикл может быть одинаковым или различным. Например, если проводят два цикла, они могут, независимо, иметь одинаковую или разную продолжительность, иметь одинаковую или разную дозировку и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения длительную непрерывную инфузию (например,длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов, например от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5 циклов и т.д., с промежуточными периодами покоя. Согласно одному варианту реализации изобретения длительную непрерывную инфузию (например,длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение трех или более циклов, например от 3 до 4, от 3 до 5 циклов и т.д., с промежуточными периодами покоя. Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов,то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 12 ч, например 12-24 ч, 12- 48 ч,от 12 ч до 3 дней, от 12 ч до 6 дней, от 12 ч до 13 дней, от 12 ч до 20 дней и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов,то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 24 ч, например 24-48 ч, от 24 ч до 3 дней, от 24 ч до 6 дней, от 24 ч до 13 дней, от 24 ч до 20 дней и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов,то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 3 дня, например 3-6 дней, 3-13 дней, 3-20 дней и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов,то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 6 дней, например 6-13 дней, 620 дней и т.д. Согласно одному варианту реализации изобретения, если длительную непрерывную инфузию (например, длительную непрерывную внутривенную инфузию) проводят в течение двух или более циклов,то период покоя между циклами составляет по меньшей мере примерно 13 дней, например, от 13 до 20 дней и т.д. Путь введения. Согласно одному варианту реализации изобретения введение представляет собой введение посредством инфузии. Согласно одному варианту реализации изобретения введение представляет собой введение посредством внутривенной инфузии."Инфузия" отличается от "инъекции" тем, что термин "инфузия" описывает пассивное введение вещества (например, жидкости, электролита и т.д.) в вену или ткани за счет гравитационной силы, тогда как термин "инъекция" описывает активное введение вещества в вену или ткани с помощью дополнительных сил, например давления в шприце. Внутривенную инфузию часто называют "внутривенным вливанием" или "в.в. вливанием". Дозировка. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что подходящие дозировки Белиностата (или его соли, гидрата или сольвата) и композиций, содержащих Белиностат (или его соль, гидрат или сольват), могут варьировать от пациента к пациенту. Определение оптимальной дозировки будет, в общем, включать уравновешивание уровня терапевтической пользы относительно любого риска или опасных побочных эффектов. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от различных факторов, в том числе, помимо прочего, активности конкретного соединения, пути введения, времени введения, скорости выделения соединения, продолжительности лечения, других лекарственных препаратов, соединений и/или материалов, применяемых в комбинации,серьезности состояния и вида, пола, возраста, веса, состояния, общего состояния здоровья и предшест-3 022880 вующей истории болезни пациента. В конечном счете, количество Белиностата (или его соли, гидрата или сольвата) и путь введения будут предоставлены на усмотрение врача, ветеринара или клинициста,хотя, в общем, дозировку следует выбирать таким образом, чтобы получить в месте приложения действия локальные концентрации, которые позволят достичь требуемый эффект, не вызывая существенные вредные или опасные побочные эффекты. Так, в целом, подходящая доза Белиностата будет находиться в диапазоне 100-2500 мг/м 2/день, например 500-1500 мг/м 2/день. Если Белиностат применяют в виде соли, гидрата или сольвата, вводимое количество рассчитывают на основе исходного соединения и соответственно фактическая применяемая масса возрастает пропорционально. Согласно одному варианту реализации изобретения дозировка во время каждой длительной непрерывной инфузии или каждой длительной непрерывной внутривенной инфузии составляет от 100 до 2500 мг/м 2/день Белиностата. Согласно одному варианту реализации изобретения дозировка во время каждой длительной непрерывной инфузии или каждой длительной непрерывной внутривенной инфузии составляет от 500 до 1500 мг/м 2/день Белиностата. Белиностат. Согласно одному варианту реализации в изобретении применяют Белиностат (также известный как (Е)-N-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоил-фенил)акриламид; PXD101 и РХ 105684) или его соль, гидрат или сольват. Может быть удобным или предпочтительным получить, очистить и/или использовать соответствующую соль БелиностатаТМ, например фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., vol. 66, pp. 1-19. Примеры подходящих неорганических катионов включают, помимо прочего, ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са 2+ и Mg2+, и другие катионы, такие как Al+3. Примеры подходящих органических катионов включают, помимо прочего, ион аммония (т.