Таблетка, содержащая фармацевтически приемлемую соль монтелукаста в аморфной форме, и способ ее получения

ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ МОНТЕЛУКАСТА В АМОРФНОЙ ФОРМЕ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Таблетка, включающая в качестве активного компонента фармацевтически приемлемую соль монтелукаста, и способ ее получения. Таблетка отличается тем, что активный ингредиент присутствует в виде частиц, имеющих значение d90 меньше чем 250 мкм. Изобретение также относится к способу получения таких таблеток прямым прессованием. Настоящее изобретение относится к таблетке, содержащей в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую соль монтелукаста в аморфной форме. Предшествующий уровень техники Монтелукаст[R-(E)]-1-1-[3-[2-[7-хлор-2 хинолинил]этенил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]тио]метил]циклопропануксусная кислота. Ее мононатриевая соль представлена формулой Эмпирическая формула монтелукаста следующая: -C35H35ClNNaO3S, и его молекулярная масса составляет 608,18. Монтелукаст натрия представляет собой гигроскопичный, оптически активный порошок от белого до грязно-белого цвета. Монтелукаст натрия легко растворим в этаноле, метаноле и воде и практически не растворим в ацетонитриле. В публикации WO 2004/108679 раскрыт способ получения монтелукаста в виде кислоты и его натриевой соли в аморфной форме. Монтелукаст натрия является селективным и активным при пероральном приеме антагонистом лейкотриеновых рецепторов, который ингибирует CysLT1-рецептор цистеинил-лейкотриенов. Он является активным в качестве противоастматического, противоаллергического, противовоспалительного и криозащитного средства и, следовательно, полезен при лечении ангины, церебрального спазма, гломерулярного нефрита, гепатита, эндотоксемии, увеита и при отторжении аллотрансплантата. Монтелукаст натрия продается в виде таблеток, покрытых пленкой, жевательных таблеток и гранул под торговой маркой SINGULAIR. Коммерчески доступные покрытые пленкой таблетки SINGULAIR содержат микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, стеарат магния и покрытие, которое включает гипроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, диоксид титана, красный и желтый оксид железа и карнаубский воск. В публикации WO 03/035036 раскрыты фармацевтические составы монтелукаста натрия в виде гранулированного порошка. Гранулы получают путем нанесения покрытия на подходящий субстрат, например маннит с помощью водного раствора монтелукаста натрия и высушивания покрытых гранул препарата. Высушенные гранулы смешивают с фармацевтически приемлемым смазывающим веществом с получением сыпучей и диспергируемой композиции, пригодной для упаковки. В публикации WO 2004/091585 раскрыты таблетки, распадающиеся при приеме внутрь, содержащие силицированную микрокристаллическую целлюлозу. Таблетки могут быть изготовлены путем сухого гранулирования, влажного гранулирования или прямого прессования. В то время как активное вещество таблеток можно подвергать соответствующей предварительной обработке, например наносить покрытие, конечные таблетки не пригодны для последующего нанесения пленочного покрытия. В публикации CN 1628666 раскрыта диспергирующаяся таблетка монтелукаста натрия, которая включает монтелукаст натрия в качестве основного компонента, а также дезинтегрирующий агент и вспомогательное вещество. Дезинтегрирующий агент и вспомогательное вещество относятся к веществам, обычно применяемым в таблетках диспергирующегося типа. Утверждается, что препарат легко вводить пожилым пациентам и детям. Кроме того, утверждается, что препарат является устойчивым и быстро поглощается, имеет высокую биологическую доступность и обладает меньшими побочными эффектами. Такие таблетки также непригодны для последующего нанесения пленочного покрытия. Влажное гранулирование является предпочтительной процедурой при получении прессованных таблеток. Однако влажное гранулирование хорошо растворимых в воде активных ингредиентов, например монтелукаста натрия, связано с трудностями, вызванными существенным увеличением вязкости при гранулировании и малой текучестью, являющимися следствием образования геля. Эта проблема может быть решена путем увеличения окончательного размера таблетки или уменьшения соотношения препарат/наполнитель, с получением смеси, пригодной для агломерации. Гранулирование с помощью органических растворителей также возможно, но менее предпочтительно по экологическим соображениям, а также потому, что необходимо специальное производственное оборудование. В публикации WO 97/16173 предлагается применять модулятор растворимости при изготовлении путем влажного гранулирования таблеток, включающих в качестве