Способ получения инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением ланреотида

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛАНРЕОТИДА Изобретение относится к способу получения инъекционных фармацевтических композиций с замедленным высвобождением ланреотида и к фармацевтическим композициям, полученным в соответствии со способом. В предпочтительном аспекте способ включает стадии смешивания ланреотида ацетата и уксусной кислоты, лиофилизации полученной смеси только один раз и гидратации лиофилизата. Уксусная кислота может быть добавлена до необходимого pH на последнем этапе способа. Монтес Мартин (ES), Лафман Томас Сиаран (IE), Рум Шанталь (FR),Шериф-Шейк Ролан (ES) Медведев В.Н. (RU) Изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций с замедленным высвобождением аналогов соматостатина и к фармацевтическим композициям, изготовленным в соответствии с указанным способом. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям с замедленным высвобождением аналога соматостатина ланреотида. Большинство способов лечения пептидами требуют непрерывного или повторного введения пациенту в течение длительного периода времени. Так как повторные инъекции являются причиной неудобства и дискомфорта для пациента, то препараты с замедленным высвобождением необходимы и являются предметом исследовательских работ. Известны различные способы получения пептидов с замедленным высвобождением. Тем не менее,способы зачастую довольно сложные и не могут постоянно производить тот же продукт. Международная патентная публикация WO 2004/030650 раскрывает препарат с замедленным высвобождением антагониста GnRH. В отличие от заявки на данное изобретение - это гозареликс [наименование МНН], антагонист рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), используемый у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), ранее известный под экспериментальным кодом D-63153. Публикация раскрывает восстановление лиофилизированного пептида раствором неорганической соли с низкой концентрацией до концентрации пептида от 5 до 50 мг на 1 мл. Введение полученного препарата возможно не позднее 2 ч после разведения. Патент США 5595760 описывает твердые и полутвердые фармацевтические композиции, предназначенные для замедленного высвобождения пептидов, при этом композиции состоят из гелеобразующих и водорастворимых солей пептида, необязательно в сочетании с соответствующим мономерным наполнителем. После введения пациенту эти композиции превращаются в гель и обеспечивают замедленное высвобождение в течение по меньшей мере трех дней. Международная патентная публикация WO 99/48517 раскрывает твердую или полутвердую фармацевтическую композицию, содержащую гелеобразующие и водорастворимые соли пептида. Способ получения композиции включает две стадии лиофилизации, а добавление кислоты для регулирования конечного pH не раскрывается. В настоящее время заявителем обнаружено, что для создания композиции в соответствии с изобретением может быть использован более простой способ, включающий однократную лиофилизацию. В качестве объекта изобретения предлагается более простой способ получения инъекционных композиций с замедленным высвобождением аналогов соматостатина. Еще одним объектом изобретения является изготовление композиций, стабильно имеющих pH в пределах относительно узкого диапазона. Исходя из вышеизложенного, предметом настоящего изобретения является способ получения инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, включающий следующие этапы: смешивание гелеобразующей соли аналога соматостатина и водного раствора кислоты; лиофилизация полученной смеси только один раз; гидратация лиофилизата,в котором конечное значение pH композиции составляет от 5 до 7. Если не указано иное, следующие определения приведены, чтобы объяснить и установить значение и объем различных терминов, используемых для описания изобретения. Термин "фармацевтически приемлемый" в данном контексте означает физиологически хорошо переносимый млекопитающим или человеком. Термин "гелеобразующий" означает возможность соединения образовывать полутвердые продукты с вязкостью, подходящей для парентерального введения, при смешивании с чистой водой, водными растворами, содержащими кислотные или основные вещества, подходящие для регулирования pH, или с другими растворителями для парентерального введения людям. Аналог соматостатина понимается как производное соматостатина или аналог, такой как ланреотид,как описано в европейском патенте ЕР 215171, или аналог соматостатина, такой как описано в патенте США US 5552520 (этот патент включает список других патентов, описывающих аналоги соматостатина,которые включены в настоящее описание в качестве ссылки). Аналог соматостатина, используемый для изобретения, может