Новые хиральные промежуточные продукты, способ их получения и их применение в производстве толтеродина, фезотеродина или их активных метаболитов

НОВЫЕ ХИРАЛЬНЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОИЗВОДСТВЕ ТОЛТЕРОДИНА, ФЕЗОТЕРОДИНА ИЛИ ИХ АКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ Предложено соединение формулы (I)B1 где R представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-С 6-алкил. Это соединение представляет собой ценный промежуточный продукт, который может быть использован в синтезе фезотеродина, толтеродина, их активных метаболитов и родственных соединений. которое может быть получено путем проведения реакции восстановления соединения формулы (IV)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ШВАРЦ ФАРМА АГ (DE) Область техники Настоящее изобретение относится к новым хиральным промежуточным продуктам, которые представляют собой соединения следующей формулы (I), и к способу их получения Изобретение также относится к укороченному способу приготовления (R)-2-(3-диизопропиламино 1-фенилпропил)-4-(гидроксиметил)фенола, который известен как активный метаболит (в дальнейшем называемый "активный метаболит") толтеродина и фезотеродина. Целевое соединение имеет следующую формулу (II): Этот способ может также быть применен в синтезе толтеродина или сложных фенольных моноэфиров формулы (III) где R1 означает водород, прямую, разветвленную или циклическую С 1-С 6-алкильную группу или арильную группу, которые, при необходимости, могут быть замещены. Особенно предпочтительный пример сложных фенольных моноэфиров формулы (III) представляет собой фезотеродин, который химически определен как сложный 2-(3-диизопропиламино-1 фенилпропил)-4-(гидроксиметил)фениловый эфир R-(+)-изомасляной кислоты; он имеет формулу (IIIa) Толтеродин, активный метаболит, и его сложные фенольные моноэфиры формулы (III), включая фезотеродин, известны, например, из WO 89/06644, WO 94/11337 и US 6713464 соответственно. Предыдущий уровень техники У человека нормальные сокращения мочевого пузыря происходят, в частности, посредством стимулирования холинергического мускаринового рецептора. Мускариновые рецепторы не только выступают в качестве посредника нормальных сокращений мочевого пузыря, но также выступают в качестве посредника большей части сокращений в сверхактивном мочевом пузыре, что приводит к таким симптомам, как частое мочеиспускание, неотложное и позывное недержание мочи. После введения фезотеродина и других сложных фенольных моноэфиров формулы (III) млекопитающим, таким как люди, эти соединения расщепляются с образованием активного метаболита. Известно, что активный метаболит является мощным и конкурирующим антагонистом мускаринового рецептора (WO 94/11337). Таким образом, фезотеродин и другие сложные фенольные эфиры формулы (I) представляют собой потенциальные пролекарства для активного метаболита и являются лекарственными средствами, которые эффективны в лечении сверхактивного мочевого пузыря с симптомами позывного и неотложного недержания мочи и частоты мочеиспускания, а также гиперактивности детрузора (как описано, например, в US 6713464). Толтеродин представляет собой другое хорошо известное лекарственное средство для лечения сверхактивного мочевого пузыря. Два различных пути синтеза сложных фенольных моноэфиров формулы (III), таких как фезотеродин, были ранее описаны в US 6713464 и WO 01/96279 соответственно. WO 01/49649 раскрывает некоторые способы получения толтеродина. Синтез активных метаболитов также известен из уровня техники. WO 94/11337 и WO 98/43942 описывают многостадийные процессы синтеза активных метаболитов. Однако все эти процессы из уровня техники являются неудобными, поскольку они включают большое количество стадий, например в соответствии с синтезом, описанным в WO 94/11337, необходимо 11 стадий для получения активных метаболитов. Аналогично, 12 различных реакционных стадий необходимо для получения сложных фенольных моноэфиров формулы (III) (см. US 6713464). Первый подход для укорочения синтеза сложных фенольных моноэфиров формулы (III) раскрыт вWO 01/96279. В способе в соответствии с WO 01/96279 предпочтительный R-энантиомер соединений формулы (II) или (III) получают путем использования диастереомерной хинконидиновой соли (R,S)-4 фенил-2-хроманон-6-карбоновой кислоты 2b), схема 1). Если эта соль кристаллическая, R-энантиомер 4-фенил-2-хроманон-6-карбоновой кислоты преобладает в качестве кислотного компонента (более чем 95% энантиомерного избытка (э.