активного ингредиента большую дозу высокорастворимого соединения, такого как монтелукаст натрия. В этом способе растворимость активного ингредиента уменьшают путем добавления электролита перед агломерацией. Разработка техники прямого прессования представляет больше сложности, чем влажное гранулирование. Гомогенного перемешивания композиции сухой смеси достичь труднее и нужно избегать отделения и агрегации компонентов сухой смеси, чтобы достичь желательной однородности смеси для прессования. Кроме того, состав должен иметь все характеристики свободно сыпучей сухой смеси для прямого прессования, чтобы можно было получить таблетки с приемлемой твердостью и хрупкостью, позволяющие дальнейшее нанесение покрытия. Дополнительная проблема таблетирования аморфного монтелукаста натрия путем прямого прессования заключается в том, что это соединение является гигроскопичным. Это может быть причиной того, что таблетки, включающие монтелукаст в качестве активного ингредиента, получаемые прямым прессованием, еще не были описаны в уровне техники. Описание изобретения Задачей настоящего изобретения является создание таблеток, включающих в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую соль монтелукаста, которые являются стабильными и которые могут быть получены без влажного гранулирования. Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка способа получения таких таблеток. Другой задачей изобретения является сухая смесь, содержащая фармацевтически приемлемую соль монтелукаста с хорошими свойствами свободной сыпучести, которая пригодна для прямого прессования и последующего нанесения пленочного покрытия. Авторами настоящего изобретения было установлено, что эта цель может быть достигнута при использовании фармацевтически приемлемой соли монтелукаста в виде частиц, имеющих значение d90 меньше чем 250 мкм, более предпочтительно меньше чем 200 мкм, наиболее предпочтительно меньше чем 150 мкм. Значение dX указывает, что определенная процентная доля частиц X имеет размер меньше определенного предела. Значение d90 меньше чем 250 мкм означает, что 90 об.% частиц имеют диаметр меньше 250 мкм. Предпочтительно, чтобы средний размер частиц находился в диапазоне от 1 до 250 мкм, предпочтительно от 5 до 200 мкм, более предпочтительно от 10 до 180 мкм и наиболее предпочтительно от 20 до 150 мкм. Термин "средний размер частиц", используемый здесь, относится к объемному среднему диаметру частиц. Диаметр и объемный средний диаметр могут быть определены путем рассеяния лазерного излучения, например, с использованием прибора Malvern-Mastersizer MS 2000. Размеры частиц определяют,измеряя угловое распределение лазерного излучения, рассеянного гомогенной суспензией частиц. Гранулометрический состав определяют на основании данных рассеяния света, используя теорию рассеяния света, разработанную Густавом Ми. Если монтелукаст, имеющий значение d90 меньше чем 250 мкм, смешивают с другими ингредиентами, например, разбавителями и дезинтегрирующими агентами, смесь можно легко формовать в ядра таблеток путем прямого прессования смеси без добавления воды или других растворителей. Прямое прессование является быстрым, включает только одну стадию перед прессованием и не включает никаких растворителей, поэтому распад активного ингредиента в процессе обработки в значительной степени уменьшается. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что таблетки, полученные прямым прессованием, имеют существенно более высокую стабильность при хранении, чем таблетки, полученные прямым прессованием. Такие таблетки также охватываются настоящим изобретением. В дополнение к фармацевтически приемлемой соли монтелукаста, частицы фармацевтически приемлемой соли монтелукаста могут содержать дополнительные добавки, но предпочтительно, чтобы они,по существу, и более предпочтительно полностью состояли из фармацевтически приемлемой соли монтелукаста. Согласно настоящему изобретению монтелукаст представлен в форме любой из его фармацевтически приемлемых солей. Он применяется в аморфной форме. Предпочтительно монтелукаст применяют в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла, более предпочтительно в виде его натриевой соли и наиболее предпочтительно применяют аморфную натриевую соль. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль монтелукаста, применяемая в настоящем изобретении, содержит меньше чем 5 мас.% воды, более предпочтительно меньше чем 3 мас.%, наиболее предпочтительно меньше чем 2 мас.%. Содержание воды может быть определено титрованием по Карлу Фишеру. Нижний предел содержания воды составляет предпочтительно 0 мас.