Совокупность дозированных лекарственных форм, содержащих опиоид

010627 Область, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к совокупности лекарственных форм, включающей первую лекарственную форму и вторую лекарственную форму, содержащие синтетический наркотический препарат(опиоид); причем величина дозы второй лекарственной формы больше этого показателя для первой лекарственной формы, и Cave устойчивого состояния и параметры AUC в устойчивом состоянии для первой лекарственной формы и второй лекарственной формы пропорциональны дозам; и Cmax единичной дозы во второй лекарственной форме меньше минимального предела пропорциональности дозы по отношению к первой лекарственной форме. Согласно одному варианту единичная доза AUC первой лекарственной формы и второй лекарственной формы пропорциональна дозам. Данное изобретение относится также к способам введения таких лекарственных форм пациенту, а также к наборам, содержащим такие лекарственные формы и инструкции по введению лекарственных форм пациенту. Предпосылки создания изобретения Синтетические наркотические препараты вызывают у пациентов значительное улучшение, однако пациенты при этом часто ощущают вредное воздействие тех же наркотических препаратов. Например,синтетические наркотические препараты используют в качестве умеренных и сильных обезболивающих средств, но они часто вызывают другие фармакологические побочные эффекты, такие как сонливость,респираторная депрессия, эйфория, тошнота, головокружение, рвота, зуд и изменения настроения. Такие побочные эффекты могут привести к несоблюдению режима приема лекарств, включая прекращение лечения или пропуск приема лекарства. Ранее предпринимались попытки увеличить сопротивление вредному воздействию и переносимость синтетических наркотических препаратов пациентами. Например, были созданы лекарственные формы с контролируемым высвобождением, которые высвобождают активный ингредиент в течение многих часов. Поэтому продолжает существовать необходимость в усовершенствованных лекарственных формах для введения синтетических наркотических средств, которые могут уменьшить вредное действие и таким образом могут повысить восприимчивость пациентов и сопротивление злоупотреблению. Определения Любая ссылка в данном описании на любой синтетический наркотик, любой антагонист синтетического наркотика или любой терапевтический агент, если иное не оговорено, включает любую фармацевтически приемлемую форму такого фармацевтического агента, такую как свободная форма, любая фармацевтически приемлемая солевая форма, любое фармацевтически приемлемое основание, любой фармацевтически приемлемый гидрат, любой фармацевтически приемлемый сольват, любой стереоизомер,любой оптический изомер, а также любое пролекарство такого фармацевтического агента и любой фармацевтически активный аналог такого фармацевтического агента и смеси любых из вышеназванных веществ. Используемый в данном описании термин "контролируемое высвобождение" относится к in vivo высвобождению синтетического наркотика из лекарственной формы контролируемым образом в течение длительного периода. Например, оральная форма с контролируемым высвобождением может высвобождать синтетический наркотик, например, в течение 5-24 ч. Используемые здесь термины " пролонгированное высвобождение" и "контролируемое высвобождение" являются синонимами. Используемый термин "отношение доз" относится к отношению величины дозы в одной лекарственной форме к величине дозы в другой лекарственной форме. Используемые термины "матричная микрочастица(ы)" и "матричные частицы" относятся к множеству единичных частиц, предпочтительно одинакового размера и/или формы, содержащих синтетический наркотик и один или несколько эксципиентов, предпочтительно включающих гидрофобный материал с контролируемым высвобождением, описанный в данном изобретении. Предпочтительно, чтобы матричные микрочастицы имели размер в интервале примерно от 0,1 до примерно 12 мм в любом направлении, более предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 5 мм. Матричные микрочастицы могут иметь любую геометрическую форму. В соответствии с некоторыми вариантами матричные микрочастицы получаются способом, включающим экструзию, и согласно одному из вариантов матричные микрочастицы получают экструзией расплава. Используемые здесь термины "синтетический наркотик" (опиоид) или "агонист синтетического наркотика" относятся к терапевтическому агенту, который связывается, возможно стереоспецифически, с любым одним или несколькими подвидами рецепторов синтетических наркотиков и обладает активностью агониста. Используемое здесь выражение "опиоидный антагонист" относится к терапевтическому агенту, который связывается, возможно стереоспецифически, с любым одним или несколькими подвидами опиоидных рецепторов и обладает активностью антагониста. Применяемые термины "пациент" или "животное" включают, без ограничения, корову, обезьяну,лошадь, овцу, свинью, цыпленка, индейку, куропатку, кошку, собаку, мышь, кролика и морскую свинку и более предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.-1 010627 Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, образовавшейся из кислоты и основной азотсодержащей группы синтетического наркотика (опиоида). Предпочтительные соли включают, без ограничения, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат,тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензосульфонат,п-толуолсульфат и памоат (а именно 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат). Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится также к соли, полученной из опиоидного соединения, содержащего кислотную функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты или сульфокислоты, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. Подходящие основания включают, без ограничения, гидроокиси щелочных металлов, таких как натрий, калий, цезий и литий; гидроокиси щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроокиси других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин, диэтиламин, триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидроксинизшие алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис(гидроксиметил)метиламин, N,N-динизший алкил-N-(гидроксинизший алкил)амины, такие какN-метил-D-глюкамин,N,N'-дибензилэтилендиамин, триэтаноламин; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин, аспаргинат, глутамат и т.