быть выбран из группы, состоящей из ланреотида [BIM 23014], октреотида и BIM-23244, селективного аналога рецепторов соматостатина подтипов 2 и 5. Соли аналога соматостатина, которые могут быть использованы в изобретении, являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми солями органических кислот, таких как уксусная, молочная,яблочная, аскорбиновая, янтарная, бензойная, метансульфоновая или толуолсульфоновая кислоты, или фармацевтически приемлемыми солями неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, йодисто-водородная, серная или фосфорная кислоты. В частности, они могут быть ацетатами аналога соматостатина. Аналог соматостатина ланреотид, известный также под экспериментальным кодом BIM 23014,представляет собой твердое вещество в форме ланреотида ацетата под торговым названиемSOMATULINE. Ланреотида ацетат является синтетическим циклическим октапептидным аналогом естественного гормона соматостатина. Ланреотида ацетат, химически известный как соль [цикло-S-S]-3(2-нафтил)-S-аланил-S-цистеинил-S-тирозил-S-триптофил-S-лизил-S-валил-S-цистеинил-S-треонинамида ацетат. Его молекулярная масса составляет 1096,34 (основание) и его найденная формула: Аналогом соматостатина BIM 23244 является соединение DPhe-c(Cys-3I Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)Thr-NH2 (C50H66IN11O10S2). В предпочтительном варианте аналог соматостатина для изобретения выбран из группы, включающей ланреотид [BIM 23014] и октреотид. В предпочтительном варианте аналогом соматостатина является ланреотид. В предпочтительном варианте аналогом соматостатина является октреотид. В предпочтительном варианте кислотой является уксусная кислота. В предпочтительном варианте аналогом соматостатина является ланреотид и кислотой является уксусная кислота. Уксусная кислота, используемая в предпочтительном варианте осуществления изобретения, может быть в виде ледяной уксусной кислоты и может иметь чистоту от 95 до 99,7% или выше, предпочтительно имеет чистоту 95, 98, 99, 99,7% или выше и наиболее предпочтительно 99,7% или выше. В предпочтительном варианте последняя стадия в способе по изобретению предполагает добавление кислоты, если необходимо, для получения композиций с относительно постоянным pH. Таким образом, вода, используемая для гидратации лиофилизата, предпочтительно содержит кислоту в концентрации, пригодной для обеспечения необходимого конечного значения pH. Более предпочтительно вода,используемая для гидратации лиофилизата, предпочтительно содержит уксусную кислоту в концентрации, пригодной для обеспечения необходимого конечного значения pH и/или для предоставления фармацевтической композиции с содержанием безводного ацетата 92 мас.%. Более предпочтительно вода,используемая для гидратации лиофилизата, предпочтительно содержит уксусную кислоту в концентрации, пригодной для обеспечения необходимого конечного значения pH и/или предоставления фармацевтической композиции с содержанием безводного ацетата 9,70,3 мас.%. Этот аспект изобретения имеет преимущество, так как способствует улучшению контроля за pH,предоставляя композиции с более стабильным конечным значением pH. Сокращение экспериментальных отклонений в конечном значении pH имеет большое значение, так как pH регулирует ряд ключевых параметров, включая растворимость API (активного фармацевтического ингредиента) в фармацевтической композиции. Таким образом, вязкость состава также зависит от pH, а следовательно, и усилия, необходимого для введения композиции, и растворимости лекарственного вещества в фармацевтической композиции. Уменьшение усилия, необходимого для введения композиции, облегчает использование инъекционных игл меньшего диаметра, что улучшает удобство использования. Растворимость лекарственного вещества оказывает влияние на формирование депо в месте инъекции. Единожды сформированный API(активный фармацевтический ингредиент) медленно высвобождается из депо путем растворения и пассивной диффузии в окружающие ткани. В другом предпочтительном варианте на этапе лиофилизации температуру смеси в процессе лиофилизации предпочтительно: сначала снижают от комнатной температуры до 21 С, а затем сохраняют постоянной; далее снижают от 21 до -405 С, а затем сохраняют постоянной; сначала увеличивают от -405 до 255 С, а затем сохраняют постоянной; далее увеличивают до 355 С, а затем сохраняют постоянной. В другом предпочтительном варианте температуру смеси в процессе лиофилизации последовательно:(а) сначала снижают от комнатной температуры до 21 С, а затем сохраняют постоянной;(b) далее снижают от 21 до -405 С, а затем сохраняют постоянной;(с) сначала увеличивают от -405 до 255 С, а затем сохраняют постоянной;(d) далее увеличивают до 355 С (стадия d), a затем сохраняют постоянной. Что