% согласно определению путем титрования по Карлу Фишеру. Состав включает эффективное количество соли монтелукаста. Таблетки предпочтительно включают от 2 до 20 мг активного ингредиента. Более предпочтительно, составы по изобретению включают 10 мг активного ингредиента. Таблетки по настоящему изобретению предпочтительно включают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны из группы разбавителей, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов, хелатирующих веществ, дезинтегрирующих агентов, связывающих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, и т.д. Предпочтительными являются таблетки, включающие по меньшей мере один разбавитель, дезинтегрирующий агент, вещество, способствующее скольжению, смазывающее вещество, поверхностно-активное вещество, антиоксидант, хелатирующее вещество и/или связывающее вещество. Предпочтительные разбавители выбраны из безводной лактозы, лактозы моногидрата, модифицированной лактозы, например лактозы, высушенной распылением, двухосновного фосфата кальция, трех-2 021960 основного фосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, высушенных распылением смесей лактозы и микрокристаллической целлюлозы, крахмалов, например маисового крахмала и пептизированного крахмала, карбоната кальция, сахарозы, глюкозы, декстратов, декстринов, декстрозы, фруктозы, лактита, маннита, сорбита,и/или смесей вышеупомянутых веществ. Силицированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой однородную смесь микрокристаллической целлюлозы с диоксидом кремния. Получение предпочтительной формы силицированной микрокристаллической целлюлозы раскрыто в публикации US 5585115. Силицированная микрокристаллическая целлюлоза также коммерчески доступна от компании Penwest под торговой маркой Prosolv. Высушенные распылением смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы коммерчески доступны от компании Meggle под торговой маркой Cellactose. Особенно предпочтительными разбавителями являются высушенная распылением смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы, возможно, объединенная с микрокристаллической целлюлозой и/или пептизированным крахмалом. Разбавители применяют предпочтительно в диапазоне концентраций от 20 до 95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 40 до 70 мас.% и наиболее предпочтительно от 50 до 60 мас.%. Предпочтительно, чтобы таблетка по изобретению включала по меньшей мере один разбавитель. Кроме того, предпочтительно применять разбавители сортов, пригодных для прямого прессования. Дезинтегрирующие агенты играют главную роль в распаде и растворении таблеток. Чтобы обеспечить высокую скорость растворения, следует учитывать выбор подходящего типа и оптимального количества дезинтегрирующего агента. Предпочтительно, чтобы таблетка по изобретению включала по меньшей мере один дезинтегрирующий агент. Предпочтительные дезинтегрирующие агенты включают сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу натрия), сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), натрия крахмала гликолят, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, силикаты кальция, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и их смеси. Наиболее предпочтительной является сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия (кроскармеллоза натрия). Концентрация дезинтегрирующего агента находится предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 15 мас.%, в частности приблизительно от 1 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 6 мас.%. Препараты по настоящему изобретению также предпочтительно содержат вещество, способствующее скольжению. Вещества, способствующие скольжению, предпочтительно выбраны из группы, состоящей из диоксида кремния, например коллоидного диоксида кремния, осажденного диоксида кремния и пирогенного диоксида кремния, талька и силиката алюминия. Пирогенный диоксид кремния и в особенности пирогенный диоксид кремния, имеющий площадь определенную способом Брунауэра, Эммета,Тейлора (БЭТ), 20025 м 2/г и средний размер первичных частиц 12 мкм, например AEROS1L 200,являются наиболее предпочтительными веществами, способствующими скольжению. В качестве дополнительного компонента препараты по настоящему изобретению также предпочтительно содержат смазывающее вещество. Смазывающие вещества предпочтительно выбраны из группы,состоящей из стеарата магния, лаурилсульфата магния, стеарилфумарата натрия, эфиров сахарозы или жирной кислоты, полиэтиленгликоля, стеариновой кислоты и их смесей. Стеарат магния представляет собой наиболее предпочтительное смазывающее вещество. Смазывающее вещество и вещество, способствующее скольжению, предпочтительно применяют в концентрации от 0,1 до 1,5 мас.