Новый бетаиновый сокристалл эпалрестата

НОВЫЙ БЕТАИНОВЫЙ СОКРИСТАЛЛ ЭПАЛРЕСТАТА Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, в частности к новому бетаиновому сокристаллу 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты. Получают новый сокристалл бетаина в соответствии с различными вариантами изобретения. Изобретение также связано с терапевтическим применением нового сокристалла бетаина для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включая лечение и/или профилактику осложнений диабета, лечение и/или профилактику гомоцистинурии, связанной с уменьшением уровней гомоцистеина в сыворотке крови, ингибирование альдозо-редуктазы, а также создание кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета. Перекрестные ссылки с другими заявками Данная заявка имеет дату приоритета 25 июля 2008 г. по предварительной заявке на патент US 61/083619 согласно ст. 35 Закона США,119. Техническое описание Изобретение связано с новым сокристаллом бетаина 5-[(1Z,2E)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4 оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты, методами получения нового сокристалла, а также способами лечения и/или профилактики различных заболеваний при помощи нового сокристалла бетаина. Обоснование Вещество 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота (показано ниже), бытовое название "эпалрестат" является известным активным фармацевтическим ингредиентом ("API"), обладающим полезным терапевтическим действием при использовании, например, в качестве ингибитора альдозо-редуктазы Получение и фармакологическая активность эпалрестата описываются в патенте США 4831045. Эпалрестат может использоваться для профилактики и/или течения различных заболеваний, например,таких как осложнения диабета, а также для обеспечения кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета. Например, эпалрестат показан для лечения и/или профилактики диабетической нейропатии,различных других диабетических осложнений, включая, например, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетический гастропарез, диабетическую микроангиопатию, а также диабетическую макроангиопатию у млекопитающих. Эпалрестат также может использоваться для создания кардиопротекторного эффекта у пациентов без диабета, его также можно применять в качестве нейропротектора или средства лечения неврологических или нейродегенеративных заболеваний. Терапевтическая активность эпалрестата при различных заболеваниях была описана в клинической литературе, включая работы из приведенного ниже перечня, но не ограничиваясь ими: MachiiClinical Neurophysiology/Electromyography and Motor Control, 1995; 97:81; and Misawa S. et al., Neurology,2006; 66:1545-9. Хотя терапевтическая эффективность - это первое, на что необходимо обращать внимание в случае использования терапевтического средства, такого как эпалрестат, форма предполагаемого лекарственного препарата, например соль или твердая форма (например, кристаллическая или аморфная), может являться важным условием, определяющим фармакологические свойства, а также процесс разработки API,пригодного к применению. Например, каждая соль или каждая твердая форма предполагаемого лекарственного препарата может иметь различные свойства (физические и химические). Различия в физических свойствах особой твердой формы API, такой как сокристалл, соль, или полиморфная модификация исходного вещества, могут влиять на фармацевтические параметры API, например, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность. Все указанные показатели могут иметь большое значение для составления формулы лекарственного препарата и процесса производства продукта. Кроме того, они могут влиять на растворимость и скорость растворения, которые являются важными факторами, определяющими биодоступность. Поскольку эти физические свойства часто определяются твердой формойAPI, они могут в существенной степени воздействовать на многие аспекты, включая выбор вещества для использования в качестве API, итоговую лекарственную форму, оптимизацию производственных процессов, а также всасывание API в организме. Кроме того, определение формы, в наибольшей степени пригодной для дальнейшей разработки лекарственного средства, может сократить время и затраты на получение лекарственного продукта. В этой связи получение чистых кристаллических форм чрезвычайно важно для разработки лекарственного средства. Получение такой формы может обеспечить более высокие показатели химических и физических свойств предполагаемого лекарственного средства. Например, кристаллические формы часто имеют лучшие химические и физические свойства, чем аморфные. Дополнительным подтверждением преимущества кристаллической формы является тот факт, что такая форма может обладать более благоприятным фармакологическим профилем, чем аморфная форма, или может быть проще для получения итогового лекарственного вещества. Кристаллическая форма также может обеспечивать более высокие показатели стабильности при хранении. Одним из таких физических свойств, которое может влиять на процесс получения лекарственного средства, является сыпучесть твердого вещества до и после измельчения. Сыпучесть определяет, насколько просто можно будет оперировать с веществом в процессе