касается давления во время лиофилизации, после того как температуру смеси уменьшают, атмосферное давление предпочтительно снижают до 205 мкбар, и атмосферное давление предпочтительно остается постоянным, когда температуру смеси увеличивают. Что касается сроков, продолжительность процесса лиофилизации предпочтительно составляет по меньшей мере 60 ч. В частности, во время стадии лиофилизации температуру смеси предпочтительно: сначала уменьшают в пределах 30 мин, предпочтительно до 10 мин, а затем сохраняют постоянной в течение 31 ч; далее снижают в пределах 15 мин, желательно до 10 мин, а затем сохраняют постоянной в течение 3,51 ч; сначала увеличивают в течение 205 ч, а затем сохраняют постоянной в течение по меньшей мере 40 ч; далее увеличивают в течение 10,5 ч, а затем сохраняют постоянной в течение по меньшей мере 16 ч. В частности, во время этапа лиофилизации температуру смеси предпочтительно: во время этапа а) сначала уменьшают в пределах 30 мин, предпочтительно до 10 мин, а затем сохраняют постоянной в течение 31 ч; во время этапа b) далее снижают в пределах 15 мин, желательно до 10 мин, а затем сохраняют постоянной в течение 3,51 ч; во время этапа с) сначала увеличивают в течение 205 ч, а затем сохраняют постоянной в течение по меньшей мере 40 ч; во время этапа d) далее увеличивают в течение 10,5 ч, а затем сохраняют постоянной в течение по меньшей мере 16 ч. В другом предпочтительном варианте на первом этапе смешивают 252 г/л ланреотида в виде основания и 152 мас.% уксусной кислоты. В еще одном предпочтительном варианте композиция содержит воду в количестве меньше чем 50% от количества, необходимого для полного растворения соли ланреотида, и доля воды подобрана так, чтобы получить в результате композиции с полутвердой консистенцией. Предпочтительно, где это возможно, количество добавленной воды будет меньше чем 30% и более предпочтительно меньше чем 10% от количества, необходимого для полного растворения соли аналога соматостатина. В предпочтительном варианте конечное значение pH композиции будет в диапазоне pH от 5 до 7. Более предпочтительно значение pH будет в диапазоне от 5,5 до 6,5. Более предпочтительно оно будет в диапазоне pH от 5,8 до 6,4. Более предпочтительно оно будет в диапазоне pH от 5,9 до 6,1. Другой объект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, полученную в соответствии со способом, описанным выше. Композиция предпочтительно содержит безводного ацетата 7,52,5 мас.%. Предпочтительно композиция содержит безводного ацетата 92% и более предпочтительно композиция содержит безводного ацетата 9,70,3 мас.%. Более предпочтительно композиция содержит безводного ацетата от 9,1 до 10,5 мас.%. В предпочтительном варианте композиция способна высвобождать ланреотид в течение по меньшей мере 15 дней. Предпочтительно композиция способна высвобождать ланреотид в течение по меньшей мере 28 дней. В предпочтительном варианте композиция способна высвобождать ланреотид в течение по меньшей мере 1 месяца, более предпочтительно приблизительно 2 месяцев (56 дней) и более предпочтительно 2 месяцев. В другом предпочтительном варианте композиция содержит от 15 до 35 мас.% ланреотида в виде основания. В другом предпочтительном варианте композиция содержит от 20 до 35 мас.% ланреотида в виде основания. Предпочтительно композиция содержит 255 мас.% ланреотида в виде основания. Более предпочтительно композиция содержит 24,62,5 мас.% ланреотида в виде основания. Более предпочтительно композиция содержит приблизительно 24,6 мас.% ланреотида в виде основания. Композиция предпочтительно пригодна для использования после хранения при температуре от 2 до 8 С в течение более чем 12 месяцев, предпочтительно более чем 24 месяцев. Композиция предпочтительно пригодна для использования после хранении при температуре 25 С в течение 6 месяцев. Как описано выше, изобретение относится в одном аспекте к способу приготовления инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей гелеобразующую соль аналога соматостатина и водный раствор кислоты. Способ, используемый для получения фармацевтической композиции по изобретению, включает в себя однократную лиофилизацию. Было установлено, что pH композиции влияет как на ее способность к инъекции, так и на скорость ее высвобождения. Способность к инъекции может быть оценена по отношению к вязкости (более высокая вязкость приводит к снижению способности к инъекции) или по отношению к скорости потока (более высокая скорость потока приводит к повышению способности к инъекции). Скорость высвобождения может быть измерена путем проведения тестов на высвобождение in vitro определением процентного содержания аналога соматостатина, высвобожденного за определенный период времени. Исследование вязкости, скорости потока