Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа

1 Изобретение относится к использованию дозирующих ингаляторов (ДИ) вытеснительного типа, внутренние поверхности которых частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. Изобретение также относится к составам,выдаваемым указанными дозирующими ингаляторами. Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа являются хорошо известными устройствами, предназначенными для введения фармацевтических препаратов в дыхательные пути путем ингаляции. При помощи ингаляторов обычно выдаются такие активные вещества, как бронходилятаторы, например, 2 агонисты и антихолинергические вещества, кортикостероиды, антилейкотриены, антиаллергики и другие препараты, которые могут эффективно вводиться путем ингаляции с обеспечением повышения терапевтического показателя и снижения побочных эффектов от действия этих активных веществ. Для подачи в дыхательные пути капель,содержащих фармацевтический препарат, в виде аэрозоля в ДИ используют пропеллент. На протяжении многих лет предпочтительными пропеллентами, используемыми в аэрозолях фармацевтического назначения, являются представители группы хлорфторуглеродов, обычно называемые фреонами или ХФУ(Freon-114 или CFC-114). В последнее время выявлено разрушающее воздействие хлорфторуглеродных (ХФУ) пропеллентов, таких как Freon-11 и Freon-12, на озоносферу, и их производство постепенно прекращается. Гидрофторалканы (ГФА (HFA, также известные как гидрофторуглероды (ГФУ(HFC, не содержат хлора, и считается, что они не так вредны для озона, поэтому их предлагается использовать в качестве заменителей ХФУ (CFC). ГФА (HFA), и в особенности 1,1,1,2 тетрафторэтан (HFA 134 а) и 1,1,1,2,3,3,3 гептафторпропан (HFA 227), признаны наиболее подходящими веществами для использования в качестве пропеллентов, не содержащих ХФУ, и уже описано множество составов лекарственных аэрозолей, в которых используются подобные ГФА. В заявках, в которых ГФА используются в качестве пропеллента, предлагается добавление по меньшей мере одного вспомогательного средства, включающего составы, действующие как сорастворители, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, включающего фторированные и нефторированные поверхностно-активные добавки, по меньшей мере 2 одного диспергирующего вещества, включающего алкилполиэтоксилаты, и по меньшей мере одного стабилизатора. В международной заявке РСТ/ЕР 98/03533,поданной 10.06.1998 г., описаны составы в виде растворов, используемые в аэрозольных ингаляторах и содержащие активное вещество, пропеллент, содержащий гидрофторалкан (ГФА),сорастворитель, а также слабо летучий компонент, предназначенный для увеличения среднего аэродинамического диаметра (САД) частиц аэрозоля, вылетающих из ингалятора. Составы, используемые для введения в виде аэрозоля с помощью ДИ, могут быть растворами или суспензиями. Составы в виде растворов обладают некоторыми преимуществами, а именно они удобны в изготовлении,так как полностью растворяются в пропеллентном растворителе, и отсутствуют проблемы физической стабильности, свойственные суспензиям. Широкому использованию подобных композиций препятствует их химическая нестабильность, вызывающая образование продуктов деструкции. В международной публикации W094/13262 предложено применение кислот в качестве стабилизаторов, препятствующих химической деструкции активного компонента аэрозольных составов в виде растворов, содержащих ГФА. В число выбранных лекарственных средств входит ипратропиума бромид, для которого предложены различные варианты составов, содержащих активный компонент в сочетании с органической или неорганической кислотой. В международных публикацияхWO96/32345 описаны дозирующие ингаляторы для введения различных активных компонентов,находящихся в суспензии в пропелленте, при этом внутренние поверхности ингалятора частично или полностью покрыты по меньшей мере одним фторуглеродным полимером, возможно, в сочетании по меньшей мере с одним нефторуглеродным полимером. Однако указанные документы не затрагивают проблемы химической стабильности активных компонентов, а скорее они решают другую задачу, а именно задачу, относящуюся к прилипанию измельченных частиц взвешенного активного компонента к внутренним поверхностям ингалятора, например к стенкам баллона,клапанам и уплотняющим элементам. Также, из публикации Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44,195, известно, что в суспензиях лекарственных препаратов в ГФА пропелленте частицы этих препаратов часто абсорбируются клапанами и внутренними стенками ингалятора. Для решения этой проблемы были исследованы свойства покрытия из эпоксифенольных смол для аэрозольных баллонов. 