% каждое. Возможно, таблетка может дополнительно включать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают эмульгаторы, например, общеизвестные специалисту в данной области. Поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, эфиров глицерина, сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля, простых эфиров полиоксиэтиленгликоля, полиоксиэтилен сорбитановых эфиров жирных кислот, поверхностно-активных веществ,содержащих сульфаты, сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их смесей. Наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия. Возможно, таблетка может дополнительно включать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый антиоксидант. Предпочтительно антиоксидант выбран из группы, состоящей из ацетата витамина Е, -токоферола, аскорбилпальмитата, бутилгидроксианизола (БГА), бутилгидрокситолуола (БГТ),пропилгаллата, дитиотреитола, токоферол полиэтиленгликольсукцината (ТПГС) и их смесей. Также в качестве антиоксидантов можно применять хелатирующие агенты, например этилендиваминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) или циклодекстрины. Эти хелатирующие агенты можно применять в качестве единственного антиоксиданта или в смеси с другим антиоксидантом, как определено выше. Возможно, таблетка может дополнительно включать по меньшей мере одно фармацевтически при-3 021960 емлемое связывающее вещество. Связывающие вещества предпочтительно выбраны из поливинилпирролидона, крахмалов, например пептизированного крахмала или простого крахмала, производных целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) и карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и их солей, желатина и их смесей. Наиболее предпочтительным связывающим веществом является ГПМЦ. В дополнение к вышеупомянутому, препараты по настоящему изобретению могут содержать дополнительные добавки, например, подсластители, ароматизаторы, красители, вещества, делающие состав непрозрачным, пигменты, их смеси и другие подходящие соединения, известные специалисту. Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно включает: Предпочтительно наполнители, применяемые в таблетке по настоящему изобретению, в частности разбавитель и дезинтегрирующий агент, имеют размер частиц от 1 до 500 мкм, более предпочтительно меньше чем 250 мкм и наиболее предпочтительно от 10 до 250 мкм. Особенно предпочтительно, чтобы все наполнители, представленные в виде частиц, имели размер частиц в пределах этих диапазонов. Было обнаружено, что применение наполнителей и монтелукаста, имеющего размеры частиц, как определено выше, приводит к высокой гомогенности и однородности при сухом смешивании. Особенно высокая гомогенность и однородность достигаются, если по меньшей мере 90 мас.% сухой смеси имеют размер частиц меньше чем 250 мкм. Также обнаружено, что сыпучесть сухой смеси является оптимальной для получения таблеток прямым прессованием. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют форму таблетки, полученной прямым прессованием. Прямое прессование вышеупомянутых таблеток обеспечивает очень высокую однородность содержания активного ингредиента. Предпочтительно, однородность состава составляет меньше чем приблизительно 7,5%, предпочтительно меньше чем приблизительно 5% и, более предпочтительно, меньше чем приблизительно 5%. Наиболее предпочтительно однородность состава составляет меньше, чем приблизительно 3%. Нижний предел однородности состава предпочтительно равняется нулю. Однородность состава определяют с помощью соответствующего теста Фармакопеи США (Uniformity of dosage units,General Chapter 905, 2005), при котором 10 таблеток анализируют по отдельности, после чего вычисляют среднее арифметическое и относительное стандартное отклонение (ОСО). Критерии Фармакопеи США лежат в пределах 85-115% обозначенного требования, и ОСО составляет не более 6%. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения таблетки являются покрытыми,то есть включают внешнее покрытие, предпочтительно пленочное покрытие. Предпочтительно таблетки покрывают соединением, выбранным из сахаров, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, поливинилового спирта (ПВС), карбоксиметилцеллюлозы натрия, покрытий на основе метакриловой кислоты и ее эфиров, например Eudragit, и их смесей. Такие покрытия допускают отличительную окраску и могут увеличить эстетическую привлекательность и стабильность таблеток. Кроме того, покрытые пленкой таблетки не распадаются во рту, они распадаются в желудке и/или кишечнике после проглатывания. Таблетки предпочтительно покрывают композициями для нанесения покрытия на основе ПВС, например Opadry II HP, производными целлюлозы, например, Opadry 20A или Opadry White, или карбоксиметилцеллюлозой натрия, например Opagloss. Покрытие предпочтительно наносят в количестве от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 4 мас.