е. NH4+) и замещенные ионы аммония (например, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Примеры некоторых подходящих замещенных ионов аммония представляют собой ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина,бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглюмина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Пример обычного четвертичного иона аммония представляет собой N(CH3)4+. Примеры подходящих неорганических анионов включают, помимо прочего, анионы, полученные из следующих неорганических кислот: соляной, бромоводородной, йодоводородной, серной, сернистой,азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой. Примеры подходящих органических анионов включают, помимо прочего, анионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетиоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорасульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой,этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глютаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винно-каменной, толуолсульфоновой и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, помимо прочего, анионы, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы. Может быть удобным или предпочтительным получить, очистить и/или использовать соответствующий сольват Белиностата. В настоящем документе термин "сольват" применяют в общепринятом смысле для обозначения комплекса растворенного вещества (например, Белиностата, соли Белиностата) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват можно назвать гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д. растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват можно назвать гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д. Согласно одному предпочтительному варианту реализации в изобретении применяют Белиностат. Состояния, подвергаемые лечению. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, которое обусловлено HDAC. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой заболевание или нарушение, которое поддается лечению или о котором известно, что оно поддается лечению, посредством введения ингибитора HDAC. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой пролиферативное состояние. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой опухоль. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой солидную опухоль. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой рак. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой рак в виде солидной опухоли. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой рак легких, рак предстательной железы, рак почки, гепатому, рак мочевого пузыря, колоректальный рак,рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак яичника, саркому мягких тканей,остеосаркому, печночно-клеточный рак, рак кожи, лейкемию или лимфому. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой лейкемию. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой острый миелобластный лейкоз (AML), хроническую гранулоцитную лейкемию (CML), хроническую гранулоцитную лейкемию в бластной фазе (CML-ВР) или стойкий миелодиспластический синдром(MDS). Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой острый миелобластный лейкоз (AML). Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой псориаз. Согласно одному варианту реализации изобретения заболевание или нарушение представляет собой малярию. Пациент. Согласно одному варианту реализации изобретения пациент представляет собой млекопитающее,т.е. живое млекопитающее. Согласно одному варианту реализации изобретения пациент представляет собой человека, т.е. живого человека, в том числе живой человеческий плод, живого ребенка и живого взрослого человека. Лечение. Термин "лечение", применяемый в настоящей заявке в контексте лечения состояния, в общем, относится к лечению и терапии человека или животного (например, при применении в ветеринарии), при которых достигается требуемый терапевтический эффект, например ингибирование прогрессирования состояния, и включает уменьшение скорости прогрессирования, прекращение прогрессирования, улучшение состояния и излечение состояния. Изобретение также включает лечение как профилактическую меру(т.