3 В международной публикации WO 95/17195 описаны составы аэрозолей, содержащие флунизолид, этанол и ГФА пропелленты. В этой публикации утверждается, что указанные составы могут содержаться в обычных аэрозольных контейнерах, а их химическая и физическая стабильность повышается в контейнерах определенного вида. В предпочтительном случае подобный состав рекомендуется держать в емкостях, покрытых смолами типа эпоксидных (например, эпоксифенольными смолами и эпоксимочевиноформальдегидными полимерами). В действительности результаты, приведенные в табл. 5, 6 и 8 соответственно на страницах 16 и 19 указанного документа, свидетельствуют о том, что флунизолид разлагается только в пластмассовых баллонах (табл. 8), и что степень регенерации лекарственного препарата в составах, которые хранятся в алюминиевых или стеклянных емкостях или емкостях, покрытых эпоксифенолоформальдегидной смолой, практически одинакова. Иначе говоря, нет разницы между алюминиевыми емкостями, емкостями из стекла класса III или алюминиевыми емкостями,покрытыми эпоксифенолоформальдегидной смолой и покрытием Cebal. Никаких сведений о других видах эпоксидных смол не приведено. В настоящее время обнаружено, что проблема обеспечения химической стабильности активных компонентов, растворенных в ГФА пропеллентах, может быть устранена путем хранения и выдачи указанного состава с использованием дозирующих ингаляторов, внутренние металлические поверхности которых частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. Предпочтительным материалом для аэрозольных баллонов является анодированный алюминий. В случае использования покрытия из эпоксифенольных смол выбор подходящего материала должен быть сделан заранее, исходя из характеристик активного компонента. Эпоксидные смолы, наиболее широко используемые для покрытия баллонов, получают в результате взаимодействия эпихлоргидрина и бисфенола A (DGEBPA). Различные свойства смол обеспечиваются за счет изменений молекулярного веса и степени полимеризации. Другими промышленно важными термопластичными полимерами, получаемыми из бисфенолов и эпихлоргидрина, являются феноксильные смолы, отличающиеся повышенным молекулярным весом (MB), то есть около 45000 по сравнению с 8000 для обычных эпоксидных смол, и отсутствием концевых эпоксидных функциональных групп. Другими многофункциональными смолами являются эпоксифенольные новолачные и эпоксикрезольные новолачные смолы, получаемые 4 при обработке глицидилом продуктов конденсации соответственно фенола и формальдегида(новолак) или о-крезола и формальдегида (окрезольный новолак). Предложенные в данном изобретении ингаляторы эффективно предотвращают химическую деструкцию активного компонента. Неожиданно и вопреки тому, что отмечалось в предшествующем уровне техники в отношении флунизолида, заявителем обнаружено,что деструкция активных исследуемых компонентов носит существенный характер, если они хранятся в контейнерах из стекла класса III. Сущность изобретения Предложены дозирующие ингаляторы вытеснительного типа, предназначенные для выдачи раствора активного компонента в гидрофторуглеродном пропелленте, сорастворителе и,возможно, слабо летучем компоненте, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. Подробное описание изобретения Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа - это известные устройства, обычно содержащие основной корпус или баллон, служащий резервуаром для аэрозольного состава, колпачок, плотно закрывающий основной корпус, и дозирующий клапан, установленный в колпачке. ДИ чаще всего изготавливают из обычных материалов, например из алюминия, жести,стекла, пластмассы и тому подобное. Согласно изобретению, внутренние поверхности ингаляторов частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. Одно