получения фармацевтического соединения. Если частицы измельченного в порошок вещества не могут свободно перемещаться относительно друг друга, специалист по формуле должен будет принять во внимание этот факт при разработке лекарственной формы препарата (таблетки или капсулы), для чего может потребоваться применение дополнительных компонентов, таких как глиданты, включая, например, коллоидный силиконовый диоксид, тальк, крахмал или трехосновный фосфат кальция. Другим важным свойством твердого состояния фармацевтического вещества является скорость растворения в водном растворе. Скорость растворения активного ингредиента в жидкости желудка пациента может влиять на результаты лечения, так как этот показатель может определять скорость, с которой перорально применяемое действующее вещество может достигнуть кровотока пациента. Еще одним потенциально важным свойством твердого состояния фармацевтического вещества является тепловое поведение, включая точку плавления. Точка плавления твердой формы лекарственного вещества должна быть достаточно высокой, чтобы не происходило плавления или пластической деформации при стандартных операциях в процессе производства, или же затвердения лекарственного препарата из-за пластической деформации при хранении (см., например, Gould, P.L. Int. J. Pharmaceutics, 1986,33, 201-217). В некоторых случаях может оказаться необходимо нагреть твердое вещество до температуры выше 100 С. Например, одна из фармацевтических компаний предпочитает точки плавления (mp),указанные далее по категориям в порядке предпочтения: + (mp120 С), 0 (mp 80-120 С), а также -(mp80 С) (Balbach, S.; Korn, С. Int. J. Pharmaceutics, 2004, 275, 1-12). Активные молекулы лекарственного препарата могут быть превращены в соли, приемлемые для терапевтического применения с фармацевтической точки зрения. Кристаллические соли лекарственного препарата могут иметь преимущества перед неструктурированной формой вещества (улучшение растворимости, стабильности; оптимизация процессов приготовления и т.д.). Кроме того, различные кристаллические формы соли могут иметь те или иные преимущества друг перед другом. Однако образование кристаллической соли непредсказуемо, и фактически не всегда возможно. Кроме того, нет никакого способа предсказать свойства отдельной кристаллической соли вещества, пока эта форма не образовалась. Поиск необходимых условий для получения специфической кристаллической формы соли вещества, обладающей необходимыми фармацевтическими свойствами, может потребовать значительного времени и усилий. Можно получить желаемые свойства API за счет образования сокристалла API непосредственно изAPI или его соли, сокристаллы - это кристаллы, которые содержат две или больше молекул, отличающихся друг от друга. Примеры сокристаллов представлены в Базе данных по структурам Кембриджа. Примеры сокристаллов также описаны в следующих работах: Etter, M.C., and Adsmond, D.A., J. Chem.B, Struct. Sci., 1990, B46, 256-262; and Etter, M.C., Urbanczyk-Lipkowska, Z., Zia-Ebrahimi, M., and Panunto,T.W., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8415-8426. Указанные статьи представлены в данной работе в качестве справочной литературы. В данном материале также указаны следующие работы: Gorbotz C.H., andHersleth, H.P. Acta Cryst. 2000, B56, 625-534; and Senthil Kumar, V.S., Nangia, A., Kate, A.K., and Carrell,H.L., Crystal GrowthDesign, 2002, 2, 313-318. За счет формирования сокристалла самого API или соли API с предшественником (который является еще одним компонентом сокристалла), можно создать новую форму твердого состояния API, обладающую уникальными свойствами по сравнению с существующими твердыми формами API или его соли. Например, сокристалл может иметь другие показатели растворения и/или растворимости, по сравнению с самим действующим веществом или его солью, сокристаллы, содержащие активные действующие ингредиенты (APIs), могут использоваться для их доставки в разные отделы организма с определенной терапевтической целью. Новые формулы лекарственного средства, содержащие сокристаллы APIs с предшественниками, использование которых допустимо с фармацевтической точки зрения, могут, в некоторых случаях, превосходить по свойствам существующие формулы лекарственного средства. Однако процесс образования сокристалла непредсказуем, и фактически не всегда возможен. Кроме того, не существует никакого способа предсказать свойства отдельного сокристалла вещества, пока он не образуется. Помимо этого, поиск необходимых условий для получения специфической сокристаллической формы вещества, обладающей приемлемыми фармацевтическими свойствами, может потребовать значительного времени, усилий и ресурсов. Кристаллическая форма вещества, кристаллическая форма соли вещества, или сокристалл, содержащий само вещество или его соль, в целом, обладают различными кристаллографическими и спек-2 018905 тральными свойствами по сравнению с другими кристаллическими формами, имеющими тот же самый химический состав. Кристаллографические и спектральные свойства отдельной формы могут быть измерены при помощи разных методов, в частности, для этого используют методы дифракции в рентгеновских лучах (XRPD), кристаллографии отдельного кристалла в рентгеновских