Порошкообразная композиция и способ ее получения, фармацевтическая лекарственная форма и способ ее получения, применение аморфного кремнезема

012746 Область изобретения Данное изобретение относится к области фармацевтической разработки, в особенности касается способов улучшения растворимости и биодоступности липофильных соединений. В целом, способ получения композиций согласно данному изобретению касается стабилизированных перенасыщенных твердых растворов липофильных лекарственных средств, таких как стероиды и гормоны. Твердые растворы подходят для последующей переработки в таблетки или другие твердые лекарственные формы. Предпосылки создания изобретения Плохая биодоступность липофильных соединений представляет собой хорошо известную проблему, в особенности в связи с пероральным применением, при котором соединение должно быть растворено в желудочном соке и/или кишечном соке перед всасыванием из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток. Таким образом, ограничивающий скорость этап в абсорбции соединений из желудочно-кишечного тракта часто представляет собой скорость растворения соединения в воде и других жидкостях, подобных среде в желудочно-кишечном тракте. За последние годы было предложено и использовано много попыток для увеличения растворимости липофильных соединений. Например, попытки увеличить площадь поверхности соединения либо посредством распыления аморфного соединения на инертный носитель, либо микронизируя соединение. Другие попытки были направлены на включения комплексов с циклодекстринами. Общий признак стандартных методов состоит в том, что соединение находится в виде макрочастиц, например, в аморфной форме или в кристаллической форме, обе формы все еще требуют наличия начального этапа растворения соединения в виде макрочастиц перед тем, как они приобретут способность проникать через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Типичные примеры способов получения фармацевтических композиций, которые приводят к образованию макрочастиц липофильных соединений в конечной композиции/лекарственной форме, а не молекулярно диспергированного липофильного соединения указаны ниже. ЕР 0474098 касается приготовления твердых композиций, содержащих труднорастворимое активное вещество, совместно осажденное с носителем, содержащим водорастворимое вспомогательное вещество (ПВП) и биоразлагаемое вспомогательное вещество (полимолочную кислоту). Этот способ приготовления фармацевтических композиций направлен на решение проблемы получения композиций с контролируемым высвобождением.US 4639370 касается приготовления лекарственных форм из порошкообразных композиций, содержащих плохо растворимое в воде активное вещество в комбинации с не растворимым в воде носителем(сшитый ПВП). Композиции получают путем измельчения/размалывания активного вещества и сшитого ПВП, не растворяя активное лекарственное средство.WO 03/04360 касается приготовления композиций из твердых дисперсий, содержащих плохо растворимое в воде лекарственное средство в комбинации с носителем (ПВП). Композиции получают путем растворения активного соединения и носителя (ПВП) в летучем растворителе и последующего удаления растворителя.US 6027747 касается приготовления лекарственных форм из твердых композиций, содержащих труднорастворимое активное вещество в комбинации с носителем (ПВП). Композиции получают с помощью процесса, включающего растворение активного вещества в летучем органическом растворителе вместе с гидрофильным полимером и испарение растворителя досуха для совместного осаждения активного вещества с гидрофильным полимером.Khougaz K. и др. касается приготовления лекарственных форм из твердых дисперсий, содержащих труднорастворимое активное вещество в комбинации с носителем (ПВП), в которых активное вещество присутствует в аморфной или в кристаллической форме (Khougaz K. et al. Crystallisation inhibition in solidWatanabe T. и др. касается приготовления лекарственных форм из твердых композиций, содержащих индометацин и кремнезем. Индометацин физически смешивают с кремнеземом посредством совместного измельчения или сплавления, что приводит к образованию аморфной формы индометацина (Watanabe T. et al. Stability of amorphous indomethacin compounded with silica, Int. J. Pharm, 226, 