п. Применяемый здесь термин "устойчивое состояние" относится к состоянию, при котором количество синтетического наркотика, попадающего в систему, примерно равно количеству лекарства, выходящего из системы. Таким образом, в стабильном состоянии организм пациента выделяет опиоид примерно с той же скоростью, с какой лекарство становится доступным в системе пациента путем абсорбции потоком крови. В общем, устойчивое состояние не достигается, пока не произойдет несколько последовательных введений дозированных количеств опиоида в установленные интервалы времени. Применяемые термины "терапевтический агент" или "фармацевтический агент" относятся к фармацевтическому агенту, который оказывает биологическое действие, когда его достаточное количество абсорбируется потоком крови пациента. Используемые выражения "лечение боли" или "излечиваемая боль" относятся к уменьшению интенсивности боли, или прекращению боли, или к избежанию приступа боли у пациента. Используемый здесь термин "воскоподобное вещество" относится к любому веществу, которое обычно является твердым при комнатной температуре и имеет точку плавления примерно от 30 до примерно 100 С. Сущность изобретения Данное изобретение относится к совокупности лекарственных форм, включающей первую лекарственную форму, содержащую первую дозу или количество синтетического наркотика (опиоида), и вторую лекарственную форму, содержащую вторую дозу опиоида, которая больше, чем первая доза; причем первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма, каждая, характеризуется Cave устойчивого состояния, AUC устойчивого состояния и Cmax единичной дозы, и Cave устойчивого состояния и параметрыAUC устойчивого состояния первой лекарственной формы и второй лекарственной формы пропорциональны дозам и Cmax единичной дозы второй лекарственной формы меньше минимального уровня пропорциональности доз по отношению к первой лекарственной форме. Согласно некоторым вариантам изобретения Cmax единичной дозы второй лекарственной формы равна 75% или менее от Cmax первой лекарственной формы. Настоящее изобретение относится также к способу введения таких лекарственных форм, включающему введение первой лекарственной формы и затем введение второй лекарственной формы. Согласно одному из вариантов первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма, каждая,характеризуются AUC единичной дозы и параметры AUC единичной дозы первой лекарственной формы и второй лекарственной формы также пропорциональны дозе. По одному из вариантов лекарственные формы, каждая, являются лекарственными формами с контролируемым высвобождением. В соответствии с некоторыми вариантами синтетический наркотик (опиоид) представляет собой гидрокодон. Данное изобретение относится также к совокупности лекарственных форм, включающей первую лекарственную форму, содержащую первую дозу опиоида; вторую лекарственную форму, содержащую вторую дозу опиоида; третью лекарственную форму, содержащую третью дозу опиоида; причем величине третьей дозы более, чем величина второй дозы, и величина второй дозы больше, чем величина первой дозы, и первая лекарственная форма, вторая лекарственная форма и третья лекарственная форма, каждая,характеризуются Cave устойчивого состояния, параметрами AUC устойчивого состояния и Cmax единичной дозы, и Cave устойчивого состояния и параметры AUC устойчивого состояния первой лекарственной формы, второй лекарственной формы и третьей лекарственной формы пропорциональны дозам по отно-2 010627 шению друг к другу; Cmax единичной дозы второй лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению к первой лекарственной форме, и Cmax единичной дозы третьей лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению ко второй лекарственной форме. Согласно некоторым вариантам Cmax единичной дозы второй лекарственной формы составляет 75% и менее от Cmax единичной дозы первой лекарственной формы, умноженной на отношение действующей дозы второй лекарственной формы к действующей дозе первой лекарственной формы; и Cmax единичной дозы третьей лекарственной формы составляет 75% или менее от Cmax единичной дозы второй лекарственной формы, умноженной на отношение действующей дозы второй лекарственной формы и действующей дозы первой лекарственной формы. Изобретение относится также к способу введения таких лекарственных форм, включающему введение первой лекарственной формы, затем введение второй лекарственной формы и после этого введение третьей лекарственной формы. Согласно одному из вариантов первая лекарственная форма, вторая лекарственная форма и третья лекарственная форма, каждая, представляют собой лекарственные формы с контролируемым высвобождением. По одному из вариантов параметры AUC единичной дозы первой лекарственной формы, второй лекарственной формы и третьей лекарственной формы пропорциональны каждой дозе. В некоторых вариантах изобретения синтетический наркотик представляет собой гидрокодон. Настоящее изобретение относится также к набору для лечения пациента, включающему многие дозированные формы по изобретению и набор напечатанных инструкций по введению первой лекарственной формы пациенту, затем по введению второй лекарственной формы пациенту, и, если имеется еще одна форма, по введению третьей лекарственной формы пациенту. Данное изобретение будет более понятно со ссылкой на нижеследующие фигуры, подробное описание и примеры, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов изобретения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показаны профили зависимости концентрации в плазме от времени для единичной дозы,равной 30 мг гидрокодона в составе A по примеру 1, и единичной дозы гидрокодона в лекарственной форме в составе B по примеру 1, равной 15 мг, соответственно. На фиг. 2 показаны профили зависимости концентрации в плазме от времени для многих доз в