лучах, ЯМР спектроскопии твердого вещества, например 13 С CP/MAS ЯМР, или спектроскопии комбинационного рассеяния Raman. Конкретная кристаллическая форма вещества, его соли или сокристалла также часто обладает характерным тепловым поведением. Тепловое поведение может быть измерено в лаборатории при помощи, например, определения точки плавления капиллярным методом, TGA и DSC. Далее приводится подробное описание, разъясняющее различные аспекты и варианты применения изобретения. В самом широком смысле изобретение можно использовать без указания особенностей этих аспектов и вариантов применения. Кроме того, эти аспекты и варианты применения представляют собой примерные обобщения. Дополнительные объекты применения и преимущества изобретения будут частично указаны в описании далее, а в отдельных аспектах будут являться логическим следствием описания. Эти сведения также могут быть получены в процессе непосредственного использования изобретения. Объекты и преимущества изобретения будут разъяснены и описаны при помощи элементов и сочетаний, указанных, в частности, в прилагаемых заявительных документах. Резюме. Изучив различные формы изобретения в результате проведения большого количества экспериментов изобретатели обнаружили новый сокристалл бетаина эпалрестата, бетаин водород диэпалрестат. Изобретение в его различных формах связано с процессами получения нового сокристалла бетаина эпалрестата, а также его использованием для лечения и/или профилактики различных заболеваний, таких как диабетические осложнения. Это вещество также обладает кардиопротекторным действием при лечении пациентов без диабета. Термином "XRPD" в данном тексте обозначается метод порошковой рентгеновской дифракции. Представленные в данном документе данные XRPD были получены с помощью дифрактометра InelXRG-3000 с CPS датчиком, чувствительным к различным положениям (Curved Position Sensitive), для которого предел 2 составляет 120. Данные в режиме реального времени были получены при помощиCuK излучения при разрешении 0.03 2. Напряжение рентгеновской трубки и сила тока составляли 40 кВ и 30 мА соответственно. Щелевое отверстие монохроматора было 5 мм на 160 мкм. Пробы были подготовлены для анализа и помещены внутрь тонкостенных стеклянных капилляров. Каждый капилляр был установлен в головку гониометра, которая представляет собой устройство, вращающее капилляры в процессе получения и записи данных. Калибровка прибора была выполнена с помощью силиконового стандарта сравнения. В данном документе термин "DSC" относится к методу дифференциальной сканирующей калориметрии. Представленные здесь данные DSC были получены при помощи дифференциального сканирующего калориметра ТА Instruments Q2000. Пробу помещали в алюминиевый тигель DSC и точно записывали вес пробы. Тигель завальцовывали, оставляя сделанные вручную микроотверстия. Пробы калибровали при 25 С. Затем нагревали в азоте со скоростью 10 С/мин, до температуры 300 или 325 С. В качестве стандарта при калибровке использовался металл индий. В данном тексте термин "1H-NMR" относится к методу протонной ядерной магнитно-резонансной спектроскопии. Данные по растворимости 1H-NMR, представленные в данном документе, были получены с помощью спектрометра VarianUNITY INOVA-400 (частота 1 Н Larmor = 399,8 МГц). Пробы были растворены в диметил сульфоксиде, степени частоты для NMR, содержащем 0,03% TMS. Каждый спектр 1HNMR соответствует 40 дополнительным переходным состояниям, полученным при частоте импульса 6,01 мкс и при времени перерыва между импульсами 5 с. Затухание свободной индукции (FID) увеличивалось экспоненциально при факторе расширения линии Лоренцианы 0,2 Hz для улучшения соотношения сигнал:шум. В данном тексте термин "TGA" относится к термогравиметрическому анализу. Представленные здесь данные TGA были получены с помощью термогравиметрического анализатора ТА Instruments 2950. Каждую пробу помещали в алюминиевый тигель для проб и вставляли в печь TG. Первый раз печь калибровали при 25 С, а затем нагревали в азоте в режиме 10 С/мин, до итоговой температуры 350 С. В качестве стандартов калибровки использовали Nickel и Alumel. В данном тексте термин "DVS" относится к методу динамической сорбции водяного пара. ДанныеDVS, представленные в этом документе, были получены при помощи анализатора VTI SGA-100. Данные по сорбции и десорбции были получены в пределах относительной влажности 5-95% ("RH") с 10% интервалами RH при воздействии азота. Пробы перед анализом не высушивали. Критерий равновесия, использованный для анализа, - менее 0,0100% изменения веса через 5 мин, при максимальном времени достижения равновесия 3 ч, если не отмечалось соответствия критерию веса. Не производилось корректировки данных по исходному содержанию влаги в пробах. В качестве стандартов калибровки использовали NaCl и PVP. Как показано в этом документе, данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре при использовании кругового шейкера. Пробы отбирали в точках примерно 1, 3,6 и 24 ч и анализировали при помощи УФ, используя спектрофотометр SpectraMax M2 Microplate Reader. Калибровка длины волны и фотометрической точности проводилась с использованием программного обеспечения SpectraMax Pro 5, которое служило внутренним стандартом