2001, pages 8191).Watanabe T. и др. касается приготовления лекарственных форм из твердых композиций, содержащих индометацин и кремнезем. Индометацин физически смешивают с кремнеземом посредством совместного измельчения или сплавления, что приводит к образованию аморфной формы индометацина (Watanabe T. et al. Prediction of apparent equilibrium solubility of indometacin compounded with silica by 13CWatanabe T. и др. касается приготовления лекарственных форм из твердых композиций, содержащих индометацин и кремнезем или ПВП. Индометацин физически смешивают с кремнеземом или ПВП посредством совместного измельчения или сплавления, что приводит к образованию аморфной формы индометацина (Watanabe T. et al. Comparision between Polyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion. Int. J. Pharm., 250, 2003, pages 283-286).GB 1365661 касается приготовления лекарственных форм из твердых композиций, содержащих ак-1 012746 тивное вещество с низкой растворимостью в воде (холестерил бета-глюкозид) и носитель (Кремнезем(Aerosil). Композицию получают путем растворения бета-глюкозида в горячем этаноле и последующего добавления этого раствора в порошок аэросила и испарения растворителя из образовавшейся смеси. Полученная композиция обладает более низкой скоростью высвобождения, чем стандартные формы.Takeuchi и др. касается приготовления лекарственных форм из композиций, в которых активное соединение (толбутамид) присутствует в аморфной форме (Takeuchi et al. Spherical solid dispersion containing amorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal silica prepared by spray-dryingChowdary K. и др. касается приготовления лекарственных форм из твердых дисперсий (порошков),приготовленных путем растворения активного вещества (мелоксикама) в растворителе в присутствии носителя (кремнезем, аэросил). Впоследствии растворитель испаряют досуха. Процесс испарения растворителя досуха приведет к осаждению активного вещества на носитель (Chowdary K. et al. EnhancementNakakami H. касается приготовления лекарственных форм из твердых дисперсий, содержащих плохо растворимые в воде активные вещества и непористый кремния диоксид в качестве носителя (Nakakami H. Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide, prepared byMonkhouse D С и др. касается приготовления лекарственных форм из тонкодисперсных порошков активного вещества и носителя (пористого кремнезема). Действующее вещество и кремнезем механически смешивают при добавлении органического летучего растворителя (ацетона, хлороформа или метиленхлорида) для полного растворения действующего вещества в образце. Затем растворитель испаряют досуха. Поскольку растворитель испаряется досуха, активное вещество осядет на носителе (MonkhouseWO 01/52857 касается приготовления лекарственных форм из твердых композиций, содержащих дроспиренон и эстроген, в которых дроспиренон первоначально растворяют в растворителе, а затем распыляют на поверхность инертного носителя. Очевидно, что введение соединения, которое находится в растворенной стадии уже при введении,может быть выгодным с точки зрения обеспечения высокой биодоступности. Например, при растворении соединения в подходящем масле или другой липофильной среде. К сожалению, часто обнаруживается,что количество действующего вещества, которое растворяется в липофильных средах, слишком маленькое, по этой причине масло нельзя вводить в приемлемой форме, например заключенным в капсулу или подобной лекарственной форме. Перенасыщенные растворы липофильных соединений представляют собой известный подход для получения растворов, содержащих липофильные соединения в растворенном состоянии. Концентрация растворенного соединения в перенасыщенном растворе превышает растворимость соединения в данном растворителе при комнатной температуре. Однако физическая стабильность соединения в таком перенасыщенном растворе является критической, и в результате происходит повторная кристаллизация соединения. Поэтому данная технология не может применяться в качестве общего способа для липофильных соединений в целом. Поэтому лекарственные формы, содержащие липофильное действующее вещество в легко растворимой форме и которые также физически стабильны (не отмечается какой-либо тенденция к кристаллизации липофильного