е. профилактику). Например, термин "лечение" включает применение лекарственного препарата субъектами, у которых еще не развилось состояние, но которые имеют риск его развития. Например, признаком лечения опухоли может служить ее уменьшение. Для лейкемии признаком "уменьшение опухоли" может служить уменьшение бластных клеток (например, количества бластных клеток, процентного содержания бластных клеток) в крови (например, периферической крови) и/или уменьшение бластных клеток (например, количества бластных клеток, процентного содержания бластных клеток) в костном мозге. Для солидных опухолей, признаком "уменьшения опухоли" может служить уменьшение опухолевой массы, например, определенное с помощью рентгенографического исследования (например, способами позитрон-эмиссионной томографии и/или ЯМР) или путем физических исследований. Термин "терапевтически эффективное количество", применяемый в настоящей заявке, относится к такому количеству Белиностата, которое является эффективным для достижения требуемого терапевтического эффекта, соразмерного с разумным соотношением польза/риск, при введении в соответствии с требуемым режимом лечения. Термин "лечение" включает комбинированные способы лечения и терапии, при которых комбинируют два или более способов лечения или терапий, например, последовательно или одновременно. Например, Белиностат можно также применять в комбинированных терапиях, например в сочетании с другими веществами, например цитотоксическими препаратами и т.д. Примеры способов лечения и терапий включают, помимо прочего, химиотерапию (введение активных веществ, в том числе, например,ингибиторов HDAC, антител (например, как в иммунотерапии), пролекарств (например, как в фототерапии, GDEPT (пролекарственной терапии с применением ген-направленного фермента), ADEPT (пролекарственной терапии с применением антитело-направленного фермента) и т.д.); хирургию; лучевую терапию и генную терапию. Составы и введение. Так как настоящее изобретение относится к введению Белиностата (или его соли, гидрата или сольвата) посредством длительной непрерывной инфузии (например, длительной непрерывной внутривенной инфузии), Белиностат (или его соль, гидрат или сольват) следует применять в составе, подходящем для парентерального введения, например составе, подходящем для введения посредством инфузии, например составе, подходящем для введения посредством внутривенной инфузии. Руководство по применению подходящих парентеральных составов приведено, например, в Avis et al., 1992. Белиностат (или его соль, гидрат или сольват) представлен в виде фармацевтического состава(например, композиции, препарата, лекарственного средства), подходящего для введения посредством инфузии, и содержащего Белиностат (или его соль, гидрат или сольват) вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными опытным специалистам в данной области техники, в том числе, помимо прочего, фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, наполнителями, вспомогательными лекарственными средствами, буферными веществами,консервантами, антиоксидантами, стабилизаторами, солюбилизаторами, поверхностно-активными веществами (например, смачивающими веществами) и т.д. Состав может дополнительно включать другие активные вещества, например другие терапевтические или профилактические средства. Термин "фармацевтически приемлемый", применяемый в настоящей заявке, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, дозируемым формам и т.д., которые в рамках надежного медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями данного субъекта (например,млекопитающего, человека), не проявляя чрезмерную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию или другую проблему или осложнение, соразмерные разумному соотношению польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, наполнитель и т.д. также должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава. Подходящие носители, разбавители, наполнители и т.д. можно найти в обычных фармацевтических учебниках, например Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, Mack Publishing Company, Easton,Pa., 1990 и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5-e издание, 2005. Состав можно приготовить любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Состав можно приготовить для обеспечения быстрого или медленного высвобождения; немедленного, замедленного, регулируемого во времени или пролонгированного высвобождения или их комбинации. Белиностат или состав, содержащий Белиностат, может находиться в липосоме или другой микрочастице, которая предназначена для целевой доставки Белиностата, например, в компоненты крови или один или более органов. Состав соответственно может находиться в форме жидкости, раствора (например, водного, неводного), суспензии (например, водной, неводной), эмульсий (например, масло-в-воде, вода-в-масле) и т.