и Путем перекристаллизации энантиомерная чистота может быть увеличена вплоть до 99% энантиомерного избытка (э.и.). Оптически чистые лактоны (шаг 3, (3 затем выделяют путем окисления и впоследствии преобразуют в их сложный метиловый эфир (4). Лактон (4) затем восстанавливают одним молярным эквивалентом гидрида, получая таким образом лактол (5). Лактоловое промежуточное соединение (5) затем используют для приготовления активных метаболитов (II) на двух дополнительных шагах - на первом шаге путем восстановительного аминирования лактола (5) и на втором шаге посредством восстановления сложноэфирной замещающей группы с получением бензильной гидроксильной функции активного метаболита (II), который может быть затем ацилирован с получением соединения формулы (III). Хотя значительно сокращено число необходимых операций по сравнению с предыдущими технологическими схемами, синтез активных метаболитов формулы (II) все еще требует выполнения 8 стадий вообще и 5 стадий из 4-фенил-2-хроманон-6-карбоновой кислоты. Схема 1 Вследствие вовлечения большого числа стадий все процессы из уровня техники являются сложными, и общий выход активных метаболитов является неудовлетворительным. Как следствие, существует необходимость дальнейшего укорочения синтеза соединений формулы (II) или (III), посредством чего могут быть устранены упомянутые выше недостатки. В WO 01 /96279 восстановление лактона (4) проводят в мягких условиях и со стехиометрией [восстанавливающий реагент/соединение формулы (4)] около 1:1 или менее из-за опасений, что более жесткие восстановительные условия могут привести к размыканию лактонового кольца. Основываясь на предыдущем уровне техники, следует ожидать, что более жесткие восстановительные условия могут вести к перевосстановлению промежуточного лактола таким образом, что и лактон, и функции сложного эфира бензоата могут быть полностью восстановлены, приводя таким образом к синтетически нежелательному первичному спирту, описанному ниже (March's Organic Chemistry, 5-е изд., Wiley Publication, 2001, см., в частности, табл. 19-3 и 19-5; Walker, Chem. Soc. Rev. 5, 1976, 23, см., в частности, таблицу; Soai et al., J. Таким образом, проблемой является достижение восстановления сложного эфира бензоата или функции бензойной кислоты до первичного спирта и в то же время прекращение восстановления сложного лактонового эфира на стадии альдегида (лактола), в частности при условии, что лактоны, в общем случае, более поддаются восстановлению, чем карбоновые кислоты или сложные эфиры (см., например,March's Organic Chemistry, 5-е изд., Wiley Publication, 2001, табл. 19-3 и 19-5). Неожиданно, теперь было установлено, что в соответствующих условиях, по существу, сложный эфир бензойной кислоты соединения (4) может быть селективно восстановлен без восстановления лактола. Полученное в результате соединение формулы (I) затем может быть преобразовано в одну стадию в активный метаболит формулы(II), исключая, таким образом, одну стадию в общем процессе получения (схема 2). Схема 2 Краткое описание изобретения Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I) а также способ его получения, в котором соединение формулы (IV) подвергают реакции химически селективного восстановления где R представляет собой водород или прямую или разветвленную C1-С 6-алкильную группу, предпочтительно метил или изопропил. Детальное описание изобретения В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и способу его получения Специалистам в данной области техники понятно, что соединение формулы (I) может также быть представлено в форме 5-гидрокси альдегида с открытой цепью. В способе по настоящему изобретению соединение формулы (IV) подвергают реакции восстановления, получая тем самым соединение формулы (I) формула (IV) формула (I) Предпочтительно восстановление выполняют с добавлением восстанавливающего реагента в молярном отношении (восстанавливающий реагент/соединение формулы (IV около 2 или более и особенно предпочтительно около 3 или более. Если R в формуле (IV) представляет собой прямую или разветвленную C1-С 6-алкильную группу, в качестве восстанавливающих реагентов используют гидриды алюминия, более предпочтительно литий три(трет-бутокси)алюминий гидрид или диалкил гидриды алюминия, особенно предпочтительно диизобутилалюминий гидрид. В одной специальной форме реализации настоящего изобретения в качестве восстанавливающего