вещества), и которые содержат липофильное действующее вещество в удовлетворительно высокой концентрации, решили бы проблемы, связанные с другими способами. Краткое описание изобретения Изобретателями был обнаружен способ приготовления стабилизированных перенасыщенных растворов липофильных действующих веществ путем добавления аморфного кремнезема с большой площадью поверхности к перенасыщенным растворам липофильного действующего вещества таким образом,чтобы обеспечить получение порошкообразных композиций с удовлетворительно высокой концентрацией липофильного действующего вещества. Кроме того, такой способ также приводит к образованию физически стабильных композиций, обладающих чрезвычайно высокой скоростью растворения. Сформированный таким образом порошок обладает преимуществом, так как может быть переработан непосредственно в гранулят или в таблетки, в частности с помощью прямого таблетирования. В данном изобретении представлена композиция в виде порошка, который содержит липофильные соединения в молекулярно диспергированной форме, растворитель или по крайней мере остаток растворителя, а также носитель с определенной площадью поверхности, составляющей по крайней мере 250 м 2/г. Подразумевается,что липофильное соединение молекулярно диспергировано в растворителе или в остатке растворителя после упаривания. Таким образом, в первом объекте данное изобретение касается порошкообразных композиций, содержащих липофильное вещество, растворимость которого в воде при 25 С ниже 1 мг/мл, как, например,стероид; и носитель, такой как аморфный кремнезем, определенная площадь поверхности которого со-2 012746 ставляет по крайней мере 250 м 2/г; в которых липофильные молекулы (такие как стероидные молекулы) молекулярно диспергированы в растворителе. Вообще, соединения согласно данному изобретению представляют собой предпочтительно стероиды и гормоны, в частности дроспиренон и эстрадиола валерат. Во втором объекте данное изобретение касается способа получения порошкообразной композиции,описанной в данном изобретении, способа, включающего этапы: а) растворение в растворителе молекул липофильного вещества, растворимость которого в воде при 25 С ниже 1 мг/мл, как, например, молекул стероидов, в количестве, превышающем концентрацию насыщения молекул данного стероида в растворителе; и б) смешивание полученного перенасыщенного раствора из этапа а) с аморфным кремнеземом, определенная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 250 м 2/г. Еще один объект изобретения касается способа получения порошкообразной композиции, содержащей стероид, молекулярно диспергированный в растворителе, где количество липофильного растворенного компонента равно концентрации насыщения этого липофильного соединения. В этом объекте изобретения способ включает этапы: а) растворение в растворителе стероида в количестве, которое ниже или равно концентрации насыщения данного стероида в растворителе; и б) смешивание полученного насыщенного раствора из этапа а) с аморфным кремнеземом, определенная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 250 м 2/г; и в) упаривания части растворителя. В еще одном объекте данное изобретение касается лекарственной формы в виде гранул, таблеток,капсул или пилюль, которая содержит порошкообразную композицию, описанную в данном изобретении. В еще одном объекте изобретение касается применения аморфного кремнезема, определенная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 250 м 2/г, для ингибирования повторной кристаллизации соединения, присутствующего в растворителе в перенасыщенной концентрации. В еще одном объекте изобретение касается способа получения таблетки, включающего а) получение порошковой композиции по изобретению описанным выше способом, и б) прямое прессование указанной композиции в таблетку. Детальное описание изобретения Обнаружено, что липофильные соединения могут быть получены в очень хорошо растворимой в воде форме с помощью метода перенасыщенных растворов. Прежде всего, соединение полностью растворяют в подходящем растворителе при нагревании, в случае необходимости, жидкости до высоких температур, чтобы получить перенасыщенный раствор соединения. Затем растворитель адсорбируют на твердый носитель, характеризующийся очень большой площадью