д. Составы, подходящие для парентерального введения (например, путем инъекции) включают водные или неводные, изотонические, не содержащие пироген, стерильные жидкости (например, растворы,суспензии), в которых Белиностат растворен, суспендирован или существует иным образом (например,в липосоме или другой микрочастице). Такие жидкости могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферные вещества, консерванты, стабилизаторы, бактериостаты, суспендирующие вещества, загустители и растворенные вещества, которые делают состав изотоническим по отношению к крови (или другой подходящей жидкости тела) намеченного реципиента. Примеры наполнителей включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. Примеры подходящих изотонических носителей для применения в указанных составах включают физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера или раствор Рингера с лактатом для инъекций. Составы могут находиться в запечатанных контейнерах, содержащих дозы для однократного или многократного приема, например ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавление стерильного жидкого носителя,например воды для инъекций, непосредственно до применения. Растворы для инъекций, приготовляемые по индивидуальному рецепту, можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток. Предпочтительный активный ингредиент Белиностат плохо растворим в воде при физиологическом рН, и поэтому должен быть введен в фармацевтическом составе, в котором Белиностат легко растворяется, а композиция хорошо переносится, например, в комбинации с L-аргинином, как описано вBastin et al., 2006. Согласно одному варианту реализации изобретения Белиностат (или его соль, гидрат или сольват) предоставляют в составе, подходящем для парентерального введения и также содержащем Lаргинин, например составе, подходящем для введения посредством длительной непрерывной инфузии и также содержащем L-аргинин, например составе, подходящем для введения путем длительной непрерывной внутривенной инфузии и также содержащем L-аргинин. Как правило, парентеральные составы (т.е. составы, подходящие для парентерального введения, например, внутривенной инфузии) упаковывают в пластиковые или стеклянные контейнеры с большим объемом для парентерального введения (LVP), к которым во время инфузии прикрепляют подходящий комплект для внутривенного введения (в.в.). В вену, как правило, проникают с помощью металлической иглы или пластмассового катетера. Система для непрерывной инфузии обеспечивает непрерывный регулируемый поток жидкости с предварительно установленным расходом. После установления заданного расхода (например, 125 мл/ч),жидкость должна точно вытекать из системы до тех пор, пока контейнер не опустеет. Инфузию можно осуществлять в соответствии с непрерывным или прерывистым режимом дозирования. Непрерывный режим обычно включает безостановочную инфузию относительно большого объема жидкости (например, 1 л за 8-часовой период для взрослых людей). Как правило, при непрерывной терапии дополнительно используют жидкость, электролиты, средства для регулирования кислотнощелочного баланса, питательные вещества и некоторые другие лекарственные препараты. Суммарный прием жидкости не должен превышать потребности пациента (приблизительно 2400 мл на день для взрослого человека). Таким образом, для применения в связи с настоящим изобретением Белиностат (или его соль,гидрат или сольват) может быть приготовлен для парентерального введения посредством длительной непрерывной инфузии и может присутствовать, например, в форме однократной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах с маленьким объемом для инфузии или контейнерах для многократных доз, возможно с добавлением консерванта. Составы могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать вещества для приготовления составов, такие как суспендирующие вещества, стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества и т.д. Наборы. Один аспект изобретения относится к набору, содержащему (а) Белиностат (или его соль, гидрат или сольват), или композиции, содержащей Белиностат (или его соль, гидрат или сольват), например,предпочтительно находящиеся в подходящем контейнере и/или подходящим образом упакованные; и (b) инструкции для применения, например письменные инструкции, как вводить соединение или композицию согласно настоящему изобретению, например посредством длительной непрерывной инфузии (например, длительной непрерывной внутривенной инфузии). Письменные инструкции могут также включать перечень показаний, для лечения которых предназначен активный ингредиент. Примеры Следующие примеры приведены исключительно с целью иллюстрирования настоящего изобретения и не предполагают ограничить объем изобретения, описанного в настоящем документе. Исследование 1. Клоногенный анализ клеток при увеличении времени воздействия Белиностатом. Для определения концентраций и времени воздействия Белиностата, необходимых для достижения оптимальной эффективности, способом клоногенного анализа исследовали эти два параметра, применяя следующие линии раковых клеток in vitro: P388 - мышиная лимфоцитарная лейкемия; А 2780 - человеческий рак яичника; NYH - человеческий мелкоклеточный рак легких и L1210 - мышиная лимфоцитарная лейкемия. Способ клоногенного анализа кратко описан в следующей таблице: Полученные данные обобщены на чертеже, который представляет собой график ЕС 50 (мкМ), определенной с помощью клоногенного анализа, описанного выше, как функции длительности воздействия(часы) для