калибровки прибора. Детектор обнулили при помощи заполнения референсной лунки на микропластине водой, а затем вычли полученные сравнительные данные из экспериментальных. Пробы были проанализированы в УФ-спектре при комнатной температуре. Для нанесения проб использовали кварцевую плашку с 96 лунками. В данном документе в отношении различных аналитических методик, описанных в нем, а также данных, полученных при помощи этих методик, термин "в существенной степени" означает то же, что и слово, означающее, что определенный набор аналитических данных не выходит за допустимые научные пределы. Это означает, что в рамках существующих специальных знаний признано, что описанная форма вещества полностью тождественна настоящему изобретению. В системе одной области специальных знаний признается, что определенные аналитические методы, такие, например, как XRPD, 1H-NMR, DSC и TGA, не дают абсолютно одинаковых результатов каждый раз, по причине, например, особенностей работы прибора, приготовления пробы, научной ошибки и т.п. Например, результаты XRPD (локализация пиков, интенсивность и/или присутствие вещества) могут несколько отличаться в разных пробах,несмотря на то, что пробы не выходят за установленные научные пределы, имеют ту же форму. Такое явление может возникать, например, из-за выбранной ориентации, различий в растворителях или содержании воды. Эти области специальных знаний вполне способны при рассмотрении всей совокупности данных оценить, являются ли указанные различия следствием присутствия другой формы вещества, и,таким образом, могут установить, являются ли аналитические данные в существенной степени сходными с данными, представленными в данном документе, при их сопоставлении. В этой связи, а также в соответствии с обычной научной практикой не предполагается, что характерные аналитические данные нового вещества "бетаин водород диэпалрестат", представленные здесь,будут восприняты буквально. То есть данные, представленные в этом документе, не будут использоваться для установления полного тождества со сравнительными данными, например, по присутствию каждого конкретного пика в результатах, полученных при помощи XRPD, указанных в данном документе, по каждому положению пика и/или степени интенсивности сигнала. Напротив, как обсуждалось выше,предполагается, что эти области специальных знаний, основанные на использовании принятых научных принципов, смогут помочь определить на основании всей совокупности данных, представляют ли сравнительные и аналитические данные ту же или иную форму нового вещества "бетаин водород диэпалрестат", представленного в данном документе. В данном тексте термины "бетаин водород диэпалрестат" и "сокристалл бетаин водород диацид эпалрестата", включая варианты, для которых используется химическое название "5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3 фенилпропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусная кислота" вместо обычного названия "эпалрестат", используются в качестве равноправных терминов для описания нового сокристалла бетаина эпалрестата. Необходимо понимать, что как приведенная здесь характеристика, так и последующее подробное объяснение, носят лишь описательный характер и не ограничиваются лишь той формой изобретения,которая представлена в данном документе. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен типичный профиль XRPD сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения; на фиг. 2 представлена типичная термограмма DSC сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения; на фиг. 3 А представлен полный типичный спектр 1H-NMR сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения; на фиг. 3 В представлен типичный спектр 1H-NMR от 15.0 до 13.6 ppm сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения; на фиг. 3 С представлен типичный спектр 1H-NMR от 8.2 до 7.2 ppm сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения; на фиг. 3D представлен типичный спектр 1H-NMR ОТ 5.2 до 2.0 ppm сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения; на фиг. 4 представлен типичный профиль TGA сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения; а также на фиг. 5 представлен типичный профиль DVS сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения; на фиг. 6 А, 6 В представлены данные растворимости для бетаин водород диацид эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения. Описание вариантов изобретения Изобретение связано с новым веществом сокристаллом бетаина эпалрестата. В частности, вновь открытый сокристалл представляет собой сокристалл бетаин водород диацид эпалрестат, в котором при-4 018905 сутствуют 2 моль эпалрестата и 1 моль бетаина. Одним из вариантов изобретения является безводный сокристалл. Далее в примерах представлено описание по крайней мере одного типичного метода получения нового сокристалла бетаина эпалрестата в соответствии с изобретением. Новый сокристалл, описанный в данном документе, - это твердое кристаллическое вещество. Подтверждением этого являются результаты XRPD, представленные на фиг. 1, где видна высокая степень упорядоченности структуры вещества. Сокристалл обладает четко установленными физикохимическими свойствами. Сокристалл эпалрестата, описанный в данном