поверхности. Полученное твердое вещество может быть в виде порошка, который содержит соединение, полностью растворенное и находящееся в молекулярно диспергированной форме в пределах тонкой пленки растворителя, который адсорбирован на большой поверхности твердого носителя. В качестве преимущества, было обнаружено, что соединение не возвращается в кристаллическую форму, даже после долгосрочного хранения, и получающийся порошок может применяться для грануляции или иного способа превращения в подходящую твердую лекарственную форму, как, например, прямое прессование в таблетки. Еще одно преимущество состоит в том, что скорость растворения является очень высокой. Таким образом, в первом объекте данное изобретение касается порошкообразной композиции, содержащей стероид и фармацевтически приемлемый носитель, удельная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 200 м 2/г; в которой стероид растворен в растворителе, адсорбированном на поверхности фармацевтически приемлемого носителя, и присутствует в растворителе в перенасыщенной концентрации. Частный объект касается композиции в виде порошка, содержащей дроспиренон и аморфный кремнезем, определенная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 250 м 2/г, в которой стероид молекулярно диспергирован в растворителе. Другой частный объект данного изобретения касается композиции в виде порошка, содержащей эстрадиола валерат и аморфный кремнезем, определенная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 250 м 2/г, в которой стероид молекулярно диспергирован в растворителе. В контексте данного изобретения термин "молекулярно диспергированный" или "молекулярная дисперсия" используется для описания любой твердой, полутвердой и жидкой системы, в которой липофильное соединение диспергировано на молекулярном уровне в пределах или на поверхности носителя. То есть липофильное действующее вещество присутствует в растворенной форме в твердой фазе. Липофильное соединение не может быть обнаружено в кристаллической форме с помощью, например, рентгеноструктурного анализа, и липофильное соединение нельзя обнаружить методами микроскопии, такими как оптическая микроскопия, электронная микроскопия или другим соответствующим анализом молекулярной дисперсии. То есть липофильное соединение согласно изобретению не находится ни в виде частиц, ни в кристаллической форме. Фактически липофильное соединение присутствует как отдельные-3 012746 молекулы, и при исследовании под электронным микроскопом не наблюдается никаких частиц. В практике "молекулярно диспергированные" композиции образуются при полном растворении липофильного соединения в растворителе, иногда концентрация липофильного соединения превышает количество, которое может быть растворено при комнатной температуре. Впоследствии растворитель смешивают с носителем, что приводит к равномерному и гомогенному распределению липофильного соединения на поверхности носителя на молекулярном уровне. То есть липофильное соединение все еще присутствует в растворенной форме в растворителе, адсорбированном на поверхности носителя. Данное явление касается липофильного соединения, которое молекулярно диспергированно в растворителе/носителе. Термин "молекулярно диспергированный", когда используется в контексте данного изобретения,может быть взаимно заменим терминами "молекулярная дисперсия", "молекулярно растворенный" и"молекулярное растворение". В данном контексте термин "молекулярно диспергированный" и "молекулярное растворение" не должны подразумевать стандартный жидкий раствор, известный в данной области техники. Термин "насыщенный раствор" используется для описания раствора, содержащего концентрацию липофильного соединения, описанного в данном изобретении, равную максимальному количеству соединения, которое может быть растворено при комнатной температуре, так называемая "концентрация насыщения". Термин "перенасыщенный раствор" используется для описания раствора, содержащего концентрацию липофильного соединения, превышающую его концентрацию насыщения, и в котором все количество соединения все еще полностью находится в растворенном состоянии. Таким образом, даже при концентрациях насыщения липофильного соединения невозможно обнаружить кристаллы ни с помощью рентгеноструктурного