лекарственных формах, показанных на фиг. 1, на основе их расположения. Подробное описание изобретения Изобретатели полагают, что характеристики высвобождения (скорость, степень, профиль) могут влиять на восприимчивость пациента к лекарственным препаратам и на резистентность к лекарствам. Например, сообщалось, что некоторые лекарственные вещества, характеризующиеся более высокой скоростью доставки лекарств (как это бывает в случае некоторых препаратов с немедленным высвобождением), хуже воспринимаются пациентами и приводят к значительным вредным последствиям. Изобретатели считают, что лекарственные формы некоторых терапевтических агентов с немедленным высвобождением также приводят к сниженной сопротивляемости к злоупотреблению и к большему потенцированному действию по сравнению с препаратами, имеющими меньшую скорость доставки лекарства. Кроме того, изобретатели считают, что наркоманы часто характеризуются тем, что они предпочитают лекарственные формы с более высокой дозой, чтобы испытать эйфорию, возникающую при принятии лекарства. Данное изобретение предусматривает совокупность лекарственных форм, включающую первую дозу опиоида, такого как гидрокодон; и вторую лекарственную форму, содержащую вторую дозу опиоида; причем вторая доза больше, чем первая доза, и первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма, каждая, характеризуются Cave устойчивого состояния, параметрами AUC устойчивого состояния иCmax единичной дозы и Cave устойчивого состояния, и параметры AUC устойчивого состояния первой лекарственной формы и второй лекарственной формы пропорциональны дозам, и Cmax единичной дозы второй лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению к первой лекарственной форме. Согласно некоторым вариантам Cmax единичной дозы второй лекарственной формы составляет 75% или менее, например, 70% или менее, 65% или менее, 60% или менее от Cmax первой дозированной формы, умноженной на отношение величины дозы второй лекарственной формы к величине дозы первой дозированной формы. По одному из вариантов первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма имеют также параметры AUC для единичной дозы второй лекарственной формы, пропорциональные дозам. Согласно некоторым вариантам данное изобретение предусматривает совокупность лекарственных форм, включающую три лекарственные формы, первую лекарственную форму, вторую лекарственную форму и третью лекарственную форму, каждая из которых содержит опиоид, такой как гидрокодон. По этим вариантам величина дозы в третьей лекарственной форме больше, чем величина дозы во второй лекарственной форме, и величина дозы во второй лекарственной форме больше, чем величина дозы в первой дозированной форме. Cave в устойчивом состоянии и параметры AUC в устойчивом состоянии первой, второй и третьей лекарственных форм пропорциональны дозам; Cmax единичной дозы второй-3 010627 лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению к первой лекарственной форме, и Cmax единичной дозы третьей лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению ко второй лекарственной форме. В соответствии с некоторыми вариантами Cmax единичной дозы третьей лекарственной формы составляет 75% или менее, например, 70% или менее, 65% или менее, 60% или менее от Cmax первой лекарственной формы,умноженной на отношение величины дозы второй лекарственной формы к величине дозы первой лекарственной формы. Аналогично, согласно некоторым вариантам Cmax третьей дозированной формы составляет 75% или менее, например, 70% или менее, 65% или менее, 60% или менее от Cmax второй лекарственной формы, умноженной на отношение величины дозы третьей лекарственной формы к величине дозы второй лекарственной формы. По одному из вариантов параметры AUC для единичной дозы первой, второй или третьей лекарственных форм соответственно также пропорциональны величинам доз. Ожидается, что наркоманы будут считать, что лекарственная(ые) форма(ы) с большей величиной дозы, полученные согласно изобретению, менее желательны для злоупотребления благодаря вышеуказанным величинам Cmax, которые меньше, чем величина дозы, пропорциональная более низким величинам доз дозированной(ых) формы(м). Кроме того, ожидается, что пациенты, которые испытывают необходимость увеличить дозу препарата, будут испытывать меньшее вредное воздействие и, таким образом,будут считать, что лекарственная(ые) форма(ы) с большими величинами доз согласно данному изобретению являются более приемлемыми и лучше переносятся. В дополнение к синтетическому наркотику, обладающему характеристиками, указанными в формуле изобретения, лекарственные формы по изобретению могут содержать дополнительные соединения,включая, но без ограничения, один или более терапевтических агентов и/или опиоидных антагонистов и/или агентов, вызывающих отвращение. Примеры таких терапевтических агентов включают, но без ограничения, антигистаминные средства(например, напроксин, диклофенак, индометацин, ибупрофен, сулиндак), противорвотные средства (например, метоклопрамид), противоэпилептические средства (например, фенитоин, мепробамат и нитрозепам), сосудорасширяющие средства (например, нифедипин, папаверин, дилтиазем и никардирин), противокашлевые средства и средства, способствующие отделению мокроты (например, кодеин-фосфат), противоастматические средства (например, теофиллин), антациды, противоспазматические средства (например, атропин, скополамин), антидиабетические средства (например, инсулин), диуретики (например,этакриновая кислота, бендрофлуазид), антигипотензивные средства (например, пропранолол, клонидин),средства для понижения давления (например, клонидин, метилдопа), бронхорасширяющие средства (например, альбутерол), стероиды (например, гидрокортизон, триамцинолон, преднизон), антибиотики (например, тетрациклин), антигеморроидальные средства, гипнотические средства, психотропные средства; средства от диареи, муколитики, седативные средства, противозастойные средства, слабительные средства, витамины, стимулирующие средства (включая подавители аппетита, такие как фенилпропаноламин), а также соли, гидраты, сольваты и другие фармацевтически