документе, является стабильным веществом, не распадается и не подвержен воздействию влаги при особых условиях. Сокристалл эпалрестата, описанный в данном документе, особенно удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов. Новый сокристалл бетаина эпалрестата в существенной степени характеризуется результатамиXRPD, показанными на фиг. 1, в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на фиг. 2, в существенной степени описывается спектром 1H-NMR, показанным на фиг. 3 А 3D, а также в существенной степени характеризуется профилем TGA, изображенным на фиг. 6 А. Типичный перечень репрезентативных пиков XRPD нового сокристалла бетаина эпалрестата в соответствии с одним из вариантов изобретения представлен в табл. 1. Явные пики XRPD могут включать,в типичном случае, пики 6.0, 12.2, 13.1, 14.0, а также 15.0 20.2. Перечень репрезентативных данных В различных вариантах изобретения новый сокристалл бетаина эпалрестата, описанный здесь, является стабильным. Например, не было отмечено изменений профиля XRPD, когда исследуемое вещество сжимали в диск при давлении 3400 фунт (117 МПа) в течение 1 мин с использованием гидравлического пресса Carver и формы для осадка. Способы лечения и/или профилактики. Новый сокристалл бетаина эпалрестата, описанный в данном документе, обладает той же фармакологической активностью, что и эпалрестат в форме свободной кислоты, и может использоваться для лечения и/или профилактики осложнений диабета, аналогичных тем, что указаны выше, включая, например, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, а также диабетическую нефропатию. Термины "лечение" или "облегчение" означают уменьшение симптомов, проявлений или любых неблагоприятных эффектов заболевания, отмечаемых в любой определяемой степени у пациента, страдающего данным заболеванием, а термин "профилактика" означает полное или частичное (до определенной степени) предотвращение развития заболевания, например, за счет задержки развития заболевания или уменьшения степени, до которой может развиться заболевание у пациента. Соответственно различные варианты практического применения изобретения включают способы профилактики и/или лечения ишемического заболевания сердца у млекопитающих, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества нового сокристалла бетаина эпалрестата,как указано в данном документе. Различные варианты практического применения изобретения также включают способы лечения и/или профилактики ишемического заболевания сердца у млекопитающих,включая применение для лечения такого млекопитающего фармацевтического соединения, содержащего новый сокристалл бетаина эпалрестата, а также приемлемое с фармацевтической точки зрения вещество для доставки активного ингредиента, носитель и/или растворитель. При обычной ситуации у такого млекопитающего может развиться ишемия ткани сердца или возникнуть риск ишемии сердца. Например,представитель класса млекопитающих из группы риска может ожидать проведения хирургической операции, или ему может проводиться большая хирургическая операция по поводу заболевания сердца, сердечно-сосудистой системы, или по другой причине. Таким образом, различные варианты практического применения изобретения включают методы, позволяющие обеспечить защиту миокарда при следующих обстоятельствах: хирургическое вмешательство, рецидивирование симптомов со стороны сердца или проявлений ишемии мозга, при диагнозе "ишемическая болезнь сердца" на фоне постоянного применения кардиопротекторных средств, при дисфункции или аритмии сердца или при наличии риска развития этих заболеваний. В данном тексте термин "млекопитающее" обозначает биологический таксон, включающий род Homo (человек). Различные варианты практического применения изобретения включают методы ингибирования альдозо-редуктазы у млекопитающих, которым это необходимо, включая применение определенного количества нового сокристалла бетаина эпалрестата, ингибирующего альдозо-редуктазу, как указано в данном документе. Различные варианты практического применения изобретения также включают методы ингибирования альдозо-редуктазы у млекопитающих, которым это необходимо, благодаря применению фармацевтического соединения, включающего новый сокристалл бетаина эпалрестата, в соответствии с данным документом. Дополнительные варианты практического применения изобретения включают методы лечения и/или профилактики одного или более осложнений диабета у представителей класса млекопитающих,имеющих одно или более осложнений диабета, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества нового сокристалла бетаина эпалрестата, как указано в данном документе. Осложнения диабета, которые можно лечить и/или развитие которых можно сдерживать при профилактическом вмешательстве, в рамках типичного метода применения изобретения включают следующий перечень, но не ограничиваются им: диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракта, язвы стопы, диабетическая макроангиопатия, а также диабетическая микроангиопатия. Различные варианты практического применения изобретения могут использоваться как методы лечения и/или профилактики одного или более осложнений диабета у млекопитающих, имеющих одно или более осложнений диабета, включая применение для лечения