реагента используется диизобутилалюминий гидрид и молярное отношение диизобутилалюминия гидрида к соединению формулы (IV) находится между 2 и 4, предпочтительно между 2,5 и 3,5, даже более предпочтительно молярное отношение составляет около 3. Если R в формуле (IV) представляет собой водород, предпочтительно используют боран или диборан. В этих случаях молярные эквиваленты восстанавливающего реагента (по сравнению с соединением формулы (IV, ссылка, на которую дается выше, относятся к молярным эквивалентам имеющихся в наличии гидридов. Например, если в качестве гидрогенизирующего реагента будет использован ВН 3, молярное отношение (ВН 3/соединение формулы (IV может составлять около 1 или более, или около 1,5 или более, или иногда даже около 2 или более. Реакция может проводиться в условиях, которые могут быть соответствующим образом определены специалистом в данной области техники. В особенно предпочтительной форме реализации реакцию осуществляют, используя такой восстанавливающий реагент, как диизобутилалюминий гидрид или боран, при температуре ниже около 0 С,предпочтительно около от -25 до 0 С или около от -20 до 0 С, особенно предпочтительно при температуре между около -25 и -5 С или даже более предпочтительно между -20 и -10 С. Обычно реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как эфир (например, тетрагидрофуран (THF или предпочтительно ароматический углеводород (например, толуол). В соответствии с одной формой реализации настоящего изобретения восстанавливающий реагент добавляют к раствору соединения формулы (4) в толуоле, предпочтительно по каплям, при температуре от около -5 до около -20 С. Соединение формулы (I) может быть традиционно получено в кристаллической форме, например путем кристаллизации из толуола или путем рекристаллизации из этилацетата или толуола в качестве растворителя и, если необходимо, гексана в качестве средства для кристаллизации. Соединение формулы (IV), которое используется в качестве исходного вещества в настоящем изобретении, может быть получено, как описано в WO 01/96279. В частности, 4-гидроксибензойная кислота или ее сложный эфир низшего алкила (полигидроксибутират (РНВ) сложный эфир; парагидроксибензоат), предпочтительно ее сложный метиловый эфир (1),реагирует с коричной кислотой с образованием соединения общей формулы (2) где R имеет значение водород, прямой или разветвленный C1-С 6-алкил, предпочтительно метил или изопропил. При использовании в качестве исходного вещества 4-гидроксибензоата может быть получена свободная кристаллическая кислота, представленная формулой (2 а) Реакция протекает при повышенной температуре в присутствии катализатора. Предпочтительным растворителем является уксусная кислота. Подходящими катализаторами являются протонные кислоты,-4 018376 такие как серная кислота и соляная кислота. Обычно температура реакции находится в диапазоне между 50 и 117 С, предпочтительно составляет 100 С. Если реакцию осуществляют в условиях, как упомянуто выше, соединение формулы (2 а) может быть получено в виде кристаллического твердого тела с достаточным выходом и чистотой (Выход: около 70-78%; чистота 90%). Если необходимо, любые остаточные загрязняющие примеси могут быть удалены путем перекристаллизации, с использованием в качестве растворителя, например, 2-бутатона, уксусной кислоты или N-метилпирролидин-2-она. Соединение формулы (2 а) образует кристаллические кислотно-аддитивные соли с неорганическими и органическими основаниями. Хиральные органические основания дают на выходе диастереоизомерные соли. В этих диастереоизомерных солях один энантиомер соединения формулы (2 а) содержится в значительном энантиомерном избытке. Если в образовании диастереоизомерных солей используется хиральный третичный амин хинконидин, кристаллическую соль в соответствии с формулой (2b) получают чистотой 90%. В этой кристаллической форме преобладает R-энантиомер кислотного компонента, и энантиомерный избыток может составлять до 95% или более. Путем дальнейшей перекристаллизации энантиомерная чистота может быть повышена вплоть до 99% энантиомерного избытка (э.и.). Свободная кислота соединения формулы (3) может быть изолирована из водного раствора или суспензии диастереоизомерной соли формулы (2b) путем окисления и экстракции с подходящим растворителем. В качестве экстрагирующего реагента предпочтительно используют этилацетат. Правовращающееся соединение формулы (3) активируют и преобразуют в сложный эфир общей формулы (4), в которой R имеет означает прямой или разветвленный С 1-С 6-алкил, предпочтительно метил или изопропил. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в укороченном синтезе толтеродина, имеющего формулу (II), и его сложных фенольных моноэфиров, имеющих формулу (III) где R1 представляет собой водород C1-С 6-алкил, метил, замещенный ацетамидогруппой циклопентил, не замещенный или дизамещенный этилом, циклогексил, фенил, не замещенный или замещенный метилом, ацетоксигруппой, хлором, метоксигруппой или нитрогруппой. Предпочтительными сложными моноэфирами формулы (II), которые могут быть получены с использованием способа согласно настоящему изобретению, являются описанные в US 6713464, такие как-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир изомясляной кислоты,R-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир изомясляной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 2-ацетамидоуксусной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир циклопентанкарбоновой кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир циклогексанкарбоновой кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир бензойной кислоты,R-(+)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир бензойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 4-метилбензойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 2-метилбензойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 2-ацетоксибензойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 1-нафтойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 2-нафтойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 4-хлорбензойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 4-метоксибензойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 2-метоксибензойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 4-нитробензойной кислоты,-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-гидроксиметилфениловый эфир 2-нитробензойной кислоты. Особенно предпочтительной формой реализации соединения формулы (III) является фезотеродин или его соли, особенно его гидроген фумарат или его гидроген гидрат. В этой предпочтительной форме реализации R в формуле (III) представляет собой изопропильную группу. В укороченном синтезе в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (IV) восстанавливают до получения соединения формулы (I), которые могут быть впоследствии преобразованы в толтеродин, активный метаболит толтеродина или сложные фенольные моноэфиры формулы (III) соответственно, как следует ниже. Соединение формулы (I) является подходящим для восстановительного аминирования и может, таким образом, быть использовано для получения активного метаболита (формула (II, который затем в дальнейшем может быть преобразован в соответствующие фенольные моноэфиры формулы (III). Соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (I), как описано вWO 01/96279. Кратко, оно будет преобразовано путем восстановительного аминирования с первичными или предпочтительно вторичными аминами, такими как изопропиламин или N,N-диизопропиламин соответственно. Восстановительное аминирование может быть проведено в условиях, которые сходны с процессами из уровня техники (см., например, US 6713464; WO 01/96279) и могут быть соответствующим образом выбраны специалистом в данной области техники. В частности, восстановительное аминирование может быть проведено в присутствии донора переноса водорода, такого как муравьиная кислота или предпочтительно газообразный водород, и соответствующего катализатора, такого как, например,катализатор, содержащий благородный металл. Предпочтительным катиализатором является палладий, в частности Pd/C. Этот процесс далее поясняется примерами в экспериментальной части данного изобретения. Соединения формулы (II) могут затем быть ацилированы до получения фенольных моноэфиров общей формулы (III), таких как, в частности, фезотеродин. Примеры такого ацилирования описаны, например, в US 6713464 и US 6858650. В частности, фезотеродин может быть получен из соединения формулы (II) следующим образом: Образование других сложных фенольных моноэфиров активных метаболитов возможно путем использования в вышеприведенной схеме других галидов органических кислот. Соединения формулы (III), например фезотеродин, могут затем быть использованы для образования соответствующих солей, таких как соль фумарата, как изображено ниже Соединение (III) (сложные