четырех клеточных линий, Р 388 (ромбы), А 2780 (кружки), NYH (треугольники) и L1210(квадраты). Как показано на чертеже , активность Белиностата во всех тестируемых клеточных линиях зависит от концентрации и времени. Белиностат проявлял слабую активность, когда периоды инкубации были короткими, но значения ЕС 50 заметно уменьшались при более длинной инкубации (16 ч) с лекарственным препаратом. Исследование 2. Переносимость Белиностата собаками при введении посредством непрерывной инфузии. Так как для оптимальной эффективности Белиностата in vitro требуются долгие периоды инкубации, эксперименты in vivo выполняли, пытаясь моделировать эту ситуация путем длительной (24 ч) непрерывной инфузии собакам бигль. Цель этого исследования заключалась в том, чтобы определить максимально переносимую дозу (а) Белиностата в L-аргинине и (b) одного L-аргинина при введении путем 24-часовых непрерывных инфузий (до трех раз). Белиностат, приготовленный в 4 мг/мл L-аргинина в стерильной воде и разбавленный таким образом, чтобы получить 0, 0,5 или 2 мг/кг/ч, вводили группе собак бигль путем внутривенной инфузии со скоростью 1 мл/кг/ч в течение нескольких периодов непрерывной инфузии с промежуточными периодами покоя. Каждая группа включала одного самца и одну самку. Режим лечения приведен в следующей таблице:VT - суммарный полученный объем (мл). ВТ - суммарное полученное количество PXD101 (мг/кг).a - день исследования указывает на день начала инфузии.b - вторую инфузию начали почти сразу же после завершения первой инфузии.c - инфузию начали приблизительно через 24 ч после завершения предыдущей инфузии. Примечания. 1. Животным вводили дозу со скоростью инфузии 1 мл/кг/ч. 2. Животным 12797 и 12798 вводили дозу при 18-дневном периоде вымывания между фазой А и В и 2-дневном периоде вымывания между фазами В и С. Параметры, определяемые на протяжении исследования, включали смертность, клинические исследования и наблюдения за животными в клетке, вес тела, температуру тела, макропатологию и клиническую патологию. Кроме того, для группы животных 4 и 5 были получены данные о массе органов, и для группы животных 3 была проведена оценка гистопатологии. При лечении с помощью Белиностата при всех уровнях дозирования независимо от концентрацииL-аргинина появились признаки серьезной токсичности. Группу животных 2 (которым вводили 2 мг/кг/ч Белиностата посредством 30-часовой непрерыв-8 022880 ной инфузии) подвергали эвтаназии из-за клинических признаков (повышенной температуры тела, рвоты, треморов, повышенной частоты сердцебиений и потери массы тела) и роста лейкоцитов. Результаты клинической химии показали, что у этих собак увеличились уровни аспартатаминотрансферазы (AST),креатинкиназы (CK), холестерина (CHOL), триглицеридов(TRIG), глюкозы(GLU) и фосфора (PHOS) и уменьшился уровень кальция. Группу животных 3 (которым вводили 2 мг/кг/ч Белиностата посредством 24-часовой непрерывной инфузии) подвергали эвтаназии из-за клинических признаков (повышенной температуры тела, слизеподобных, мягких и/или обесцвеченных экскрементов и потери массы тела). Микроскопические исследования животных позволили предположить гипоплазию/аплазию костного мозга, распространенное истощение и некроз лимфоидной ткани и эпителиальный некроз в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, клиническая гематология показала уменьшение миелоидных и моноцитарных типов клеток в периферической сосудистой сети. Результаты клинической химии показали увеличение уровней AST, CK,GLU и CHOL и уменьшение уровня кальция (СА). Уровни PHOS увеличились у обеих собак на 10 день и упали на 13 день у одной собаки. Группа животных 5 (которым вводили 0,5 мг/кг/ч PXD101 посредством трех 24-часовых непрерывных инфузий с 24-часовым периодом покоя между каждым периодом инфузии) испытывала клинические признаки (слизеподобные и/или обесцвеченные экскременты, рвоту, съеженную позу, потерю массы тела и несколько повышенную температуру тела). Кроме того, клиническая гематология показала, что лечение Белиностатом также воздействовало на миелоидные и моноцитарные типы клеток в периферической сосудистой сети, эритроидные и лимфоидные элементы. Уровни GLU были повышены и уровни СА были понижены для обеих собак в этой группе. Лечение одним L-аргинином не вызывало никакого вредного эффекта. Наблюдались единичные случаи мягких и/или слизеподобных экскрементов, но они рассматривались как несущественные, поскольку такие случаи также фиксировались перед использованием препарата. Все другие параметры были аналогичны состояниям перед использованием препарата. Лечение одним L-аргинином не вызывало никакого вредного эффекта. Наблюдались единичные случаи мягких и/или слизеподобных экскрементов, но они рассматривались как несущественные, поскольку такие случаи также фиксировались перед использованием препарата. Все другие параметры были аналогичны состояниям перед использованием