такого млекопитающего эффективного количества фармацевтического соединения, как указано в данном документе. Дополнительные варианты практического применения изобретения включают методы лечения и/или профилактики гомоцистинурии и/или снижение уровней гомоцистеина в сыворотке крови, например, у пациентов с диабетом при применении эффективного количества нового сокристалла бетаина эпалрестата или состава и/или формулы, включающих эффективное количество нового сокристалла бетаина эпалрестата, как указано в данном документе. Бетаин, известное также как триметилглицин или глицин бетаин, - это вещество естественного происхождения, содержащееся в продуктах питания (OlthofM.R., Curr Drag Metab, 2005; 6:15-22). В биологических системах бетаин важен для метаболизма гомоцистеина, он также является донором метила. Следовательно, бетаин используется в терапевтических целях для того, чтобы уменьшить повышенные концентрации гомоцистеина (van Guldener С. et al., Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2001; 2:1449-1460), а также одобрен для использования в США и Европе как терапевтическое средство для лечения генетически обусловленной гомоцистинурии (Cystadane prescribinginformation, FDA; Cystadane produci information, EMEA). Повышенные уровни гомоцистеина связаны с сердечно-сосудистым заболеванием как у пациентов с диабетом 2 типа (Hoogeveen E.K. et al., ArteriosclerThromb Vase Biol., 1998; 18:133-138), так и у лиц без диабета (Bostom A.G. et al., Arch Intern Med., 1999; 159:1077-1080). Уровень гомоцистеина также повышен у пациентов с различными осложнениями диабета, не связанными с сердечно-сосудистой системой, включая диабетическую нефропатию (Bostom A.G. etal., Arterioscler Thromb Vase Biol., 1997; 17:2554-2558), диабетическую ретинопатию (Brazionis L. et al.,Diabetes Care, 2008; 31:50-56), а также диабетическую нейропатию (Ambrosch A. et al., Diabetic Medicine,2001; 18:185-192). Следовательно, применение нового сокристалла бетаина эпалрестата может оказать дополнительное полезное воздействие на лечение этих состояний. Например, применение сочетания эпалрестата и бетаина в форме инновационного соединения,представляющего собой сокристалл, для лечения пациента с диабетом может оказать синергический эффект, который превосходит эффекты раздельного применения эпалрестата и бетаина. Различные дополнительные варианты практического применения изобретения включают способы облегчения неврологических заболеваний и профилактику их развития с использованием ингибиторов альдозо-редуктазы, что позволяет изменять нейротрофическую активность, связанную с действием определенных факторов, особенно уровней активности, связанных с CNTF, как описано, например, в патенте США 6696407. Эти способы могут быть полезны при состояниях или обстоятельствах, вызванных нейротрофической активностью, обусловленной определенным фактором, например, при неврологических заболеваниях, включая нейродегенеративные заболевания. "Неврологическое заболевание" в терминах этого документа - это отклонение активности невральной клетки от клинической нормы (этот термин может относиться к состоянию, ухудшающему активность невральной клетки). Примерами таких состояний являются нейродегенеративные заболевания (ЦНС и/или ПНС), нейропатии, вызванные токсическим воздействием (нейротоксичность), например, вследствие проведения химиотерапии (то есть моторная нейропатия, вызванная винкристином или цисплатином), потребление алкоголя, а также иммунно-опосредованные неврологические заболевания, такие как рассеянный склероз (MS) и синдром Гийена-Барре, наследственные нейропатии, такие как нейропатия Шарко-Мари-Тута [Lebo et al. (1992)Am. J. Hum, Genet. 50:42-55], заболевания, возникшие по причине травмы, а также снижение функциональной активности из-за процессов старения. Примеры нейродегенеративных заболеваний представлены ниже в перечне, но не ограничиваются ими: хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз (ALS), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также синдром Шай-Драгера. Указанные методы могут также быть полезными с точки зрения задержки развития неврологического заболевания и, таким образом, могут использоваться у людей, не имеющих явных признаков заболевания, которым, однако,угрожает такой риск. Фактическое количество вещества, необходимое, например, для лечения какого-либо конкретного пациента, зависит от множества факторов, таких как заболевание, которое подлежит лечению и/или профилактике; степень его тяжести; используемое фармацевтическое соединение; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; способ введения препарата; время применения; путь применения; скорость выведения эпалрестата; продолжительность лечения; использование любых других средств в сочетании со специфическим разработанным веществом или случайное применение других средств. То, каким будет фактическое количество вещества, используемое для конкретного пациента,также определяется другими факторами, известными в медицине. Эти факторы обсуждаются в работе Гудмана и Гилмана (Goodman and Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A.Oilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001). Новый сокристалл бетаина эпалрестата, описанный в данном