анализа порошка, ни другими методами. В основном, ожидается, что перенасыщенные растворы являются термодинамически нестабильными, что приводит к образованию насыщенного раствора, содержащего повторно закристаллизованное или осажденное (в виде макрочастиц) соединение. Термин "стабилизированный перенасыщенный раствор" используется для описания перенасыщенного раствора, в котором с помощью рентгеноструктурного анализа порошка невозможно обнаружить ни повторно закристаллизованное действующее вещество, ни осажденное (в виде макрочастиц) соединение. При применении рентгеноструктурного анализа порошка отсутствие пиков дифракции, соответствующих таковым в кристаллическом веществе, указывает на то, что действующее вещество присутствует не в кристаллической форме, такой как молекулярно диспергированная форма. Как указано, сканирующая электронная микроскопия может использоваться для обнаружения присутствия липофильного соединения в молекулярно диспергированной форме, при которой в электронном микроскопе, имеющем чувствительность ниже диапазона нано-размера не наблюдаются какие-либо частицы. Типичное соединение согласно данному изобретению характеризуется липофильностью и/или плохой растворимостью в воде при 25 С. В общем, растворимость соединения составляет менее 1 мг/мл в воде при 25 С, как, например, ниже 0,5, 0,1, 0,05 или 0,01 мг/мл. Как правило, соединение является активным фармацевтическим компонентом, таким как стероид и/или гормоны/антигормоны, в общем. Применение данной технологии может быть выгодным для большого диапазона других активных фармацевтических компонентов, таких как альбендазол, аминоглутэтимид, аминосалициловые кислоты (3-,4- или 5-аминосалициловая кислота), амиодарон, астемизол, имуран, бекламид, бенорилат, бенперидол,безафибрат, биотин, бромокриптин, бромокриптина мезилат, буметанид, бусульфан, каберголин, карбамазепин, цефиксим, хенодезоксихолевая кислота, хлорамбуцил, хлорохин, хлорпропамид, хлорпротиксен, хлорталидон, циннаризин, циноксацин, клобазам, клофазимин, клофибрат, клоназепам, циклопентиазид, циклоспорин А, дапсон, демеклоциклин, диазоксид, дифлунизал, дигитоксин, дигоксин, дисульфирам, домперидон, дроперидол, эноксацин, эпотилон, этионамид, этретинат, фелодипин, фенбуфен,фексофенадин, флумазенил, фолиевая кислота, фуросемид, глипизид, глихидон, гризеофульвин, галоперидол, гидрохлоротиазид, гидрофлумтиазид, ибупрофен, илопрост, метиндол, изокарбоксазид, изосорбид-динитрат, изотретиноин, израдипин, итраконазол, кетазолам, кетоконазол, кетопрофен, ланзопразол,лиотиронин натрия, лизурид, лоперамид, лоратадин, лоразепам, ловастатин, мебендазол, медазепам, мефенаминовая кислота, менадион, мехитазин, метотрексат, мизопростол, морфий, никлозамид, нифедипин, нимодипин, нитразепам, омепразол, оксазепам, окситетрациклин, пантопразол, перфеназин, фенилбутазон, пимозид, пиндолол, пробенецид, пробукол, пирантельэмбонат, пириметамин, ретинол, рибофлавин, симвастатин, стильбэстрол, сулиндак, сульфадиазин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульпирид,тамоксифен, темазепам, тиабендазол, тиогуанин, токоферол, толбутамид, третиноин, триамтерен, триазолам, триметоприм и зопиклон. Как указано, соединение, описанное в данном изобретении, как правило, является стероидом или,иначе, гормоном, из которых можно указать андрогены, такие как тестостерон и его сложные эфиры (тестостерона энантат, тестостерона унде-4 012746 каноат, тестостерона ципионат, тестостерона пропионат); эстрогены/антиэстрогены, такие как эстрадиол и его эфиры (эстрадиола валерат, эстрадиола энантат, эстрадиола ципионат, эстрадиола ундецилат), эстриол, эстрон, конъюгированные эстрогены, эквилин, этинилэстрадиол, фенестрел, местранол, нилэстриол, хинэстрол, кломифен, альфа-агонисты рецептора к эстрогену, альфа-антагонисты рецептора к эстрогену, бета-антагонисты рецептора к эстрогену,бета-антагонисты рецептора эстрогена, вниз-регуляторы рецептора к эстрогену; кортикостероиды, такие как кортизоны и глюкокортикоиды, например беклометазона дипропионат,бетаметазон, бетаметазона валерат, будезонид, клобетазола пропионат, клобетазона бутират, кортизона ацетат, дексаметазон, флудрокортизона ацетат, преднизолон, преднизон; прогестины/антиандрогены, такие как