фенольные моноэфиры активного метаболита, включая фезотеродин,или их фармацевтически приемлемые соли) затем могут быть известным образом переведены в рецептуры с получением оральных, парентеральных или трансдермальных лекарственных средств. Активный метаболит формулы (II) путем восстановительного дезоксигенирования может также быть преобразован в толтеродин. После ацилирования активного метаболита с использованием ацетилхлорида, полученный сложный диэфир может быть подвергнут восстановительному дезоксигенированию с использованием газообразного водорода и уксусной кислоты в присутствии палладия на угле(Pd/C), с последующей обработкой водным щелочным раствором. Несомненно, в синтезе других хиральных химических продуктов могут быть использованы также промежуточные вещества формулы (I), предоставляемые настоящим изобретением. Настоящее изобретение теперь будет пояснено более детально исходя из нижеследующих примеров, которые не предназначены для ограничения объема притязаний настоящего изобретения. Ссылочные примеры (ср. WO 01/96279). ЯМР-спектроскопия. Все описанные соединения были охарактеризованы посредством 1 Н и/или 13 С ЯМР-спектроскопии(Аппарат: Bruker DPX 200). Химический сдвиг указан для 13 С ЯМР-спектра (50 МГц, част./млн значения), основанного на растворах CDCl3 (77.10 част./млн), CD3OD (49.00 част./млн) или гексадеутериодиметил сульфоксида (DMSO-d6, 39.70 част./млн) в качестве внутреннего стандарта. 1 Н ЯМР характеристики (200 МГц, част./млн) основаны на тетраметилсилане в качестве внутреннего стандартаa) Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Разделения были выполнены на колонке фирмы Daicel (Chiralpak AD, 2504.6 мм), элюент нгептан/этанол/трифторуксусная кислота (92.5/7.5/0.1% об./об.), скорость потока 1 мл/мин, детектирование проводилось путем УФ-спектроскопии (250 нм). Были определены характерные времена удерживания, например, для энантиомеров формулы (3), 18.0 и 19.5 мин.b) Капиллярный электрофорез (КЭ). Разделения были выполнены в устройстве Beckman-Coulter модель MDQ в 60 см (ID: 75 пм) капиллярах, с полем 500 В/см в буфере 100 мМ/100 нМ TRIS-буфер/борная кислота, рН 8.5, в присутствии 3% вес./об. гидроксипропилциклодекстринового модификатора. Регистрацию выполняют с помощью УФ-спектроскопии при 200 нм. Характерные времена удержания энантиомеров, например дикислот, образованных посредством щелочного гидролиза энантиомеров формулы (3), составляют 6.6 и 6.8 мин. Дальнейшие способы исследования. Оптические вращения определяли при 589.3 нм и температуре окружающей среды, используя поляриметр Perkin Elmer тип 241. Описанные точки плавления (Мр) определены, как значения без учета поправки, и зарегистрированы с использованием прибора Mettler FP 1, и иногда также с помощью дифференциального термического анализа (ДТА). ИК-спектр регистрировали на серийном спектрометре Perkin-Elmer FTIR 1610 с разрешением 4 см-1. Газовая хроматография - масс-спектроскопия (ГХ-МС): спектр (масса/заряд соотношение и относительная интенсивность (% регистрировали на спектрометре Finnigan TSQ 700 Triole в процессе положительной (Р-СТ) или отрицательной (N-CI) химической ионизации с использованием метана или аммиака в качестве газа-реагента. Гидроксильные соединения были рассмотрены как производные триметилсилилового эфира. Жидкостная хроматография, сопряженная с масс-спектрометрией (ЖХ-МС): хромато-масс-системаWaters Integrity System, детектор Thermabeam Mass Detector (El, 70 мкВ) описывают отношение масса/заряд и относительную мощность. Элементный анализ был подготовлен по Пашеру. 1. (R,S)-4-Фенил-2-хроманон-6-карбоновая кислота (формула (2 а Смесь коричной кислоты (100 г, 0.68 моль), метил 4-гидроксибензоата (108 г, 0.71 моль) и уксусной кислоты (80 мл) нагревают до 100 С. К полученному прозрачному раствору, перемешивая, добавляют 80 мл 96%-ной серной кислоты. По истечении 2 ч образовывается кристалл. Перемешивание продолжают при такой же температуре в течение 16 ч, смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 500 мл воды. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Неочищенный продукт: 142 г (выход 78% от теоретического), светло-бежевые кристаллы. Температура плавления: 246 С. 1 Н ЯМР (DMSO-d6): 3.18 (d, 2 Н, J=6.6 Гц, СН 2), 4.62 (t, 1H, J=6.6 Гц, СН), 7.14-7.43 (m, 6H), 7.62 (s,1H), 7.90 (d, 1H, J=8.6 Гц). 