из предпочтительных покрытий выполнено из эпоксифенольной смолы. Могут использоваться любые сорта нержавеющей стали, а подходящие эпоксифенольные смолы являются коммерчески доступными. Активными компонентами, которые могут использоваться в аэрозольных составах, выдаваемых с помощью предлагаемых ингаляторов,являются любые компоненты, которые можно вводить путем ингаляции и при нахождении которых в растворенном виде в ГФА пропеллентах, вызывающих разложение при хранении составов в баллонах, изготовленных из обычных материалов и особенно из алюминия, имеется проблема химической стабильности. В составах, выдаваемых посредством предложенных ДИ, гидрофторуглеродный пропеллент предпочтительно выбирают из группыHFA 134 а, HFA 227 и их смесей. В качестве сорастворителя обычно используется спирт, предпочтительно этанол. Слабо летучий компонент, если таковой присутствует,подобран из группы гликолей, в частности про 5 пиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин,из спиртов, например, деканол (дециловый спирт), из сахарных спиртов, включая сорбит,маннит, лактит и мальтит, гликофурал (тетрагидро-фурфуриловый спирт) и дипропилен гликоль, из растительных масел, из органических кислот, например, насыщенные карбоновые кислоты, включая лауриновую кислоту, миристиновую кислоту и стеариновую кислоту; ненасыщенные карбоновые кислоты, включая сорбиновую кислоту, и особенно олеиновую кислоту; сахарин, аскорбиновую кислоту, цикламиновую кислоту, аминокислоты, или аспартам, из сложных эфиров, например аскорбилпальмитат,изопропилмиристат и токоферол, из апканов,например додекан и октадекан; из терпенов,например ментол, эвкалиптол, лимонен; из сахаров, например лактоза, глюкоза, сахароза; из полисахаридов, например этилцеллюлозу, декстран; из антиоксидантов, например бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол; из полимерных материалов, например поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон; из аминов, например этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин; из стероидов, например холестерин, эфиры холестерина. Давление пара слабо летучего компонента при температуре 25 С должно быть меньше 0,1 кПа, предпочтительно меньше 0,05 кПа. Аэрозольные составы, предназначенные для выдачи посредством предложенных дозирующих ингаляторов вытеснительного типа,могут содержать указанный слабо летучий компонент в количестве от 0,2 до 2% веса. Наиболее предпочтительными слабо летучими компонентами являются пропиленгликоль,полиэтиленгликоль, изопропилмиристат и глицерин. Назначение слабо летучего компонента состоит в изменении САД частиц аэрозоля. Применяемый в очень малых концентрациях, он, по существу, не оказывает влияния на химическую стабильность состава. В качестве активных компонентов могут использоваться, например, антихолинергики,такие как ипратропиум бромид, окситропиума бромид, тиотропиума бромид; ацеталькортикостероиды, такие как будесонид, циклесонид,рофлепонид; хеталкортикостероиды, такие как флунизолид, триамцинолона ацетонид; другие кортикостероиды, такие как флутиказона пропионат, мометазона фуроат; агонисты бетаадренергиков короткого и длительного действия, такие как сальбутамол, формотерол, сальметерол, ТА-2005 и их сочетания. По возможности активные компоненты могут быть представлены в виде рацемических смесей или в виде простого энантиомера или эпимера. Как указано выше, в международной публикации WO 94/13262 указывается, что проблема химической стабильности лекарственных 6 препаратов и, в частности, ипратропиума бромида в аэрозольных составах в виде растворов,может быть решена путем добавления неорганической или органической кислоты в композицию ГФА пропеллент/сорастворитель. Предложены образцы составов, содержащих ипратропиума бромид в композициях HFA 134 а/этанол, дополнительно содержащих неорганическую кислоту, например соляную, азотную, фосфорную или серную, либо органическую кислоту, например аскорбиновую или лимонную. Нами обнаружено, что в составах в виде растворов, содержащих ипратропиума бромид,пропеллент, содержащий гидрофторалкан, сорастворитель и, кроме того, слабо летучий компонент: а) при использовании различных кислот возникают различные скорости разложения: например, нами обнаружено, что ипратропиума бромид (20 мкг на дозу) в составе, содержащем 13% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1% (в процентно-весовом соотношении) глицерина, 20 мкл/баллон 1N-соляной кислоты и HFA 134 а в объеме до 12 мл/баллон, быстро разлагается, и после трех месяцев хранения при температуре 40 С количество оставшегося лекарственного препарата, в среднем, составляет 85,0%; б) ипратропиума бромид, с кислотами или без них, ведет себя стабильно в баллонах из нержавеющей стали, анодированного алюминия или в баллонах, облицованных некоторыми видами эпоксифенольных смол; с) неожиданно обнаружено, что определенные виды материалов, например стекло,покрытия, предложенные в известном уровне техники для устранения явления физической абсорбции активного компонента, такие как перфторалкоксиалканы и фторированные этиленпропиленовые полиэфирные сульфоновые смолы, или определенные виды эпоксифенольных покрытий, оказались совершенно непригодными и неэффективными в предотвращении химической деструкции активного компонента. Другим предпочтительным активным компонентом для приготовления составов в виде растворов в композиции ГФА/сорастворитель,предназначенной для выдачи при помощи предлагаемых дозирующих ингаляторов, является будесонид. Ранее были описаны составы ГФА/будесонид, в которых будесонид находится в суспензии в композиции пропеллента, а состав, кроме того, содержит дополнительные компоненты, например отдельные виды поверхностно-активных веществ (европейская патентная заявка 504112, международные публикации WO 93/05765, WO 93/18746 и WO 94/21229). 7 В международной публикации WO 98/13031 указано, что композиции будесонида в виде суспензии при диспергировании и повторном диспергировании имеют склонность к быстрому образованию крупных хлопьев, что может плохо повлиять на точность дозировки. Кроме того, взвешенный будесонид имеет свойство осаждаться на стенках емкости. Для получения стабильных суспензий из частиц будесонида разработан состав, содержащий смесь из ГФА пропеллентов, подобранных так, чтобы плотность смеси пропеллентов, по существу, была равна плотности будесонида,вспомогательное средство, например этанол (до 3%), и небольшое количество поверхностноактивного вещества. В этом документе сообщается, что для избежания существенного растворения лекарственного средства, во время хранения ведущего к химической деструкции и увеличению размеров частиц, уровень вспомогательного средства может быть небольшим. В предлагаемых в данном изобретении составах в виде растворов будесонид является химически и физически стабильным. Предлагаемые аэрозольные составы, помещенные в ингаляторы, внутренние поверхности которых выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или покрыты инертным материалом и предпочтительно эпоксифенольной смолой, являются стабильными в течение длительного времени и не подвержены химической деструкции. Также было обнаружено, что при использовании стеклянных емкостей происходит значительная деструкция активного компонента. Аналогично, растворы флунизолида и дексбудесонида (22R-эпимер будесонида) в ГФА пропелленте, содержащие этанол и слабо летучий компонент, являются стабильными при хранении в ингаляторах, внутренние поверхности которых выполнены из анодированного алюминия или покрыты эпоксифенольной смолой. При использовании стеклянных емкостей наблюдалось заметная деструкция флунизолида. Кроме того, было обнаружено, что слабо летучий компонент может выступать в качестве сорастворителя, увеличивая тем самым растворимость лекарственного средства в составе, повышая физическую стабильность состава и/или обеспечивая возможность уменьшения требуемого количества сорастворителя. Приведенные ниже примеры поясняют содержание изобретения. В примерах и таблицах различные типы эпоксифенольных смол обозначены цифрами в скобках, соответственно(1) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы Cebal;(2) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы Presspart;(3) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы NussbaumGuhl;(4) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы Presspart,отличающиеся от указанных в (2). Пример 1. Состав, содержащий 4,8 мг ипратропиума бромида (20 мкг на дозу), 13% (в процентновесовом соотношении) этанола, 1% (в процентно-весовом соотношении) глицерина и HFA 134 а в объеме до 12 мл/баллон, был помещен в баллоны из нержавеющей стали, анодированного алюминия, обычного алюминия или в баллоны с различными внутренними покрытиями,которые затем хранились при различных условиях. Результаты приведены в табл. 1 и 2. Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), показало, что баллоны из нержавеющей стали и анодированного алюминия, а также баллоны, покрытые эпоксифенольными смолами типа (1), (2) и (4), эффективно защищают ипратропиума бромид от химической деструкции, в отличие от стеклянных баллонов или других испытываемых покрытий. Пример 2. Было изучено действие различных кислот на химическую стабильность состава из примера 1. Лимонная, аскорбиновая и соляная кислоты добавлялись в составы в количествах, приведенных в табл. 3. Стабильность составов была проверена после 1, 2 и 5 месяцев хранения при температуре 40 С в баллонах, покрытых эпоксифенольной смолой (4). Пример 3. Составы, содержащие 12 мг будесонида (50 мкг на дозу), 13 или 15% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1,3% (в процентно-весовом соотношении) глицерина в HFA 134 а объемом до 12 мл/баллон, были помещены в баллоны из нержавеющей стали, анодированного алюминия,обычного алюминия или в баллоны, покрытые изнутри различными материалами, и затем хранились при различных условиях. Результаты приведены в табл. 4 и 5. Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), показало, что нержавеющая сталь, анодированный алюминий и покрытие из инертного материала благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента, в отличие от обычного алюминия или стеклянных баллонов. Наилучшие результаты были получены при использовании баллонов из нержавеющей стали и из анодированного 9 алюминия и баллонов, покрытых эпоксифенольной смолой или перфторалкоксиалкановым покрытием. Пример 4. Состав, содержащий 48 мг дексбудесонида(200 мкг на дозу), 15% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1,3% (в процентновесовом соотношении) глицерина в HFA 134 а,объемом до 12 мл/баллон, был помещен в алюминиевые баллоны, покрытые эпоксифенольной смолой, и хранился при температуре 40 С. Процентное содержание лекарственного препарата, сохранившегося в составе через 8 месяцев, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), составило 95,4% (усредненное значение по результатам двух испытаний). Проверка распределения эпимеров показала, что превращения 22R эпимеров в 22S эпимеры не происходит. Пример 5. Составы, содержащие 7,2, 12,0 и 16,8 мг дексбудесонида (соответственно 30, 50 и 70 мкг на дозу), этанол, 0,9% (в процентно-весовом соотношении) полиэтиленгликоля PEG 400 или изопропилмиристата (ИПМ) в HFA 227, объемом до 12 мл/баллон, были помещены в баллоны из анодированного алюминия и хранились в течение 70 дней при температуре 50 С. Результаты приведены в табл. 6. Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), показало, что баллоны из анодированного алюминия благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента. Проверка распределения эпимеров показала, что превращения 22R эпимеров в 22S эпимеры не происходит. Пример 6. Для составов растворов дексбудесонида вHFA 134 а или HFA 227, приготовленных в соответствии с примерами 4 и 5, было измерено содержание мелких частиц (СМЧ - вес частиц,аэродинамический диаметр которых меньше 4,7 мкм). Испытания проводились с использованием каскадного импактора Андерсена, и полученные данные представляют собой усредненную величину для 10 замеров. Результаты, приведенные в табл. 7 и 8, показывают, что составы дексбудесонида, описанные в данном изобретении, отличаются весьма небольшими дозами и очень большой долей мелких частиц. СМЧ позволяет непосредственно определить массу частиц в пределах определенного диапазона размеров, и он тесно связан с эффективностью продукта. Пример 7. Состав, содержащий 60 мг флунизолида 10 соотношении) этанола, 1% (в процентновесовом соотношении) глицерина в HFA 134 а,объемом до 12 мл/баллон, был помещен в баллоны, изготовленные из анодированного алюминия, стекла или в баллоны, покрытые изнутри различными материалами, и хранился в течение 41 дня при температуре 50 С. Результаты приведены в табл. 9. Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), показало, что анодированный алюминий и инертное покрытие из эпоксифенольных смол благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента, в отличие от стеклянных баллонов. Пример 8. Была исследована растворимость ипратропиума бромида и измельченного будесонида в этаноле, глицерине и их смесях. Испытания проводились при комнатной температуре. а) Растворимость в этаноле. Около 8,5 г чистого этанола было помещено в колбу. Активный компонент (Ипратропиум Бромид или Будесонид) добавляли небольшими порциями при помощи магнитной мешалки до тех пор, пока не прекратился процесс растворения (т.е. образовывался насыщенный раствор). Содержимое колбы перемешивали около 40 мин и затем до исследования отстаивали в течение ночи для того, чтобы композиция пришла в равновесие. Во избежание испарения содержимого колба была герметично закрыта. Затем полученный раствор отфильтровали и проверили количество активного компонента с помощью стандартных методов анализа. б) Растворимость в смесях этанола с глицерином. Необходимое количество этанола и глицерина были помещены в колбу и смешаны магнитной мешалкой до получения однородной фазы. Растворимость ипратропиума бромида в этаноле составляет 42,48 мг/г. Данные о растворимости ипратропиума бромида в смесях этанола с глицерином приведены в табл. 10. Растворимость измельченного будесонида в этаноле составляет 31,756 мг/г. Данные о растворимости измельченного будесонида в смесях этанола с глицерином приведены в табл. 11. По этим данным видно, что оба испытываемых активных компонента хорошо растворимы в этаноле, и их растворимость улучшается при добавлении даже небольшого в процентном отношении количества глицерина. Улучшение растворимости сохраняется и в присутствии ГФА пропеллентов. Таблица 1 Процентное содержание ипратропиума бромида(ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1 в течение 8 месяцев при температуре 40 С в баллонах различного типа Тип баллона Эпоксифенольная смола (4) Перфторалкоксиалкан Фторированный этиленпропилен/ полиэфир сульфон (Xylan 8840(R Нержавеющая сталь Обычный алюминий Таблица 2 Процентное содержание ипратропиума бромида(ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1 в течение 30 и 60 дней при температуре 50 С, или в течение 96 дней при температуре 40 С, в баллонах различного типа(усредненные значения по двум испытаниям) Тип баллона Эпоксифенольная смола (1) Эпоксифенольная смола (2) Эпоксифенольная смола (3) Анодированный алюминий Стекло класс III В соответствии с дополнением к 3-ему изданию Европейская Фармакопея за 1999 г. Таблица 3 Процентное содержание ипратропиума бромида(ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1, при добавлении различных кислот,в баллонах, покрытых эпоксифенольными смолами типа (4)(усредненные значения по двум испытаниям) Кислота Лимонная Таблица 4 Процентное содержание будесонида,оставшегося после хранения состава из примера 3(13% этанола) в течение 7 месяцев при температуре 40 С в баллонах различного типа Тип баллона Эпоксифенольная смола (4) Фторированный этиленпропилен/ полиэфир сульфон (Xylan 8840(R Нержавеющая сталь Алюминий Перфторалкоксиалкан Таблица 5 Процентное содержание будесонида,оставшегося после хранения состава из примера 3(15% этанола) в течение 33 и 73 дней при температуре 50 С в баллонах различного типа(усредненное значение по двум испытаниям) Тип баллона Эпоксифенольная смола (1) Эпоксифенольная смола (2) Эпоксифенольная смола (3) Анодированный алюминий Стекло класс III В соответствии с дополнением к 3-ему изданию Европейская Фармакопея за 1999 г. Эти результаты были подтверждены при хранении того же состава в течение 7 месяцев при температуре 30, 40, 45 и 50 С. Таблица 6 Процентное содержание дексбудесонида,оставшегося после хранения состава из примера 5 в течение 70 дней при температуре 50 С в баллонах из анодированного алюминия(усредненное значение по двум испытаниям) Содерж-ие Слаболетучий Остаточное кол-во дексМерная этанола,% компонент, 0,9% будесонида, % (остаточное доза, (в процент- (в процентно- кол-во