%, относительно массы непокрытой таблетки. Таблетки предпочтительно получают путем Предпочтительно, на стадии (1) активный ингредиент сначала смешивают с разбавителем и другими компонентами за исключением вещества, способствующего скольжению, а затем с получающейся смесью смешивают вещество, способствующее скольжению. Смешивание могут осуществлять в различных смесителях, известных в данной области техники. Например, можно применять биконические сме-4 021960 сители или высокоскоростные смесители. Таблетки предпочтительно имеют прочность на раздавливание в диапазоне от 25 до 170 Н, более предпочтительно в диапазоне от 30 до 140 Н. Прочность на раздавливание можно определить в соответствии со стандартными методиками, например на испытательном приборе Erweka Multicheck. После стадии (2) таблетки подвергают стадии нанесения покрытия (3). Предпочтительно таблетки покрывают пленкой, например, при помощи дражировочного котла. Предпочтительно все стадии способа выполняют в атмосфере с заданными свойствами, например при низкой влажности, низком содержании кислорода, низкой температуре и при защите от света. Согласно предпочтительному воплощению изобретения таблетки упаковывают в упаковку, которая защищает таблетки от света, влажности и кислорода. Последнее может быть достигнуто путем упаковывания продукта при парциальном давлении кислорода, уменьшенном по сравнению с воздухом при нормальных условиях. Атмосферу с уменьшенным содержанием кислорода или уменьшенным парциальным давлением кислорода можно получить с помощью сниженного давления, например путем создания частичного вакуума в упаковке с помощью подходящего насоса или путем частичного замораживания или сжижения атмосферы, при помощи инертного газа, например азота или аргона, например путем продувки упаковки инертным газом, или при помощи поглотителей кислорода. Предпочтительно содержание кислорода в атмосфере, используемой для изготовления и упаковки таблеток, а также в упаковке, составляет меньше 10 об.%, более предпочтительно меньше 6 об.% и наиболее предпочтительно меньше 3 об.%. Нижний предел содержания кислорода составляет предпочтительно 0 об.%. Поглотители могут быть выбраны из группы коммерчески доступных поглотителей, например поглотителей кислорода, активируемых влажностью, поглотителей, активируемых ультрафиолетовым облучением, поглотителей, активируемых радиацией, поглотителей, активируемых микроволновым излучением, поглотителей, активируемых комбинацией процессов активации или поглотителей без необходимости активации. Примерами коммерчески доступных поглотителей являются Ageless (MitsubishiGas Chemical), ATCO (Standa Industry), FreshPax (Multisorb Technologies), O-Buster (Hsiao Sung NonOxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorber (Biotika) и подобные им. Упаковка предпочтительно образована из, по существу, газонепроницаемого материала, который предотвращает обмен газов. Упаковка предпочтительно содержит атмосферу с парциальным давлением кислорода, уменьшенным по сравнению с воздухом при нормальных условиях. Предпочтительно упаковочный материал выбран из группы, состоящей из алюминиевой фольги, ламинатов Al - гомополимер полихлортрифторэтилена - ПВС и флаконов. Упаковка может предпочтительно иметь вид блистерной упаковки. Согласно изобретению также предложена упаковка для таблеток с местом для хранения абсорбента, предназначенного для улавливания и устранения свободного кислорода. Настоящее изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих примеров. соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты Изготовили партию 20,0 кг. Монтелукаст натрия (размер частиц d90 125 мкм, средний размер 43 мкм) и микрокристаллическую целлюлозу смешивали с получением порошка. Полученный порошок смешивали с целлактозой 80 и кроскармеллозой натрия в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Добавляли стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 90 Н. Потеря при высушивании вышеупомянутой смеси для прессования составляла 2,3%. Ядра покрывали в дражировочном котле следующим покрытием: соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты Получали партию 1 кг. Монтелукаст натрия (размер частиц d90 125 мкм, средний размер 43 мкм) и часть целлактозы смешивали с получением порошка. Полученный порошок смешивали с другими ингредиентами, за исключением стеарата магния, в биконическом смесителе. Добавляли стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 90 Н. Потеря при высушивании вышеупомянутой смеси для прессования составляла 1,8%. Ядра покрывали в дражировочном котле таким же покрытием как в примере 1. Пример 3. соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты. Целлактоза