и скорости высвобождения композиции, содержащей данный аналог соматостатина, позволяет определить необходимый диапазон pH для этого аналога соматостатина. Как упоминалось ранее в одном из вариантов, аналогом соматостатина является ланреотид и водным раствором кислоты является водный раствор уксусной кислоты. В этом варианте было установлено,что pH композиции прямо пропорционален концентрации уксусной кислоты. Отсюда следует, что оптимальная концентрация уксусной кислоты может быть рассчитана исходя из оптимального pH. Предпочтительный способ настоящего изобретения включает в себя смешивание ланреотида в виде основания и уксусной кислоты, лиофилизацию полученной смеси один раз и гидратацию лиофилизата. Подробные условия, при которых способ может быть осуществлен, изложены ниже, однако условия могут быть изменены, например, при использовании других аналогов соматостатина. Ланреотид в виде основания и уксусная кислота могут быть смешаны в предлиофилизационный состав, который затем загружают в лотки. В предпочтительном варианте толщина лотков составляет 1,5 или 2 мм и глубина раствора в лотках составляет 1,2 мм толщины или менее. Глубина раствора в лотках должна контролироваться, так как это влияет на конечное значение концентрации ацетата в фармацевтической композиции. До лиофилизации концентрация ланреотида в виде основания составляет предпочтительно от 20 до 30 г/л, более предпочтительно от 23 до 27 г/л и наиболее предпочтительно 25 г/л, а концентрация уксусной кислоты предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно от 13 до 17% и наиболее предпочтительно 15%. Лиофилизация может осуществляться в обычных условиях, известных специалистам в данной области техники. В предпочтительном варианте процесс лиофилизации может начинаться с охлаждения раствора в лотках до температуры от комнатной температуры до температуры, при которой раствор замерзает,предпочтительно от 1 до 5 С и более предпочтительно 2 С. Температура может затем оставаться постоянной в течение по меньшей мере 1 ч, предпочтительно от 2 до 4 ч и наиболее предпочтительно 3 ч. Этот предварительный этап охлаждения обеспечивает более быстрое завершение следующего этапа замораживания, что, в свою очередь, гарантирует, что замороженная решетка льда является более однородной. Полки лиофилизатора затем могут быть снова охлаждены, предпочтительно менее чем до -20 С,более предпочтительно менее до -30 С и наиболее предпочтительно до -405 С. Этот этап охлаждения должен быть завершен как можно быстрее, предпочтительно в течение до 15 мин и более предпочтительно в течение до 10 мин или меньше. Полученное твердое вещество желательно сохранять при постоянной температуре в течение по меньшей мере 2 ч, предпочтительно от 2,5 до 4,5 ч, а наиболее предпочтительно в течение 3,5 ч. Смесь должна охлаждаться в течение времени, достаточного для того, чтобы до сублимации вся смесь заморозилась. Процесс сублимации может начинаться с подачи вакуума, предпочтительно от 15 до 25 мкбар или более предпочтительно до 20 мкбар. Температура полок затем может быть сначала увеличена предпочтительно на протяжении по меньшей мере 10 ч, более предпочтительно от 15 до 25 ч и наиболее предпочтительно 20 ч, предпочтительно до 20-30 С, более предпочтительно до 25 С. Температура раствора может затем поддерживаться постоянной, предпочтительно в течение по меньшей мере 20 ч, более предпочтительно в течение по меньшей мере 40 ч. Эта начальная стадия сушки удаляет несвязанную воду и уксусную кислоту. Температура смеси затем может быть увеличена предпочтительно в течение по меньшей мере 15 мин, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 ч, наиболее предпочтительно 1 ч, до температуры предпочтительно от 30 до 40 С, более предпочтительно 35 С. Для завершения стадии лиофилизации температура смеси может сохраняться постоянной предпочтительно в течение по меньшей мере 10 ч, более предпочтительно по меньшей мере 16 ч. Эта вторая стадия сушки удаляет адсорбированную воду и уксусную кислоту. Лиофилизат, полученный в результате этого предпочтительного способа, является ланреотида ацетатом с содержанием безводного ацетата менее чем 10 мас.