приемлемые формы этих веществ. Примеры опиоидных антагонистов включают, но без ограничения, налоксон, налтрексон,налмефен, налбуфин, налорфин, циклозацин, циклазоцин, леваллорфан, их фармацевтически приемлемые соли и смеси двух или более этих соединений. Примеры агентов, вызывающих отвращение, включают, но без ограничения, соединения, вызывающие горечь, раздражитель и желирующий агент. Дополнительные примеры таких агентов, вызывающих отвращение, приведены в заявке США на патент 2003/0124185 A1, Oshlack et al., которая включена в данное описание в качестве ссылки для любых целей. Лекарственная форма может быть получена таким образом, что опиоидный антагонист и/или агент, вызывающий отвращение, высвобождаются только при изменении лекарственной формы. Лекарственные формы, используемые в способах согласно данному изобретению, могут быть получены любым известным методом, включая, без ограничения, способы, указанные в примерах. Синтетические наркотики (опиоиды) Любой опиоид может быть введен в лекарственные формы согласно данному изобретению, включая, но без ограничения, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, десоморфин, декстроморамид, дезоцин,диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дигидроизоморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин,этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил, героин, гидрокодон,гидроморфон, гидроморфодон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол,левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон,опиум, оксикодон, оксиморфон, пантопон, папаверетум, парегорик, пентазоцин, фенадоксон, фендиметразин, фендиметразон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин,промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, пропилгекседрин, суфентанил, тимидин, трамадол, их-4 010627 фармацевтически приемлемые соли и смеси любых двух или более указанных соединений. Согласно некоторым вариантам опиоид представляет собой гидрокодон, морфин, гидроморфон, оксикодон, кодеин, леворфанол, липеридин, метадон, оксиморфон, бупренорфин, фентанил, дипипанон,героин, трамадол, эторфин, дигидроэторфин, дигидрокодеин, дигидроморфин, буторфанол, леворфанол и смеси любых двух или более вышеуказанных веществ. По некоторым из вариантов опиоид выбран из группы, состоящей из оксикодона, гидрокодона, фентанила, бупренорфина и смесей любых двух или более из указанных соединений. Согласно одному из вариантов опиоид представляет собой гидрокодон. Анальгетически эффективное количество опиоида, содержащегося в лекарственной форме, зависит частично от конкретного опиоида и свойств и состава лекарственной формы. Специалисты могут легко определить анальгетически эффективное количество опиоида, необходимое для конкретного применения. Лекарственные формы Данное изобретение включает лекарственные формы, которые имеют различные скорости высвобождения от немедленного высвобождения до контролируемого высвобождения. Лекарственные формы по изобретению включают оральные лекарственные формы, в том числе, без ограничения, таблетки, каплеты, гелькапы и капсулы, а также анальные суппозитории и вагинальные суппозитории. По одному из вариантов данное изобретение относится к лекарственным формам с контролируемым высвобождением, таким как матричные составы с контролируемым высвобождением, включающие опиоид и вещество, регулирующее высвобождение. Вещество с пролонгированным высвобождением может быть гидрофобным или гидрофильным. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением могут быть получены согласно любому известному способу. Согласно некоторым вариантам лекарственная форма с контролируемым высвобождением по данному изобретению может быть получена в виде гранул, сфероидов, матричных микрочастиц и т.д., которые содержат опиоид в матрице с контролируемым высвобождением, которые могут быть инкапсулированы или же получены в виде таблеток прессованием. Методики и композиции для получения таблеток (прессованных и формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль описаны также в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. ArthurOsol, 1553-99 (1990), этот источник включен в данное описание для любых целей. По одному из вариантов подходящее количество мультичастиц прессуют с получением оральной таблетки, применяя стандартное оборудование для таблетирования и стандартные методы. По другому варианту таблетки получают формованием экструдата, как описано в патенте США 4957681, Klimesch et al., который включен в данное описание полностью для любых целей. Согласно некоторым вариантам опиоид может быть диспергирован в матрице с контролируемым высвобождением. В оральной лекарственной форме по изобретению может быть применена любая матрица с контролируемым высвобождением. Матрицы с контролируемым высвобождением для лекарственных форм хорошо известны из уровня техники (см., например, Remingtons Pharmaceutical Sciences,18th ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, p. 1684-1685), этот источник также включен в данное изобретение полностью для любых целей. Дополнительные примеры пригодных матриц с контролируемым высвобождением описаны в патентах США 5958459, 5965161, 5968551, 6294195 и 6335033, каждый выдан Oshlack et al., и 6143328, Heafield et al., все эти патенты включены полностью для любых целей. Матрица с контролируемым высвобождением может представлять собой плавкий гидрофобный материал, который может быть в комбинации с гидрофильным материалом. Гидрофобный плавкий материал может быть, например, гидрофобным полимером либо природным или синтетическим воском или маслом, таким как гидрированное растительное масло или гидрированное касторовое масло, предпочтительно с температурой плавления примерно от 35 до 100 С, более предпочтительно примерно от 45 до 90 С. Гидрофильный материал может быть гидрофильным полимером; водорастворимым плавким материалом, таким как полиэтиленгликоль; или водорастворимым материалом в виде частиц, таким как дикальцийфосфат или лактоза. Однако в соответствии с данным изобретением может быть использован любой фармацевтически приемлемый гидрофобный