препарата. Клинические признаки (состояние агонии, рвота, обесцвеченные и/или мягкие экскременты) и гематологические эффекты (уменьшение миелоидных и моноцитарных типов клеток в периферической сосудистой сети) проявлялись при дозе 0.5 мг/кг/ч Белиностата и выше. Кроме того, при дозе 2 мг/кг/ч Белиностата также наблюдались гипоплазия/аплазия костного мозга, распространенное истощение и некроз лимфоидной ткани и эпителиальный некроз в желудочно-кишечном тракте. В случае этого исследования максимально переносимая доза не определялась. Итак, Белиностат вводили внутривенно при дозе 0, 0,5, 2 мг/кг/ч в 1 или 4 мг/кг/ч L-аргинине на протяжении до трех 24-часовых периодов непрерывной инфузии. Клинические признаки (состояние агонии, рвота, обесцвеченные и/или мягкие экскременты) и гематологические эффекты (уменьшение миелоидных и моноцитарных типов клеток в периферической сосудистой сети) проявлялись при уровнях дозирования 0.5 мг/кг/ч Белиностата. Кроме того, при дозе 2 мг/кг/ч Белиностата также наблюдались гипоплазия/аплазия костного мозга, распространенное истощение и некроз лимфоидной ткани и эпителиальный некроз в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, Белиностат при введении в виде непрерывной инфузии, безусловно, является высокотоксичным препаратом для собак. Отметим, что дозы Белиностата, введенные собакам, 0,5 мг/кг/ч и 2 мг/кг/ч, соответствуют 214 мг/м 2/день и 857 мг/м 2/день соответственно, т.е. имеют тот же порядок, что и дозировки, которые давали людям путем 30-минутного болюса при клинических исследованиях. Исследование 3. Непрерывная внутривенная инфузия Белиностата человеку. Несмотря на разочаровывающие результаты непрерывной инфузии собакам, Белиностат давали пациенту-человеку путем непрерывной инфузии и, удивительно и неожиданно, было обнаружено, что этот препарат хорошо переносится и является эффективным. Пациенткой была 71-летняя женщина cAML (острой миелоидной лейкемией). Пациентка имела артериальную гипертензию с 1986 года, гипотиреоз с 1997 года (который лечили левотироксином), анорексию, увеличение селезенки, ночную потливость с 2007, аллергическую экзантему с января 2008 года,кровоизлияние под конъюнктиву с февраля 2007 года.AML была впервые диагностирована в декабре 2006 года. Предшествующее лечение включало четыре курса децитабина с июля 2007 года по ноябрь 2007 года. На демонстрации и до начала лечения Белиностатом пациентка имела высокое процентное содержание бластных клеток в костном мозге (75%), большое количество бластных клеток в периферической крови (2,4109/л) и соответственно очень мало сегментоядерных нейтрофилов (0,3109/л).-9 022880 Пациентку предполагали лечить посредством Белиностата (800 мг/м 2/день) путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 48 ч на протяжении нескольких циклов, каждый в отдельности 15 дней(т.е. инфузия на 1-2,15-16 дни и т.д.). Первая инфузия была перенесена хорошо, но была вынуждена прерванной через 37 ч инфузии из-за лихорадки (39 С), одышки и кашля. Предположили грамотрицательную инфекцию (и вероятную, поскольку пациентка имела очень низкие числа нейтрофилов относительно базовой линии) и прописали антибиотики. Пациентка выздоровела, и лечение было продолжено согласно протоколу посредством второго цикла введения, как планировалось, на 15 день и 16 день. Был перенесен полный 48-часовой цикл и не поступало сообщений о серьезных неблагоприятных побочных явлениях. В следующей таблице обобщены данные об уровнях бластных клеток, тромбоцитов и лейкоцитов(WBC) в пробах периферической крови, взятых во время лечения. Как показывают эти данные, абсолютное количество бластных клеток в периферической крови уменьшалось во время инфузии от 2,4109/л непосредственно до начала лечения до 0,5109/л через 24 ч и до 0,2109/л через 48 ч. Затем их количество медленно восстанавливалось. Количество тромбоцитов уменьшалось от 133109/л до 39109/л через 24 ч и до 28109/л через 48 ч. Как раз перед началом второго цикла на 15 день абсолютное количество бластных клеток в периферической крови возрастало до 10,3109/л. Затем, во втором цикле абсолютное количество бластных клеток в периферической крови уменьшалось до 3,8109/л на 19 день и 5,6109/л на 22 день. Количество тромбоцитов было также умеренно подавлено после второго цикла. Предварительные результаты клинических исследований (подобно исследованию, описанному выше) показывают, что длительное воздействие Белиностатом, которое достигается путем непрерывной инфузии, выполнимо, хорошо переносится и является эффективным, несмотря на исследования на животных, показывающие, что такая схема применения приводит к неприемлемой токсичности. Дальнейшая регистрации на клинические исследования будет продолжена для определения рекомендованных доз и продолжительности инфузии с применением Белиностата, вводимого в виде непрерывной инфузии при острой миелоидной лейкемии и при других раках. Выше были описаны