% и предпочтительно менее чем 9,6%. На заключительной стадии способ включает в себя гидратацию лиофилизата водой, предпочтительно водой для инъекций. Оборудование, состоящее из двух шприцев (цилиндров), соединенных через трехходовой клапан,может быть использовано для смешивания воды для инъекций, подкисленной при желании, и ланреотида ацетата. Что касается устройств, специалисту в данной области техники может также полезно ознакомиться с международной патентной публикацией WO 96/07398. Если такое оборудование используется,-4 023128 вакуум подают через трехходовой клапан в шприц (цилиндр), содержащий лиофилизированный порошок ланреотида ацетата, чтобы снизить содержание воздуха в порошке. Затем вода из второго цилиндра может быть введена в шприц (цилиндр), содержащий ланреотида ацетат, через трехходовой клапан. Ланреотида ацетат может затем подвергаться статической гидратации предпочтительно в течение по меньшей мере 2 ч. Для гомогенизации полученной дисперсии содержимое шприца (цилиндра) передают через клапан в другой шприц (цилиндр), и этот процесс, сопровождаемый электрической мешалкой, может повторяться за счет возвратно-поступательных движений двух поршней. Сила, используемая для давления на каждый поршень, может быть увеличена в процессе смешивания, так как раствор становится более насыщенным. Как упоминалось ранее, если pH лиофилизата выше целевого pH, то к воде для инъекций до гидратации может быть добавлена кислота в количестве, подходящем для обеспечения необходимого pH в фармацевтической композиции. Кислота, используемая для этой цели, является предпочтительно уксусной кислотой. Важным аспектом данного изобретения является выбор наиболее подходящего целевого pH композиции. Эксперименты показали, что pH напрямую связан с концентрацией уксусной кислоты и что эти зависящие друг от друга факторы влияют как на способность к инъекции, так и на растворимость лекарственного вещества в фармацевтической композиции. В отношении способности к инъекции, повышениеpH приводит к снижению скорости потока и увеличению силы, прилагаемой к инъекционному шприцу(SIF), оба из которых приводят к снижению способности к инъекции. Что касается скорости высвобождения, концентрация ланреотида ацетата (и вследствие этого pH) влияет на растворимость лекарственного вещества в композиции. Растворимость лекарственного вещества оказывает влияние на формирование депо в месте инъекции. Увеличение pH приводит к более быстрому формированию депо и, следовательно, к улучшенному контролю за резким выбросом в ФК профиле. Кроме того, влияние pH на растворимость активного вещества оказывает воздействие на тест на высвобождение in vitro, разработанный для рутинного контроля качества лекарственного препарата. Увеличение pH приводит к снижению профиля высвобождения композиции. Отсюда следует, что для получения композиции, которые легко ввести и которые высвобождают активный ингредиент в течение длительного периода времени, должен быть выбран такой pH, который обеспечивает приемлемый компромисс между конкурирующими факторами: способностью к инъекции и скоростью высвобождения. В варианте, где аналогом соматостатина является ланреотид и кислотой является уксусная кислота,экспериментально было установлено, что наиболее подходящим является диапазон pH от 5,8 до 6,4, что соответствует содержанию безводного ацетата в фармацевтической композиции от 9,1 до 10,5 мас.%. Вода может быть легко подкислена, как описано выше, если концентрация ацетата в твердом лиофилизате такова, что pH фармацевтической композиции иначе был бы выше допустимого диапазона pH. Добавление уксусной кислоты к воде делает возможным увеличение содержания безводного ацетата до необходимой концентрации. Процентное содержание аналога соматостатина в композициях по изобретению, которого необходимо добиться, будет зависеть от времени высвобождения, но оно не может превышать максимального значения, соответствующего предельной концентрации, при которой твердая или полутвердая композиция может быть введена с помощью шприца, снабженного иглой обычного диаметра. Предпочтительно композиции по изобретению содержат от 18,3 до 42,7 мас.% ланреотида ацетата. Предпочтительно композиции по изобретению на основе ланреотида ацетата будут содержать от 25 до 35%, предпочтительно от 25 до 30%, что соответствует от 20,5 до 24,6 мас.% чистого ланреотида. В предпочтительном варианте композиции по изобретению будут содержать 303 мас.% ланреотида ацетата, соответствующее 24,62,5 мас.% ланреотида в виде основания. Диапазон от 25 до 35 мас.% ланреотида ацетата в композиции соответствует диапазону от 20,5 до 28,7 мас.% чистого ланреотида в виде основания в композиции. Диапазон от 24,4 до 42,7 мас.% ланреотида ацетата в композиции соответствует диапазону от 20 до 35 мас.% чистого ланреотида в виде основания в композиции. Диапазон от 24,4 до 36,6 мас.% ланреотида ацетата в композиции соответствует диапазону от 20 до 30 мас.% чистого ланреотида в виде основания в композиции. Полутвердые композиции согласно изобретению предназначены для использования в фармацевтической области. Композиции согласно изобретению могут быть введены пациенту, например, путем инъекции, используя такое устройство, как описано в патенте США 6953447. Композиции согласно изобретению могут быть легко введены с помощью игл размером приблизительно 17 или 18, что соответствует внутреннему диаметру около 1 мм. Если не указано иное, все используемые технические и научные термины имеют те же значения,как обычно понимается средним специалистом в области, к которой относится это изобретение. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки. Следующие примеры приведены с целью проиллюстрировать вышеуказанные методики и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Экспериментальная часть Основные этапы, задействованные в примерах, изложены ниже. Не все этапы были задействованы во всех примерах. Основные этапы сопровождаются подробной информацией в каждом примере. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена зависимость усилия прилагаемого к инъекционному шприцу (в ньютонах) по сравнению с pH для композиций, изготовленных способом в соответствии с изобретением, включающим однократную лиофилизацию (изображено темными кружками), и для композиций, изготовленных способом, включающим двукратную лиофилизацию (изображено темными квадратами). На фиг. 2 представлена зависимость скорости потока (мкл/мин) в зависимости от pH для композиций, изготовленных способом в соответствии с изобретением, включающим однократную лиофилизацию(изображено темными кружками), и для композиций, изготовленных способом, включающим двукратную лиофилизацию (изображено темными квадратами). На фиг. 3 представлена зависимость, показывающая процентное содержание ланреотида ацетата,высвобожденного после 2,75 ч, по сравнению с pH во время тестирования in vitro композиций, изготовленных способом в соответствии с изобретением, включающим однократную лиофилизацию (изображено темными кружками), и для композиций, изготовленных способом, включающим двукратную лиофилизацию (изображено темными квадратами). На фиг. 4 представлена зависимость, показывающая процентное содержание ланреотида ацетата,высвобожденного после 9,25 ч, по сравнению с pH во время тестирования in vitro композиций, изготовленных способом в соответствии с изобретением, включающим однократную лиофилизацию (изображено темными кружками), и для композиций, изготовленных способом, включающим двукратную лиофилизацию (изображено темными квадратами). На фиг. 5 представлена зависимость, показывающая процентное содержание ланреотида ацетата,высвобожденного после 24,25 ч, по сравнению с pH во время тестирования in vitro композиций, изготовленных способом в соответствии с изобретением, включающим однократную лиофилизацию (изображено темными кружками), и для композиций, изготовленных способом, включающим двукратную лиофилизацию (изображено темными квадратами). На фиг. 6 представлена зависимость, показывающая соотношение между содержанием ацетата(АсОН уровень) и pH композиции. Данные pH представлены как функция от содержания ацетата активного вещества в мас.%. Смешивание ланреотида ацетата и водного раствора уксусной кислоты, сопровождающееся первой лиофилизацией. Предлиофилизационный состав был приготовлен с помощью регулировки концентрации чистого ланреотида [BIM 23014] до 252 г/л в водном растворе 15% раствора уксусной кислоты. Состав был загружен в металлический лоток и помещен в лиофилизатор, полки которого были охлаждены от комнатной температуры до 2 С в течение 10 мин, а затем были выдержаны при этой температуре в течение 3 ч. Охлажденную смесь затем замораживали до -40 С в течение 10 мин и затем выдерживали при этой температуре в течение 2,75 ч. Для осуществления лиофилизации был подан вакуум до 20 мкбар и поддерживался в то время, как нагревались полки лиофилизатора от -40 до 25 С в течение 20 ч, выдерживались при этой температуре еще в течение 63,3 ч и затем нагревались до 35 С в течение 23 ч. Дополнительное подкисление. Вода для инъекций была подкислена ледяной уксусной кислотой. Гидратация лиофилизата. Лиофилизированный порошок ланреотида ацетата был смешан с подкисленной водой для инъекций до получения определенной концентрации чистого ланреотида, используя следующие этапы. Ланреотида ацетат и вода были взвешены и помещены в два отдельных цилиндра, оснащенных поршнями и связанных друг с другом с помощью трехходового клапана. До гидратации вакуум от 100 до 600 мкбар был подан к цилиндру, содержащему порошок ланреотида ацетата через трехходовой клапан. Затем в цилиндр, содержащий ланреотида ацетат, была введена вода, снова через трехходовой клапан. Ланреотида ацетат затем подвергли статической гидратации в течение по меньшей мере 2 ч. Дисперсия затем была гомогенизирована за счет прохождения содержимого вперед и назад между двумя цилиндрами через трехходовой клапан с помощью поршней. Этот способ обеспечил перенасыщенный гель ланреотида ацетата. Краткое описание примеров 1-9. Краткое описание конкретных условий каждого примера приводится в табл. 1. Три колонки