представляет собой высушенную распылением смесь,состоящую из 75% альфа-лактозы моногидрата и 25% сухого порошка целлюлозы.Opadry Orange 03H32599 представляет собой готовую к применению смесь гипромеллозы, диоксида титана Е 171, талька, пропиленгликоля, оксида железа желтого Е 172 и оксида железа красного Е 172. Изготовили партию 1 кг. Монтелукаст натрия (размер частиц d90 125 мкм, средний размер 43 мкм) и часть целлактозы смешивали с получением порошка. Полученный порошок смешивали с другими компонентами, за исключением стеарата магния, в биконическом смесителе. Добавляли стеарат магния, и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 90 Н. Потеря при высушивании вышеупомянутой смеси для прессования составляла 1,8%. Ядра покрывали в дражировочном котле Opadry Orange 03H32599. соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты Изготавливали партию 800 г. Монтелукаст натрия (размер частиц d90 125 мкм, средний размер 43 мкм), лактозу моногидрат и микрокристаллическую целлюлозу смешивали в грануляторе и гранулировали с помощью раствора Klucel EF. Полученный гранулят высушивали до достижения потери при высушивании 1,45% (измеряется на анализаторе Mettler, 80C, 20 мин). Затем добавляли кроскармеллозу натрия и стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 90 Н. Ядра покрывали в дражировочном котле с помощью таким же покрытием как в примере 1. Пример 5. соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты Изготавливали партию 1 кг. Монтелукаст натрия (размер частиц d90 125 мкм, средний размер 43 мкм) и часть лактозы моногидрата смешивали с получением порошка. Полученный порошок смешивали с другими компонентами, за исключением стеарата магния, в биконическом смесителе. Добавляли стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 90 Н. Потеря при высушивании вышеупомянутой смеси для прессования составляла 0,94%. Ядра покрывали в дражировочном котле таким же покрытием, как в примере 1. Таблетки из вышеописанных экспериментов хранили в следующих условиях: упакованные в А 1/А 1 блистерных упаковках при 40 С и относительной влажности 75% (6 недель); открытые при 40 С и относительной влажности 75% (6 недель), упакованные в стеклянные флаконы при 40 и 50 С (4 недели). Проводили ВЭЖХ-анализ образцов, и результаты были следующими: Вышеприведенные результаты ясно показывают преимущества прямого прессования по сравнению с влажным гранулированием в отношении стабильности. Пример 6. соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты Изготовили партию 1 кг. Монтелукаст натрия и часть таблетозы смешивали с получением порошка. Полученный порошок смешивали с другими ингредиентами, за исключением стеарата магния, в биконическом смесителе. Добавляли стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 90 Н. Потеря при высушивании вышеупомянутой смеси для прессования составляла 0,85%. Ядра покрывали в дражировочном котле Opadry II HP (полимер на основе ПВС) - 3 мас.% относительно массы ядра. соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты Изготавливали партию 1 кг. Монтелукаст натрия и часть целлактозы смешивали с получением порошка. Полученный порошок смешивали с другими компонентами, за исключением стеарата магния, в биконическом смесителе. Добавляли стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 90 Н. Потеря при высушивании вышеупомянутой смеси для прессования составляла 1,80%. Ядра покрывали в дражировочном котле Opadry II HP (покрытие на основе ПВС) - 3 мас.% относительно массы ядра. Пример 8. соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты Изготавливали партию 1 кг. Монтелукаст натрия и часть целлактозы смешивали с получением порошка. Полученный порошок смешивали с другими ингредиентами, за исключением стеарата магния, в биконическом смесителе. Добавляли стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 90 Н. Потеря при высушивании вышеупомянутой смеси для прессования составляла 1,80%. Ядра покрывали в дражировочном котле Opadry 20A (покрытие на основе ГПЦ+ГПМЦ) - 3 мас.% относительно массы ядра. соответствует 10 мг монтелукаста в виде свободной кислоты Изготавливали партию 1 кг. Маннит, аспартам, оксид железа красный, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия смешивали в грануляторе и гранулировали с раствором Klucel EF. Полученный гранулят высушивали и затем добавляли монтелукаст натрия, кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, ароматизатор Cherry Black и стеарат магния и полученную смесь прессовали в таблетки, используя круглые, слегка двояковыпуклые пуансоны, до конечной твердости приблизительно 20-90 Н. Пример 10. соответствует 4 мг монтелукаста соответствует 5 мг монтелукаста Маннит, аспартам, часть микрокристаллической целлюлозы, оксид железа, часть кроскармеллозы натрия смешивали и гранулировали с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы. Монтелукаст, часть кроскармеллозы натрия, ароматизатор Cherry Black добавляли к просеянному грануляту и перемешивали. К смеси добавляли стеарат магния и перемешивали. Смесь для прессования прессовали с получением таблетки целевой массы, используя роторную таблеточную машину и соответствующие пуансоны. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка, включающая в качестве активного ингредиента фармацевтически приемлемую соль монтелукаста в аморфной форме, отличающаяся тем, что она содержит внешнее покрытие, активный ингредиент присутствует в виде частиц, имеющих значение d90 меньше чем 250 мкм, и средний размер частиц в диапазоне от 20 до 150 мкм, и тем, что таблетка получена прямым прессованием. 2. Таблетка по п.1, которая дополнительно включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где один или более наполнитель имеет размер частиц от 1 до 500 мкм. 3. Таблетка по п.2, где один или более наполнитель имеет размер частиц от 10 до 250 мкм. 4. Таблетка по любому из пп.1-3, включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы разбавителей, поверхностно-активных веществ, антиоксидантов, хелатирующих агентов, связывающих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению. 5. Таблетка по п.4, включающая смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы, высушенную распылением. 6. Таблетка по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что частицы активного ингредиента имеют содержание воды меньше чем 5 мас.%. 7. Таблетка по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль монтелукаста представляет собой соль со щелочным металлом. 8. Таблетка по п.7, отличающаяся тем, что соль монтелукаста со щелочным металлом представляет собой монтелукаст натрия. 9. Таблетка по любому из пп.1-8, включающая от 2 до 20 мг активного ингредиента. 10. Таблетка по любому из пп.1-9, которая дополнительно включает разбавитель, выбранный из группы, состоящей из безводной лактозы, лактозы моногидрата, модифицированной лактозы, двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, силицированной микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, маисового крахмала, пептизированного крахмала, карбоната кальция, сахарозы, глюкозы, декстратов, декстринов, декстрозы, фруктозы, лактита, маннита, сорбита, крахмала и их смесей,дезинтегрирующий агент, выбранный из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона, гликолята натрия крахмала, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, маисового крахмала,модифицированных крахмалов, силикатов кальция, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и их смесей, и/или вещество, способствующее скольжению, выбранное из группы, состоящей из диоксида кремния, коллоидного диоксида кремния, осажденного диоксида кремния, пирогенного диоксида кремния, силиката алюминия и их смесей, и/или смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, лаурилсульфата магния, стеарилфумарата натрия, эфиров сахарозы, жирных кислот,полиэтиленгликоля, стеариновой кислоты и их смесей,поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, глицериловых эфиров, сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля, простых эфиров полиоксиэтиленгликоля,полиоксиэтилен сорбитановых эфиров жирных кислот, поверхностно-активных веществ, содержащих сульфаты, сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена и их смесей, и/или антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из ацетата витамина Е, -токоферола, аскорбил пальмитата, бутилгидроксианизола (БГА), бутилгидрокситолуола (БГТ), пропилгаллата, дитиотреитола, токоферол полиэтиленгликольсукцината (ТПГС), этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК), циклодекстринов и их смесей, и/или связывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, крахмала (пептизированного или простого), производных целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы(v) остальное. 12. Таблетка по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что внешнее покрытие включает сахар, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метакриловую кислоту и/или эфиры метакриловой ки- 11021960 слоты. 13. Таблетка по любому из пп.1-12, имеющая прочность на раздавливание в диапазоне от 25 до 170 Н. 14. Таблетка по п.13, имеющая прочность на раздавливание в диапазоне от 30 до 140 Н. 15. Способ получения таблетки по любому из пп.1-14, включающий стадии:(1) сухого смешивания активного ингредиента с одним или более наполнителем,(2) прессования сухой смеси в таблетки,(3) нанесения покрытия на таблетки со стадии (2).