принципы, предпочтительные варианты реализации и способы осуществления данного изобретения. Однако это изобретение не следует рассматривать как ограниченное конкретными обсуждаемыми вариантами реализации. Напротив, вышеописанные варианты реализации изобретения следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничительные, и следует иметь в виду, что опытными специалистами в данной области техники могут быть сделаны изменения указанных вариантов реализации без отклонения от объема настоящего изобретения. Ссылки. В настоящем документе процитированы ряд патентов и публикаций с целью более полного описания и раскрытия этого изобретения и современного состояния области техники, к которой принадлежит изобретение. Полный список указанных ссылок приведен ниже. Каждая из этих ссылок в полном объеме включена в настоящее описание изобретения посредством ссылки, в той же степени, как если бы было специально и отдельно было указано, что каждая конкретная ссылка включена посредством ссылки.Watkins et al., 2002, "Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors",international patent application publication number WO 02/30879 A2 published 18 April 2002. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения заболевания или нарушения у пациента, представляющего собой человека,включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (Е)-N-гидрокси 3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида или его соли, гидрата или сольвата посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что длительную непрерывную внутривенную инфузию проводят на протяжении по меньшей мере 24 ч; или на протяжении по меньшей мере 36 ч; или на протяжении по меньшей мере 48 ч. 3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что длительную непрерывную внутривенную инфузию проводят в течение двух или более циклов с промежуточными периодами отдыха. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что период отдыха или каждый из периодов отдыха составляет по меньшей мере 24 ч или период отдыха или каждый из периодов отдыха составляет по меньшей мере 6 дней. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что дозировка во время каждой длительной непрерывной внутривенной инфузии составляет 100-2500 мг/м 2/день(Е)-N-гидрокси-3-(32 фенилсульфамоилфенил)акриламида или 500-1500 мг/м /день (Е)-N-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что (Е)-N-гидрокси-3-(3 фенилсульфамоилфенил)акриламид или его соль, гидрат или сольват представлены в виде состава, подходящего для введения посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии и дополнительно содержащего L-аргинин. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что заболевание или нарушение представляет собой острый миелогенный лейкоз (AML), хронический миелогенный лейкоз (CML) или хронический миелогенный лейкоз в бластной фазе (CML-BP). 8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что заболевание или нарушение представляет собой острый миелогенный лейкоз (AML). 9. Применение (Е)-N-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламида или его соли, гидрата или сольвата в способе лечения у пациента, представляющего собой человека, заболевания или нарушения с помощью длительной непрерывной внутривенной инфузии, причем указанную непрерывную внутривенную инфузию осуществляют в течение по меньшей мере 12 ч; и где указанное заболевание или нарушение представляет собой лейкоз. 10. Применение по п.9, отличающееся тем, что длительную непрерывную внутривенную инфузию проводят на протяжении по меньшей мере 24 ч, или на протяжении по меньшей мере 36 ч, или на протяжении по меньшей мере 48 ч. 11. Применение по любому из пп.9 и 10, отличающееся тем, что длительную непрерывную внутривенную инфузию проводят в течение двух или более циклов с промежуточными периодами отдыха. 12. Применение по п.11, отличающееся тем, что период отдыха или каждый из периодов отдыха составляет по меньшей мере 24 ч или период отдыха или каждый из периодов отдыха составляет по меньшей мере 6 дней. 13. Применение по любому из пп.9-12, отличающееся тем, что дозировка во время каждой длительной непрерывной внутривенной инфузии составляет 100-2500 мг/м 2/день (Е)-N-гидрокси-3-(3 фенилсульфамоилфенил)акриламида или 500-1500 мг/м 2/день(Е)-N-гидрокси-3-(3 фенилсульфамоилфенил)акриламида. 14. Применение по любому из пп.9-13, отличающееся тем, что (Е)-N-гидрокси-3-(3 фенилсульфамоилфенил)акриламид представлен в виде состава, подходящего для введения посредством длительной непрерывной внутривенной инфузии и дополнительно содержащего L-аргинин. 15. Применение по любому из пп.9-14, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой острый миелогенный лейкоз (AML), хронический миелогенный лейкор (CML) или хронический миелогенный лейкоз в бластной фазе (CML-BP). 16. Применение по любому из пп.9-14, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой острый миелогенный лейкоз.