представлены под заголовком "AcOH", каждая из которых относится к процентному содержанию по массе уксусной кислоты. Колонка "API" определяет количество уксусной кислоты в лиофилизате (также называется активным основным ингредиентом) до гидратации. Колонка "Добавленное" определяет количество уксусной кислоты, если таковое имеется, добавленное в воду, используемую в процессе гидратации. Ноль в графе API показывает, что дополнительное подкисление не применяют. В колонке "Общее" указано общее количество уксусной кислоты присутствующей в композиции,состоящее из суммы колонок "API" и "Добавленное". В колонке "Ланреотид" указано процентное содержание по массе пептида ланреотида в готовой композиции. В pH колонке указано pH готовой композиции. Примеры 1-6 соответствуют композициям, изготовленным способом в соответствии с настоящим изобретением, включающим однократную лиофилизацию, примеры 7-9 соответствуют композициям,изготовленным способом, включающим двукратную лиофилизацию в соответствии со способом, как описано в заявке РСТ WO 99/4517. Характеристики композиций, полученных в примерах 1-9. Свойства композиций, изготовленных в соответствии с примерами 1-9, представлены в табл. 2 и на фиг. 1-6. Способность к инъекции композиций оценивалась как с точки зрения силы, необходимой для опорожнения шприца (силы прилагаемой к инъекционному шприцу или SIF), и вязкости композиций, оцененной по скорости потока. Метод определения скорости потока был разработан, опираясь на принципы руководства NF ENISO 1133: "Определение скорости потока расплавленной массы (MFR) и скорости потока расплавленного объема (MVR) термопластов". В этой методике вязкость раствора определяют косвенно при условиях,контролирующих температуру, путем измерения потока через стандартизованный тестовый шприц из нержавеющей стали при постоянном давлении. Измеряют поток перенасыщенного геля через шприц (который пропорционален вязкости) и выражают как скорость потока (мкл/мин). Тест, определяющий силу, прилагаемую к инъекционному шприцу (SIF), был разработан для оценки максимальной силы, необходимой для опорожнения, при постоянной скорости перемещения(200 мм/мин), шприц с составом, содержащимся в готовом лекарственном препарате, удерживается в вертикальном положении. Высвобождение активного ингредиента было измерено с использованием теста in vitro (IVT), в котором процент высвобожденного активного компонента (Q) был измерен после 2,75, 9,25 и 24,25 ч. Тест на высвобождение in vitro был предметом отдельной разработки ввиду особенностей состава, для которого ни одно из традиционных устройств на растворение in vitro не было пригодно. В результате небольшое удерживающее лекарственный препарат устройство было разработано, чтобы сохранить состав в диализной мембране. Профиль растворения in vitro получен в физиологическом растворе с помощью фармакопейного устройства на растворение (корзина), как описано в тесте USP 711 Растворение, устройство 1 и в монографии Европейской Фармакопеи 2.9.3. На фиг. 1 сила, прилагаемая к шприцу для инъекций (SIF), представлена в зависимости от pH. График демонстрирует, что при увеличении pH SIF также увеличивается и степень увеличения SIF не зависит от того, однократный процесс лиофилизации или двукратный процесс лиофилизации был использован. На фиг. 2 скорость потока представлена в зависимости от pH. Скорость потока обратно пропорциональна pH, так как при увеличении pH скорость потока уменьшается. Как и концентрация уксусной кислоты и SIF, величина скорости потока не зависит от того, однократный процесс лиофилизации или двукратный процесс лиофилизации был использован. На фиг. 3-5 доля высвобожденного активного ингредиента представлена в зависимости от pH во время проведения тестов in vitro для композиции, измеренная после 2,75, 9,25 и 24,25 ч соответственно. Графики демонстрируют, что скорость высвобождения уменьшается с ростом pH, при этом концентрацию поддерживают на постоянном уровне. Пример 10. Предпочтительный способ получения композиций в соответствии с изобретением. Предлиофилизационный состав был получен растворением 25 г/л чистого ланреотида [BIM-23014] в водном растворе 15% раствора уксусной кислоты. Состав был загружен в пустой металлический лоток и охлажден от комнатной температуры до 2 С в течение 10 мин, а затем выдержан при этой температуре в течение 3 ч. Охлажденная смесь затем была заморожена до -40 С в течение 10 мин, а затем выдержана при этой температуре в течение 2,75 ч. Вакуум до 20 мкбар был подан и поддерживался, пока смесь нагревалась от -40 до 25 С в течение 20 ч и потом нагревалась до 35 С в течение 16,75 ч. Вода для инъекций была подкислена ледяной уксусной кислотой так, чтобы обеспечить окончательное содержание безводного ацетата от 9,6 до 