13 С ЯМР (DMSO-d6): 35.93, 39.26, 117.20, 126.81, 127.13, 127.65, 127.70, 129.24, 129.95, 130.25,140.91, 154.80, 166.66, 167.30. Подтверждение определения структуры. Титрование водным 0.1 N NaOH в диоксан/вода вместо фенолфталеина дает 1 экв. уксусной кислоты/моль. В капиллярном электрофорезе электроферограмма показывает один основной пик ( 90%) для однозарядного аниона. После щелочного гидролиза этот пик исчезает и появляется новый пик, имеющий ту же интенсивность с временем удерживания, соответствующим дианиону. Избыток триэтиламина добавляют к метанольному раствору кислоты и реакционную смесь оставляют при температуре окружающей среды на несколько дней. Используя тонкослойную хроматографию, подтверждают, что эдукт преобразован. Продукт демонстрирует резонанс сложного монометилового эфира в ЯМР-спектре, указывая на образование (R,S)-4-гидрокси-3-(2-метоксикарбоксил-1-фенилэтил)бензойной кислоты. Таким образом, (R,S)-2a представляет собой лактон моноосновной кислоты, а не фенольную дикислоту с открытой цепью. 2. Хинконидиновая соль (R)-4-фенил-2-хроманон-6-карбоновой кислоты (формула (2b(R,S)-4-Фенил-2-хроманон-6-карбоновой кислоты (2.28 г, 8.5 ммоль) и 2.36 г (8 ммоль) хинконидина растворяют в 40 мл кипящего 2-бутанона. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход: 2.13 г светло-желтых кристаллов хинконидиновой соли (R)-4-фенил-2-хроманон-6 карбоновой кислоты (90% от теоретического, 90% энантиомерного избытка (ВЭЖХ. Перекристаллизация из этого же раствора дала на выходе кристаллическую соль с 99.3% энантиомерного избытка. Температура плавления: 197.5 С. 13 С ЯМР (CDCl3/CD3OD): 18.17, 24.39, 26.90, 36.86, 37.21, 40.53, 43.32, 54.12, 60.03, 66.23, 116.51,118.60, 122.70, 124.73, 127.29, 127.41, 128.07, 129.01, 129.31, 129.78, 130.09, 133.02, 137.70, 140.35, 147.20,149.57, 153.37, 167.64, 172.87. Избыток водной соляной кислоты добавляют к перемешиваемой суспензии соли формулы (2) в этилацетате при температуре окружающей среды. По истечении одного часа органическую фазу отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрации, выпаривают до сухости и кристаллический осадок перекристаллизовывают из 2-бутанона/циклогесана. Бесцветные кристаллы получают в фактическом количественном выходе (99.2% энантиомерного избытка). Температура плавления: 224.9 С 13 С ЯМР (CDCl3/CD3OD): 36.43, 40.19, 116.92, 125.54, 126.96, 127.10, 127.57, 128.98, 130.29, 130.59,139.64, 154.71, 167.28, 167.50.[a]D20 = +45.7 (с = 1.0, МеОН). 4. Сложный метиловый эфир (R,S)-2-оксо-4-фенилхроман-6-карбоновой кислоты (формула (4. а) Четыре капли пиридина и 17.7 мл (0.24 моль) тионилхлорида добавляют к смеси (R)-4-фенил-2 хроманон-6-карбоновой кислоты (21.5 г, 0.08 моль) в 80 мл толуола. После перемешивания в течение 30 мин при температуре окружающей среды смесь нагревают до 90-100 С в течение 2 ч, охлаждают и выпаривают до сухости. Маслянистый остаток помещают в толуол и выпаривают в вакууме.b) 3 г (0,094 моль) метанола и 16 мл (0.12 моль) триэтиламина в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании добавляют к раствору R-4-фенил-2-хроманон-6-карбонил хлорида (22.9 г, 0.08 моль) в абсолютном тетрагидрофуране (100 мл) при 0 С. После перемешивания в течение 18 ч при температуре окружающей среды, смесь фильтруют, и фильтрат выпариваю до сухости. После перекристаллизации из кипящего диэтилового эфира, получают 13.7 г (65% от теоретического) сложного метилового эфира (R)2-оксо-4-фенилхроман-6-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Пример 1. (R)-6-Гидроксиметил-4-фенилхроман-2-(R,S)-ол (формула (I Раствор 1.5 М диизобутилалюминий гидрида (100 мл, 150 ммоль) в толуоле по каплям добавляют при перемешивании к охлажденному (температура ниже -10 С) раствору сложного метилового эфира(R)-2-оксо-4-фенилхроман-6-карбоновой кислоты (4) (14.11 г, 50.0 ммоль) в 200 мл сухого толуола. Перемешенная смесь была оставлена на 2 ч при температуре -20 С. Впоследствии она была погашена метанолом и водой. Неорганический осадок был удален путем фильтрации и жидкая фаза была экстрагирована некоторое время толуолом. Объединенные органические фазы были высушены над сульфатом натрия,отфильтрованы и выпарены до сухости, с получением таким образом светло-желтого масла, которое постепенно отверждалось. Выход: 8.28 г (64.6%). Температура плавления: 106.5 С. Тонкослойная хроматография (силикагель, смесь растворителей EtOAc:н-гептан, 1:1 об.%): Исходное вещество (соединение формулы (IV Rf 0.71. Продукт (соединение формулы (I Rf 0.37. 