или гидрофильный материал, способный обеспечить контролируемое высвобождение опиоида. Терапевтический агент, диспергированный в матрице с контролируемым высвобождением, может быть приготовлен путем получения состава, содержащего терапевтический агент и неплавкий материал,отличающийся от плавкого компонента. Подходящие неплавкие материалы для включения в матрицу с контролируемым высвобождением,включают, но не ограничиваются этим:(a) гидрофильные или гидрофобные полимеры, такие как камеди, эфиры целлюлозы, вещества на основе белков, нейлон, акриловые смолы, полимолочная кислота, поливинилхлорид, крахмалы,поливинилпирролидоны и ацетатфталат целлюлозы. Например, пригодны эфиры целлюлозы, предпочтительно замещенные эфиры целлюлозы, такие как алкилцеллюлозы (например, этилцеллюлоза),C1-C6 гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза), карбоксиалкилцеллюлозы и акриловые смолы (например, полимеры акрило-5 010627 вой кислоты и сополимеры акриловой кислоты; и метакрилаты, такие как полимеры и сополимеры метакриловой кислоты). Матрица с контролируемым высвобождением обычно содержит от 1 до 80% (по весу) гидрофобного и/или гидрофильного полимера;(b) усвояемые, длинноцепные (C8-C50, предпочтительно C8-C40) замещенные или незамещенные углеводороды, такие как гидрированные растительные масла, жирные спирты, такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или предпочтительно цетостеариловый спирт; жирные кислоты,включая глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, глицериловые эфиры жирных кислот, например, глицерилмоностеарат; растительные масла; минеральные масла; воски нормального строения; стеариновая кислота и природные и синтетические воски, такие как пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и карнаубский воск и другие воскоподобные вещества; и гидрофобные и гидрофильные вещества, которые содержат углеводородные основные цепи. Пригодны также углеводороды с точкой плавления примерно от 25 до 90 С. Например, можно использовать согласно некоторым вариантам жирные (алифатические) спирты. Матрица с контролируемым высвобождением может содержать до 80% (по весу) по меньшей мере одного усвояемого углеводорода с длинной цепью.(c) полиалкиленгликоли. Матрица с контролируемым высвобождением может содержать 60 вес.% по меньшей мере одного полиалкиленгликоля. Подходящая матрица с контролируемым высвобождением, используемая в оральной лекарственной форме по изобретению, может содержать один или более эфиров целлюлозы или акриловых смол, один или более C12-C36, например C12-C22 алифатические спирты, и/или одно или более гидрированных растительных масел. Конкретная подходящая матрица содержит одну или более алкилцеллюлоз, один или более C12-C22 алифатических спиртов и один или более полиалкиленгликолей. Например, матрица может содержать примерно от 0,5 до 60 вес.%, например, от 1 до 50 вес.% эфира целлюлозы. Акриловая смола может быть метакрилатом, таким как сополимер метакриловой кислоты USNFType A (EUDRAGIT L), Type B (EUDRAGIT S), Type C (EUDRAGIT L100-55), EUDRAGIT NE 30D,EUDRAGIT E, EUDRAGIT RL или EUDRAGIT RS (коммерчески доступные в Rohm Pharma GmbH,Weiterstat, Germany). Например, матрица может содержать примерно от 0,5 до 60 вес.%, например, от 1 до 5 вес.% акриловой смолы. Согласно некоторым вариантам лекарственная форма включает матрицу с контролируемым высвобождением, содержащую опиоид и по меньшей мере одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере один C12-C36, предпочтительно C14-C22 алифатический спирт и, возможно,по меньшей мере один полиалкиленгликоль. Гидроксиалкилцеллюлоза может быть гидрокси(C1C6)алкилцеллюлозой, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и, наиболее предпочтительно, гидроксиэтилцеллюлоза. Количество по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы в данной лекарственной форме может быть определено, в том числе, требующейся точной скоростью высвобождения опиоида. Алифатический спирт может быть, например, лауриловым спиртом, миристиловым спиртом,стеариловым спиртом, цетиловым спиртом или цетостеариловым спиртом и смесями любых двух или нескольких указанных соединений. Количество алифатического спирта, которое должно быть включено в данную лекарственную форму, может быть определено, как указано выше, в том числе, точной скоростью высвобождения требуемого опиоида. Оно может также зависеть от того, содержится ли по меньшей мере один полиалкиленгликоль или нет в лекарственной форме. Согласно одному варианту в отсутствие полиалкиленгликоля матрица может содержать примерно от 1 до 50 вес.%, например, примерно от 2 до 36 вес.% алифатического спирта. Согласно другому варианту полиалкиленгликоль содержится в оральной дозированной форме, и общий вес алифатического спирта и полиалкиленгликоля может составлять примерно от 2 до 40 вес.%, например, от 2 до 36 вес.% в расчете на лекарственную форму. Согласно некоторым вариантам полиалкиленгликоль может представлять собой, например, полипропиленгликоль или предпочтительно полиэтиленгликоль. Например, среднечисленный молекулярный вес по меньшей мере одного полиалкиленгликоля может быть между 200 и 15000, например, между 400 и 12000 или между 1500 и 12000. По некоторым вариантам на контролируемое высвобождение опиоида могут влиять различные индукторы, например pH, температура, ферменты, вода или другие физиологические условия или соединения. Матрица с контролируемым высвобождением, содержащая опиоид, может быть легко приготовлена, например, путем диспергирования опиоида в компонентах матрицы с применением обычных фармацевтических методов, включая, без ограничения, гранулирование из расплава, мокрое гранулирование,сухое смешение, сухое гранулирование, соосаждение, экструзию и экструзию из расплава. Введение опиоида в матрицу можно осуществить, например, следующим образом:(a) непосредственным введением в экструдер определенного количества гидрофобного материала с пролонгируемым высвобождением, опиоида и, возможно, связующего материала;(b) нагреванием гомогенной смеси; экструдированием гомогенной смеси для получения нитей; охлаждением