10%. Подкисленная вода и ланреотида ацетат затем были смешаны до концентрации 24,6% чистого ланреотида и от 9,6 до 10% безводного ацетата следующим образом: ланреотида ацетат и воду взвешивали и помещали в два отдельных цилиндра, оснащенных поршнями и связанных друг с другом через трехходовой клапан. До гидратации вакуум между 100 и 600 мкбар подавали к цилиндру, содержащему порошок ланреотида ацетата, через трехходовой клапан. Воду затем вводили в цилиндр, содержащий ланреотид ацетат, снова через трехходовой клапан. Ланреотид ацетат затем подвергали статической гидратации в течение по меньшей мере 2 ч. Дисперсию затем гомогенизировали, передавая содержимое вперед и назад между двумя цилиндрами, с помощью поршней. Этот способ обеспечил перенасыщенный гель ланреотида ацетата с pH 6,2. Несмотря на то что настоящее изобретение было описано со ссылкой на один конкретный вариант,следует иметь в виду, что различные модификации и изменения могут быть произведены без отступления от объема изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения инъекционной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением ланреотида, включающий следующие стадии: смешивание гелеобразующей фармацевтически приемлемой соли ланреотида и водного раствора уксусной кислоты; лиофилизация полученной смеси только один раз; гидратация лиофилизата с получением полутвердой инъекционной фармацевтической композиции,в котором конечное значение pH композиции составляет от 5 до 7, во время стадии лиофилизации температуру смеси:(а) сначала снижают от комнатной температуры до температуры 1-5 С и затем оставляют постоянной в течение 1 ч; затем(b) снижают от 1-5 С до температуры ниже -30 С в течение времени до 15 мин и затем температуру оставляют постоянной в течение по меньшей мере 2 ч; затем(с) поднимают до температуры 20-30 С на протяжении по меньшей мере 10 ч. 2. Способ по п.1, в котором конечное значение pH композиции составляет от 5,8 до 6,4. 3. Способ по п.1, в котором водный раствор кислоты содержит уксусную кислоту в концентрации,пригодной для обеспечения необходимого конечного значения pH. 4. Способ по п.1, в котором для гидратации лиофилизата используют водный раствор уксусной кислоты, содержащий уксусную кислоту в концентрации, необходимой для обеспечения содержания безводного ацетата от 9,1 до 10,5 вес.% композиции. 5. Способ по п.1, в котором смешивают 252 г/л ланреотида и 152 мас.% уксусной кислоты. 6. Способ по п.1, в котором во время стадии лиофилизации температуру смеси:(а) сначала снижают от комнатной температуры до 21 С, а затем сохраняют постоянной;(b) далее снижают от 21 до -405 С, а затем сохраняют постоянной;(с) сначала повышают от -405 до 255 С, а затем сохраняют постоянной;(d) далее повышают до 355 С, а затем сохраняют постоянной. 7. Способ по п.5, в котором продолжительность стадии лиофилизации по меньшей мере 40 ч, более предпочтительно по меньшей мере 60 ч. 8. Способ по п.5, в котором во время стадии лиофилизации температуру смеси:(а) сначала снижают в пределах 30 мин, предпочтительно в пределах до 10 мин, а затем сохраняют постоянной в течение 31 ч;(b) далее снижают в пределах 15 мин, предпочтительно в пределах до 10 мин, а затем сохраняют постоянной в течение 3,51 ч;(с) сначала повышают в течение 205 ч, а затем сохраняют постоянной в течение по меньшей мере 40 ч;(d) далее повышают в течение 10,5 ч, а затем сохраняют постоянной в течение по меньшей мере 16 ч. 9. Способ по п.5, в котором после того как температуру смеси уменьшают на стадии лиофилизации(b), давление снижают до давления от 1510-1 до 2510-1 Па (15-25 мкбар) и давление остается постоянным, когда температура смеси повышается во время стадий (с), (d). 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором количество воды, в которой растворяют лиофилизат, составляет менее чем 50%, предпочтительно менее чем 30%, более предпочтительно менее чем 10% от количества, необходимого для полного растворения соли ланреотида, и которое приводит к композиции с полутвердой консистенцией. 11. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, полученная способом по любому из пп.1-10. 12. Композиция по п.11, способная к высвобождению ланреотида in vivo в течение по меньшей мере 15 дней, предпочтительно 1 месяца и более предпочтительно 2 месяцев. 13. Композиция по п.11 или 12, содержащая от 15 до 35 мас.% ланреотида в виде основания. 14. Композиция по п.11 или 12, содержащая от 20 до 30 мас.% ланреотида в виде основания. 15. Композиция по п.11 или 12, содержащая от 22,1 до 27,1 мас.% ланреотида в виде основания. 16. Композиция по любому из пп.11-15, пригодная для использования после хранения при температуре от 2 до 8 С в течение более чем 12 месяцев, предпочтительно в течение более чем 24 месяцев.