документе, может использоваться в одном из вариантов типичного практического применения, в твердой микроинкапсулированной форме с одним или более носителями, как указывалось выше. Микроинкапсулированные формы также могут использоваться в мягких и твердых желатиновых капсулах, при этом могут применяться такие носители,как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоль с большим молекулярным весом, или подобные вещества. Новый сокристалл бетаина эпалрестата, описанный в данном документе, может также использоваться для получения нетвердых формул, например инъекционных препаратов или пластырей с эпалрестатом. Эти нетвердые формулы известны в данной области знаний. В нетвердой формуле сокристалл может распадаться при определенных вариантах типичного практического применения. Например, разрушение сокристалла может происходить в жидком носителе. В этом случае новый сокристалл эпалрестата, описанный в данном документе, может содержать промежуточные формы эпалрестата, используемого для получения нетвердой формулы. Новый сокристалл бетаина эпалрестата, описанный в данном документе, имеет преимущества с точки зрения стабильности и чистоты процессов создания таких формул. Изобретение также связано с лечением и/или профилактикой сопутствующих заболеваний диабета,как указано выше. Изобретение позволяет получить способ лечения и/или профилактики сопутствующих осложнений диабета у млекопитающих при использовании для лечения нового сокристалла бетаина эпалрестата, как указано в данном документе, или фармацевтического соединения, содержащего то же самое вещество, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить лечение и/или профилактику состояния,поддающегося лечению и/или профилактике при использовании инновационного соединения. Требуемое количество - это количество, достаточное, чтобы получить поддающийся обнаружению терапевтический и/или профилактический эффект, или ослабление симптомов заболевания. Эффект может включать, например, лечение и/или профилактику заболеваний, указанных в данном документе. Новый сокристалл бетаина эпалрестата и фармацевтическое соединение, одним из компонентов которого является новый сокристалл бетаина эпалрестата, в соответствии с различными вариантами практического применения изобретения могут использоваться в любом количестве, любой форме лекарственного продукта, а также при помощи любого пути эффективного применения, например для лечения. При этом все эти обстоятельства должны быть установлены для конкретной области знаний методом обычного научного эксперимента. После получения формулы препарата в желательной дозе с содержанием соответствующего фармацевтически допустимого носителя в соответствии с положениями данной области знаний фармацевтическое соединение может применяться для лечения людей и других млекопитающих любым известным способом, например перорально, ректально или местно (в виде порошков или других средств местного применения в виде твердых форм). В определенных вариантах практического применения новый сокристалл бетаина эпалрестата в соответствии с изобретением может применяться для достижения желательного терапевтического эффекта в дозах примерно от 0,001 до 50 мг/кг, 0,01 до 25 мг/кг или 0,1 до 10 мг/кг веса тела пациента в день, один или более раз в день. В определенных вариантах практического применения изобретения также возможно использование дозы менее 0,001 или более 50 мг/кг (например, в пределах от 50 до 100 мг/кг) для лечения пациента. Как указывалось выше, количество, необходимое для конкретного пациента, будет зависеть от множества факторов, включая следующие: заболевание, его способ лечения и/или профилактики; степень тяжести; определенное фармацевтическое соединение, применяемое для лечения; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; способ введения; время применения; путь применения; скорость выведения эпалрестата; продолжительность лечения; использование любых других препаратов в сочетании с основным лечением или их случайное применение; другие факторы, известные в медицине, также могут иметь значение. Как указывалось ранее, фармацевтическое соединение, включающее новый сокристалл бетаина эпалрестата, описанный в данном документе, может применяться как форма единицы дозирования. Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения. Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать,что могут существовать многочисленные модификации в дополнение к описанным вариантам практического применения и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения. Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленным в данном документе описанием, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что описание и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения в соответствии с данной областью знания. Примеры Пример 1. Получение сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата. Смесь 116 мг (0,551 ммоль) свободной кислоты эпалрестата и 10 мл метанола смешали с 2,8 мл раствора 91 мг бетаина в 4 мл метанола (64 мг, 0,546 ммоль бетаина). Сначала проба стала прозрачной (произошло растворение), а затем раствор помутнел. Был получен осадок, который собрали при помощи фильтрации, а после высушили на воздухе, что позволило получить 124,5 мг (60% выход) бетаин водород диэпалрестата. Полученные кристаллы обладали свойствами двойного лучепреломления, они были желтого цвета, с четкими гранями. Были получены данные анализа конечного продукта: профиль XRPD-8 018905 показан на фиг. 1, термограмма DSC представлена на фиг. 2, спектр 1H-NMR показан на фиг. 3A-3D, профиль TGA представлен на фиг. 4, а профиль DVS в существенной степени соответствовал профилю, изображенному на фиг. 5. Пример 2. Получение сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата. Смесь 2,10 г (6,56 ммоль) свободной кислоты эпалрестата, 769 мг (6,56 ммоль) бетаина и 150 мл метанола мешали в течение 10 мин. Осадок собрали при помощи вакуумной фильтрации при комнатной температуре, высушили в течение ночи в вакуумной печи при пониженном давлении, что позволило получить 2,08 г (84% выход) бетаин водород диэпалрестата. Были получены кристаллы с четкими гранями,частицы, напоминающие слюду, а также ромбоэдры, желто-оранжевого цвета. Были получены данные анализа конечного продукта: профиль XRPD показан на фиг. 1, термограмма DSC представлена на фиг. 2, спектр 1H-NMR показан на фиг. 3A-3D, профиль TGA представлен на фиг. 4, а профиль DVS в существенной степени соответствовал профилю, изображенному на фиг. 5. Анализ продукта на состав элементов выявил следующее: Пример 3. Получение сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата. Смесь 91 мг (0.29 ммоль) свободной кислоты эпалрестата, 33 мг (0,28 мг) бетаина, 0,10 мл воды и 3 мл THF оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителей. Оставшийся твердый осадок представлял собой бетаин водород диэпалрестат, что было подтверждено данными XRPD. Полученный профиль XRPD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на фиг. 1. Пример 4. Получение сокристалла бетаин водород диацид эпалрестата. Смесь 2,17 г бетаина в 100 мл метанола смешали с 1,48 г эпалрестата, полученную суспензию обработали ультразвуком в течение 3 мин. Желтый осадок собрали методом фильтрации, дважды промыли метанолом и высушили при пониженном давлении, что позволило получить 1,46 г бетаин водород диэпалрестата. Были получены желтые кристаллы, обладающие свойствами двойного лучепреломления. Были получены данные анализа конечного продукта. Полученный профиль XRPD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на фиг. 3A-3D. Данные по растворимости были получены для водного раствора конечного продукта, а профиль растворимости представлен на фиг. 6 А. Как показано на фиг. 6 В, сокристалл бетаин водород диацид эпалрестата обладает большей растворимостью при растворении в воде, чем эпалрестат в форме свободной кислоты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3 тиазолидинуксусной кислоты. 2. Сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3 тиазолидинуксусной кислоты, обладающий в существенной степени аналогичным профилем XRPD, как показано на фиг. 1. 3. Способ лечения и/или профилактики состояния, выбранного из группы, включающей ишемическое заболевание сердца, диабетическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракту, язву стопы, диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, основанный на применении фармацевтической композиции, содержащей сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты в соответствии с п.1. 4. Способ лечения и/или профилактики состояния, выбранного из группы, включающей ишемическое заболевание сердца, диабетическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую кардиомиопатию, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, диабетический гастропарез, катаракту, язву стопы, диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, основанный на применении фармацевтической композиции, содержащей сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты в соответствии с п.2. 5. Способ лечения и/или профилактики неврологических или нейродегенеративных заболеваний,основанный на применении фармацевтической композиции, включающей сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты в соответствии с п.1. 6. Способ лечения и/или профилактики неврологических или нейродегенеративных заболеваний,основанный на применении фармацевтической композиции, включающей сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты в соответствии с п.2. 7. Способ ингибирования альдозо-редуктазы в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты в соответствии с п.1. 8. Способ ингибирования альдозо-редуктазы в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3-фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты в соответствии с п.2. 9. Способ лечения и/или профилактики гомоцистинурии и/или снижения уровней гомоцистеина в сыворотке крови в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3 фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты в соответствии с п.1. 10. Способ лечения и/или профилактики гомоцистинурии и/или снижения уровней гомоцистеина в сыворотке крови в организме млекопитающих, которым это необходимо, основанный на использовании фармацевтической композиции, включающей сокристалл бетаин водород диацид 5-[(1Z,2 Е)-2-метил-3 фенилпропилиден]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидинуксусной кислоты в соответствии с п.2.