нитей, содержащих гомогенную смесь (если это необходимо);(c) разрезанием нитей на мультичастицы матрицы, имеющие размер примерно от 0,1 до примерно 5 мм в любом направлении, и(d) распределением частиц в унифицированные дозы. Согласно этому аспекту изобретения реализуется непрерывный способ изготовления. Типичные системы для производства методом экструзии из расплава, пригодные для применения согласно данному изобретению, включают подходящий приводной электродвигатель экструдера с регулятором скорости и постоянным крутящим моментом, старт-стопное управление и амперметр. Кроме того, система обычно включает консоль регулирования температуры, которая содержит датчики температуры, охлаждающие средства и индикаторы температуры по всей длине экструдера. Далее, система изготовления обычно включает экструдер, такой как двухшнековый экструдер, который содержит два вращающихся в противоположных направлениях шнека, заключенных в цилиндр или бочку, имеющие отверстие или головку на выходе. Исходные материалы поступают через загрузочную воронку, перемещаются вдоль бочки шнеками, продавливаются через головку с получением нитей, которые подаются на конвейер, такой как непрерывно движущаяся лента, для охлаждения, и направляются в гранулятор или другое подходящее устройство для превращения экструдированных нитей в частицы матрицы. Например, гранулятор может включать валки, фиксированный нож, вращающийся резак и т.п. Подходящие приспособления и системы распространяются дистрибьюторами, такими как C.W. Brabender InstrumentsInc. of South Hackensack, New Jersey. Другие подходящие устройства известны специалистам. Например,лекарственные формы могут быть получены с применением двухшнекового экструдера ВернерПфляйдерера. Диаметр отверстия экструдера или вывода можно регулировать для изменения толщины экструдированных нитей. Кроме того, отверстие экструдера необязательно должно быть круглым, оно может быть, например, продолговатым, прямоугольным и т.д. Выходящие нити могут быть измельчены до частиц с применением, например, горячей проволоки, ножа и т.д. Матричная система, состоящая из множества частиц, может быть, например, в виде гранул, сферических частиц или пилюль в зависимости от выходного отверстия экструдера. Согласно одному из вариантов получают лекарственные формы, которые включают эффективное количество матричных частиц в капсуле. Например, многие матричные частицы могут быть помещены в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы с контролируемым высвобождением при усвоении и контакте с желудочно-кишечными жидкостями. Лекарственные формы согласно данному изобретению могут содержать комбинации частиц матрицы, содержащих опиоид и имеющих разный состав и/или свойства. Далее, лекарственные формы с контролируемым высвобождением могут также включать часть от всего количества опиоида в виде формы с немедленным высвобождением для обеспечения быстрого терапевтического эффекта. Опиоид с немедленным высвобождением может быть введен, например, в виде отдельных частиц внутри желатиновой капсулы или может быть в виде покрытия на поверхности, например частиц матрицы. Дополнительные примеры способов изготовления лекарственных форм с контролируемым высвобождением, которые можно применять согласно данному изобретению, включают способы, описанные в патентах США 5266331; 5324351; 5356467; 5472712; 5500227; 5508042; 5549912; 5656295 и 6024982,каждый на имя Oshlack et al., и 5958459, Chasin et al., содержание которых включено в данное изобретение для любых целей. Согласно некоторым вариантам лекарственные формы, не содержащие покрытия или содержащие покрытие, сферические частицы, гранулы или матричные частицы, содержащие опиоид, могут быть отверждены, пока не наступит конечная точка, при которой сферические частицы, гранулы или матричные частицы с пролонгируемым освобождением не образуют стабильный раствор. Точка отверждения может быть определена путем сравнения профиля (кривой) растворения лекарственной формы сразу же после отверждения с профилем растворения (кривой) лекарственной формы после хранения в ускоренных условиях, например в течение 1 месяца при температуре 40 С и относительной влажности 75%. Отвержденные составы описаны подробно в патентах США 5273760, 5286493, 5580578, 5639476 и 5681585,каждый на имя Oshlack et al., содержание которых полностью включено в данное описание для всех целей. Кроме вышеуказанных ингредиентов, лекарственные формы также могут содержать подходящие количества других материалов, например пластификаторов, разбавителей, смазочных агентов, связующих, вспомогательных добавок для гранулирования, красителей, ароматизаторов и добавок, способствующих скольжению, которые обычно применяются в фармацевтике. Согласно некоторым вариантам эти дополнительные добавки могут содержаться в количествах примерно до 50 вес.% от состава, если это желательно. Количества этих дополнительных веществ, достаточные для придания желательного свойства нужному составу, могут быть определены специалистом. Например, добавление небольшого количества талька в покрытие с пролонгированным высвобождением уменьшает склонность водной дисперсии к слипанию в процессе производства и действует как полирующий агент. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, которые могут быть применены для получения оральных лекарственных форм, описаны в Handbook of PharmaceuticalExcipients, American Pharmaceutical Association (1986). Нижеследующие примеры иллюстрируют различные аспекты данного изобретения. Они никоим образом не ограничивают формулу изобретения. Наоборот, совокупность лекарственных форм, имеющих свойства, которые у одной формы подобны свойствам другой формы или менее подобны свойствам другой формы, также входят в объем данного изобретения. Примеры Пример 1. Битартрат гидрокодона. Было проведено сравнение двух оральных составов опиоидов с контролируемым высвобождением,которые имеют различные характеристики. Здоровые мужчины - добровольцы произвольно распределялись при проведении 4-периодного перекрестного фармакокинетического исследования с применением вводимых перорально таблеток гидрокодона битартрата с единичной дозой. Первоначальная цель исследования состояла в оценке фармакокинетических ("PK") профилей и затем in vitro/in vivo корреляции("IV/IVC") для составов на основе гидрокодона с дозой 30 мг с контролируемым высвобождением,имеющих различные профили растворения. Оральные лекарственные формы битартрата гидрокодона с контролируемым высвобождением ("HYCR") включали следующее: 1) состав A, таблетка 30 мг с первым in vitro профилем растворения; 2) состав B, таблетка 30 мг с in vitro профилем растворения, которое является более медленным, чем у состава A в течение периода времени от 1 до 12 ч. Составы композиций. Два состава с различными in vitro профилями растворения представляли собой следующие композиции. Состав A Использована при получении и остается в продукте только как остаточная влага. Использована при получении и остается в продукте только как остаточная влага. Для приготовления таблеток с указанными составами на основе битартрата гидрокодона было измерено определенное количество битратрата гидрокодона для получения доз, равных 15 и 30 мг в зависимости от состава. Выбранное количество гидрокодона затем снабжали распылением покрытия из дисперсии Eudragit/триацетин. Затем распыляли высушенную лактозу и повидон, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем. После распыления гранулят выгружали и пропускали через мельницу. При помощи мешалки к грануляту добавляли расплавленный стеариловый спирт и давали грануляту охладиться. Охлажденный гранулят пропускали через мельницу. В смеситель добавляли тальк и стеарат маг-8 010627 ния для смазки гранулята. Затем прессованием при помощи пресса из гранулята получали таблетки. После получения таблеток на них наносили водное пленочное покрытие. Метод растворенияIn vitro растворение для двух составов определяли в U.S.P. Apparatus II (Paddle Method) с применением стимулированной желудочной жидкости в течение первых 55 мин при скорости 100 об/мин и температуре 37 С, затем применяли стимулированную кишечную жидкость для продолжения испытания. Результаты определяли методом жидкостной хроматографии высокого разрешения. Эти результаты приведены в табл. 1. Таблица 1 Растворение (%) Протокол клинического исследования. Вредное действие битартрата гидрокодона изучали на 32 здоровых молодых мужчинах - добровольцах, используя дизайн 4-периодного рандомизированного перекрестного исследования с одной дозой. Тридцать человек завершили исследование, а два человека прекратили исследования из-за нарушения протокола. Каждый пациент получал одну 30 мг лекарственную форму состава A, или одну 30 мг лекарственную форму состава B, или одну 30 мг лекарственную форму, или 30 мг одну из двух других составов гидрокодона с контролируемым высвобождением, профили растворения которых в течение 12 ч медленнее, чем у состава A, и быстрее, чем у состава B. Субъектов подвергали скринингу в течение 14 дней. Исследование представляло собой 4-периодное рандомизированное перекрестное исследование с одной дозой. Все формы вводили в ускоренных условиях с периодами дозирования, разделенными промыванием на 7 день. Все субъекты подвергались скринингу для начала исследования и им произвольно назначалось лечение с перекрестным дозированием. В табл. 2 указаны общие неблагоприятные эффекты (независимо от взаимосвязи с изучением лекарства), а именно те, возникновение которых происходило в 5% для любого метода лечения при помощи терминов COSTART (кодирующая система для тезауруса терминов вредных воздействий). Таблица 2 Общие неблагоприятные эффекты Для состава B (n=4) отмечалось, что побочные реакции возникают реже, чем в случае состава A(n=8). Общие (возникающие у 5%) побочные реакции (рвота, головокружение, тошнота, зуд и сонливость) находятся среди ожидаемых от лечения гидрокодоном эффектов. Значение имеет то, что число побочных реакций, включая те, которые считаются связанными с лечением, количество субъектов, сообщавших о возникновении побочных реакций, и число умеренных побочных реакций (серьезные не были отмечены) были меньше в случае состава B, чем в случае состава A. Эти результаты показывают,что различные характеристики высвобождения состава B и состава A приводят к уменьшению возникновения побочных реакций, более значительному, чем ожидалось.-9 010627 Основываясь частично на результатах вышеописанного исследования, изобретатели полагают, что благоприятные результаты будут получены при производстве совокупности лекарственных форм, в которой вторая лекарственная форма содержит большую дозу, чем первая лекарственная форма, и Cave устойчивого состояния и параметры AUC устойчивого состояния первой и второй лекарственных форм пропорциональны дозам и Cmax единичной дозы второй лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению к первой лекарственной форме. Изобретатели также полагают, что предпочтительно иметь параметры AUC единичной дозы, пропорциональные дозам для этих первой и второй лекарственных форм. Изобретатели снизили дозу состава A с 30 до 15 мг. Фармакокинетические данные для 15 мг дозы состава A и 30 мг состава B приведены в табл. 3 и 4. Таблица 3 Единичная доза На фиг. 1 приведен график зависимости концентрации в плазме крови (нг/мл) от времени (ч) для единичной дозы состава А (доза 15 мг) и состава В (30 мг). График зависимости концентрации (нг/мл) в плазме крови от времени (ч) для совокупности доз, то есть устойчивого состояния, состава А (доза 15 мг) и состава В (30 мг), полученный методом наложения, показан на фиг. 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Совокупность лекарственных форм, включающая: а) первую лекарственную форму, содержащую первую дозу опиоида; и б) вторую лекарственную форму, содержащую вторую дозу опиоида,причем величина второй дозы больше, чем величина первой дозы; первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма, каждая, характеризуются Cave устойчивого состояния, параметрами AUC в устойчивом состоянии и Cmax единичной дозы; и Cave устойчивого состояния и параметры AUC в устойчивом состоянии у первой лекарственной формы и второй лекарственной формы пропорциональны величинам доз и Cmax единичной дозы второй лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению к первой лекарственной форме. 