1 Н ЯМР (CDCl3, характеристические пики): 4.4 част./млн (s, 2H, НО-СН 2-), 5.4/5.6 част./млн (d/s, соотношение 1:4, О-СН-ОН). 13 С ЯМР (CDCl3, характеристические пики): 64.77/65.13 част./млн (соотношение 4:1, НО-СН 2),91.27/94.43 (соотношение 4:1, О-СН-ОН). Смесь, состоящую из метанола, катализатора Pd/C (палладий на угле), (R)-6-гидроксиметил-4 фенилхроман-2-(R)-ола и избытка диизопропиламина, гидрогенизируют при температуре окружающей среды и при давлении 4 бар. По истечении по меньшей мере 18 ч реакционную смесь отфильтруют и выпарят до сухости. Впоследствии ее обрабатывают 1 мол.экв. раствора литий алюминий гидрида в тетрагидрофуране для расщепления любых циклических хемиаминалов. Реакцию гасят водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Удаление растворителя и высушивание в вакууме дают (R)-4-гидроксиметил-2(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)фенол в виде бесцветного масла. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) 2. Соединение по п.1 в кристаллической форме. 3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором подвергают реакции восстановления соединение формулы (IV) где R представляет собой водород или прямую или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,а восстановление проводят с восстанавливающим реагентом в молярном отношении (восстанавливающий реагент/соединение формулы (IV около 2 или более. 4. Способ по п.3, в котором R означает прямой или разветвленный С 1-С 6-алкил, восстанавливающий реагент представляет собой реагент гидрида алюминия. 5. Способ по п.3 или 4, в котором восстанавливающий реагент представляет собой диалкилалюминий гидрид и восстановление проводят с восстанавливающим реагентом в молярном отношении (восстанавливающий реагент/соединение формулы (IV около 3 или более. 6. Способ по любому из пп.3-5, в котором восстанавливающий реагент представляет собой диизобутилалюминий гидрид. 7. Способ по любому из пп.3-6, в котором восстанавливающий реагент представляет собой диизобутилалюминий гидрид и реакцию проводят при температуре от -20 до 0 С. 8. Способ по п.7, в котором восстанавливающий реагент представляет собой диизобутилалюминий гидрид и реакцию проводят при температуре от -20 до -5 С. 9. Способ по п.3, в котором R означает водород и восстанавливающий реагент представляет собой ВН 3 или В 2 Н 6. 10. Способ по любому из пп.3-9, в котором реакцию осуществляют в толуоле. 11. Способ по любому из пп.3-10, в котором восстанавливающий реагент по каплям добавляют в раствор соединения формулы (4) в толуоле при температуре от около -5 до около -20 С. 12. Способ по любому из пп.3-11, в котором соединение формулы (I) получают в кристаллической форме. 13. Способ получения (R)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(гидроксиметил)фенола в виде фенольных моноэфиров формулы (III) где R1 означает водород, С 1-С 6-алкил, метил, замещенный ацетамидогруппой, циклопентил, не замещенный или дизамещенный этилом, циклогексил, фенил, не замещенный или замещенный метилом,ацетоксигруппой, хлором, метоксигруппой или нитрогруппой,или их солей, включающий следующие стадии: 1) реакцию восстановления соединения формулы (IV) где R означает водород или прямую или разветвленную С 1-С 6-алкильную группу,с помощью восстанавливающего реагента в молярном отношении (восстанавливающий реагент/соединение формулы (IV около 2 или более с получением соединения формулы (I) 2) реакцию восстановительного аминирования соединенияN,N-диизопропиламина с получением соединения формулы (II) 3) реакцию ацилирования соединения формулы (II) с последующим выделением фенольного моноэфира формулы (III) или его соли. 14. Способ по п.13, в котором R1 означает метил, замещенный ацетамидогруппой. 15. Способ получения (R)-2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-(гидроксиметил)фенола формулы (II) включающий реакцию восстановительного аминирования соединения формулы (I) в присутствии N,N-диизопропиламина. 16. Способ по одному из пп.13-15, в котором для восстановительного аминирования применяют газообразный водород и Pd/C. 17. Способ по п.13 или 16 для получения фезотеродина или его солей, предпочтительно фезотеродин фумарата. 18. Способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей фезотеродин фумарата,- 11018376(i) приготовление фезотеродин фумарата способом по п.13 или 17 и(ii) приготовление состава на основе полученного таким образом фезотеродин фумарата известным образом с получением фармацевтической композиции.