дексбудесонида,%, по отношению к t=0) весовом мкг но-весовом отношении) отношении) Таблица 7 Содержание мелких частиц (СМЧ) для состава в виде раствора дексбудесонида в HFA 134 а,содержащего дексбудесонид - 14,4 мг/баллон (60 мкг/дозу); этанол - 8% (в процентно-весовом соотношении); слаболетучий компонент - 0,9% (в процентновесовом соотношении);HFA 134 а, объемом до 12 мл/баллон (объем клапанной камеры=63 мкл); САД=2,0 мкм Слаболетучий компонент ИПМ ИПМ ИПМ - изопропилмиристат; ДМЧ - доля мелких частиц (содержание мелких частиц/выдаваемая доза х 100); СМЧ - вес частиц, аэродинамический диаметр которых равен менее 4,7 мкм; мерной дозой считается сумма вводимой дозы и осадка на приводном устройстве; выданной дозой является доза, которую выдают за вычетом указанного осадка. Таблица 8 Содержание мелких частиц (СМЧ) для состава в виде раствора дексбудесонида в HFA 227,содержащего дексбудесонид - 15,12 мг/баллон (63 мкг/дозу); этанол - 7% (в процентно-весовом соотношении); слаболетучий компонент- 0,9% (в процентновесовом соотношении); ИПМ - изопропилмиристат; ДМЧ - доля мелких частиц (содержание мелких частиц/доза приема х 100); СМЧ - вес частиц, аэродинамический диаметр которых менее 4,7 мкм; мерной дозой считается сумма вводимой дозы и осадка на приводном устройстве; выданной дозой является доза, которую выдают за вычетом указанного осадка. Таблица 9 Процентное содержание флунизолида,оставшегося после хранения состава из примера 7 в течение 41 дня при температуре 50 С в баллонах различного типа(усредненное значение по двум испытаниям) Остаточное кол-во флунизолида,% (остаточное кол-во флунизолида, %, по отношению к t=0) Анодированный алюминий Стекло класс III В соответствии с дополнением к 3-ему изданию Европейская Фармакопея за 1999 г. Таблица 10 Растворимость ипратропиума бромида в смесях этанола с глицерином Этанол, Глицерин, Растворимость ипра%% тропиума бромида, мг/г 100 0 42,8 92,6 7,4 74,0 91,9 8,1 74,7 91,3 8,7 90,5 88,4 11,6 98,0 82,6 17,4 115,6 71,4 28,6 196,7 60 40 271,6 40 60 307,2 21,1 78,9 265,7 0 100 73,4 Таблица 11 Растворимость измельченного будесонида в смесях этанола с глицерином Этанол, Глицерин,Растворимость% будесонида, мг/г 100 0 31,756 92,5 7,5 36,264 91,9 8,1 36,277 91,3 8,7 37,328 87,7 12,3 38,364 83,3 16,7 37,209 71,4 28,6 35,768 60 40 28,962 39,9 60,1 14,840 21,1 78,9 3,990 0 100 0,214 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа, содержащие раствор активного компонента в гидрофторуглеродном пропелленте,сорастворитель и, возможно, слабо летучий компонент, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием, выбранным из перфторалкоксиалкана, эпоксифенольной смолы или фторированного этиленпропиленового полиэфирсульфона, при этом указанный материал предотвращает химическую деструкцию активного компонента, при условии, что, если активный компонент представляет собой флунизолид,инертное покрытие не является эпоксидной смолой. 2. Дозирующие ингаляторы по п.1, отличающиеся тем, что активные компоненты вы 15 браны из 2 агонистов, стероидов или антихолинергических средств и их комбинаций, при условии, что, если активный компонент содержит флунизолид, инертное покрытие не является эпоксидной смолой. 3. Дозирующие ингаляторы по п.2, отличающиеся тем, что активный компонент представляет собой ипратропиума бромид, окситропиума бромид, тиотропиума бромид, триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, будесонид, циклесонид, рофлепонид и их эпимеры. 4. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что они содержат слабо летучий компонент, выбранный из глицерина, полиэтиленгликоля и изопропилмиристата. 16 5. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что сорастворителем является этанол. 6. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что пропеллент выбран из гидрофторалканов HFA 227, HFA 134 а и их смесей. 7. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью покрыты эпоксифенольной смолой. 8. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из анодированного алюминия. 9. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-8, отличающиеся тем, что активный компонент представляет собой будесонид или дексбудесонид, а сорастворителем является этанол.