2. Совокупность лекарственных форм, включающая: а) первую лекарственную форму, содержащую первую дозу гидрокодона; и б) вторую лекарственную форму, содержащую вторую дозу гидрокодона,причем величина второй дозы больше, чем величина первой дозы; первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма, обе, характеризуются Cave устойчивого состояния, параметрами AUC устойчивого состояния и Cmax единичной дозы; и Cave устойчивого состояния и параметры AUC в устойчивом состоянии у первой лекарственной формы и второй лекарственной формы пропорциональны величинам доз и Cmax единичной дозы второй лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению к первой лекарственной форме. 3. Совокупность лекарственных форм по п.1 или 2, отличающаяся тем, что первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма характеризуются параметрами AUC единичной дозы, и параметрыAUC единичной дозы первой лекарственной формы и второй лекарственной формы пропорциональны величинам доз. 4. Совокупность лекарственных форм по пп.1-3, отличающаяся тем, что обе лекарственные формы являются лекарственными формами для перорального введения. 5. Совокупность лекарственных форм по пп.1-4, отличающаяся тем, что обе лекарственные формы являются лекарственными формами с контролируемым высвобождением. 6. Совокупность лекарственных форм по п.1, отличающаяся тем, что опиоид выбран из группы,включающей алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупре- 10010627 норфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, десоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дигидроизоморфин, дименоксадол,димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроморфодон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин,нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, пантопон, папаверетум, парегорик, пентазоцин, фенадоксон, фендиметразин, фендиметразон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин,промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, пропилгекседрин, суфентанил, тимидин, трамадол и смеси любых двух или более вышеуказанных соединений. 7. Совокупность лекарственных форм по п.2, отличающаяся тем, что Cmax единичной дозы второй лекарственной формы составляет величину, равную 75% или менее, более предпочтительно 65% или менее и наиболее предпочтительно 60% или менее от Cmax первой лекарственной формы, умноженной на отношение величины дозы второй лекарственной формы к величине дозы первой лекарственной формы. 8. Совокупность лекарственных форм, включающая первую лекарственную форму, содержащую первую дозу гидрокодона; вторую лекарственную форму, содержащую вторую дозу гидрокодона; третью лекарственную форму, содержащую третью дозу гидрокодона; при этом величина третьей дозы больше, чем величина второй дозы, и величина второй дозы больше,чем величина первой дозы,и первая лекарственная форма, вторая лекарственная форма и третья лекарственная форма, каждая, характеризуются Cave устойчивого состояния, параметрами AUC в устойчивом состоянии и Cmax единичной дозы; Cave устойчивого состояния и параметры AUC в устойчивом состоянии у первой лекарственной формы, второй лекарственной формы и третьей лекарственной формы, все, пропорциональны величине доз по отношению друг к другу; Cmax единичной дозы второй лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности по отношению к первой лекарственной форме, и Cmax единичной дозы третьей лекарственной формы меньше, чем минимальный уровень пропорциональности доз по отношению ко второй лекарственной форме. 9. Совокупность лекарственных форм по п.8, отличающаяся тем, что Cmax единичной дозы второй лекарственной формы составляет величину, равную 75% или менее от Cmax первой лекарственной формы, умноженной на отношение величины дозы второй лекарственной формы к величине дозы первой лекарственной формы, и Cmax единичной дозы третьей лекарственной формы составляет величину, равную 75% или менее от величины Cmax второй лекарственной формы, умноженной на отношение величины дозы третьей лекарственной формы к величине дозы второй лекарственной формы. 10. Совокупность лекарственных форм по п.9, отличающаяся тем, что первая лекарственная форма,вторая лекарственная форма и третья лекарственная форма являются оральными лекарственными формами с контролируемым высвобождением. 11. Совокупность лекарственных форм по п.10, отличающаяся тем, что параметры AUC единичной дозы первой, второй и третьей лекарственной формы пропорциональны дозам. 12. Способ введения совокупности лекарственных форм, включающий: а) введение первой лекарственной формы, содержащей первую дозу гидрокодона; и б) затем введение второй лекарственной формы, содержащей вторую дозу гидрокодона; при этом величина второй дозы больше величины первой дозы; первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма, каждая, характеризуются Cave устойчивого состояния, параметрами AUC в устойчивом состоянии и Cmax единичной дозы; и Cave устойчивого состояния и параметры AUC в устойчивом состоянии упервой лекарственной формы и второй лекарственной формы пропорциональны величинам доз, и Cmax единичной дозы второй лекарственной формы меньше величины, равной 75% от величины Cmax первой лекарственной формы, умноженной на отношение величины дозы второй лекарственной формы к величине дозы первой лекарственной формы. 13. Способ введения совокупности лекарственных форм по п.12, отличающийся тем, что первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма являются оральными лекарственными формами с контролируемым высвобождением. 14. Набор для лечения пациента, включающий: а) совокупность лекарственных форм по п.1 и б) набор печатных инструкций по введению первой лекарственной формы пациенту и затем по введению второй лекарственной формы пациенту. 15. Набор для лечения пациента по п.14, отличающийся тем, что первая лекарственная форма и вторая лекарственная форма являются оральными лекарственными формами с контролируемым высвобождением.