ципротерон, дроспиренон, этоногестрел, дезогестрел, гестоден, левоноргестрел, норэтистероны, норгестимат, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, норэтинодрел,норгестимат, норгестрел, медрогестон, медроксипрогестерона ацетат, прогестерон, специфические лиганды рецептора А к прогестерону, специфические лиганды рецептора В к прогестерону, мезопрогестины, антипрогестины, азопризнил, азопризнила экамат; антагонисты к альдостерону, такие как спиронолактоны, эплеренон, канреноат, канренон, дициренон, мексреноат, прореноат, эпостан, меспиренон, окспреноат, спироренон, спироксазон, проренон; гормоны витамина D, такие как альфакальцидол, кальцифедиол, кальциферол, кальцитриол. Таким образом, стероид в контексте данного изобретения может быть выбран из эстрадиола и его сложных эфиров, этинилэстрадиола, конъюгированных эстрогенов, тестостерона и его сложных эфиров,ципротерона, дроспиренона, этоногестрела, дезогестрела, гестодена, левоноргестрела, норэтистеронов,норгестимата, норэтиндрона, норэтиндрона ацетата, норэтинодрела, норгестимата, норгестрела, медрогестона, медроксипрогестерона ацетата, прогестерона, спиронолактонов, эплеренона, канреноата, канренона, дициренона, мексреноата, прореноата, эпостана, меспиренона, окспреноата, спироренона, спироксазона, проренона, азопризнила, беклометазона дипропионата, бетаметазона, бетаметазона валерата, будезонида, клобетазола пропионата, клобетазона бутирата, кортизона ацетата, дексаметазона, флудрокортизона ацетата, преднизолона, преднизона, альфакальцидола, кальцифедиола, кальциферола или кальцитриола. Подразумевается, что композиции, описанные в данном изобретении, могут содержать более одного активного вещества, например комбинацию двух или более действующих веществ. Например, композиция в контексте данного изобретения может содержать терапевтически эффективную дозу дроспиренона и терапевтически эффективную дозу эстрогена. В данных интересных вариантах осуществления соединениями, описанными в данном изобретении,являются эстрадиола валерат и/или дроспиренон. Как указано, композиция согласно изобретению включает носитель, предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель, который характеризуется большой площадью поверхности. Обнаружено, что носитель должен иметь определенную площадь поверхности, превышающую 200 м 2/г, предпочтительно больше 250 м 2/г. Более предпочтительно, чтобы площадь поверхности носителя превышала 300 м 2/г. Очевидно, что площадь поверхности может иметь верхний предел. Общепризнано, что верхний предел площади поверхности составляет не более 1000 м 2/г,как, например, не более 800 м 2/г. Обнаружено, что такой носитель с большой площадью поверхности может быть диоксидом кремния в аморфной форме, определенная площадь поверхности которого составляет приблизительно 300 м 2/г, как, например, диоксид кремния, продаваемый под названиемAeroperl. Aeroperl является аморфным гранулированным пористым кремнеземом, содержание диоксида кремния в котором составляет более 99,8% мас./мас. Диоксид кремния является хорошо известным вспомогательным веществом, пригодным для широкого применения. Он используется в качестве ингибитора кристаллизации в технологии производства пластырей и в качестве адсорбента, средства для предотвращения спекания и агента для усиления текучести, антипенного средства, осушающего агента (десикканта), наполнителя, гидрофобного агента для повышения водостойкости, стабилизатора суспензии, гель-формирующего агента или регулятора вязкости.Aeroperl в состоянии поглотить большие количества масла и даже затем восстановить свои хорошие показатели текучести. Это делает комбинацию Aeroperl и масла подходящей для применения в качестве связующего средства при производстве таблеток. Из-за относительно большого размера частицAeroperl вспомогательное вещество обладает более низкой способностью к пылеобразованию и с ним легче оперировать в производстве. Изобретатели обнаружили, что аморфный диоксид кремния при применении в форме с большой определенной площадью поверхности, такой как выше 200 м 2/г, предпочтительно выше 300 м 2/г, более предпочтительно выше 350 м 2/г, стабилизирует молекулярную дисперсию соединения в композиции. Например, кристаллы невозможно обнаружить с помощью рентгеноструктурного анализа в композициях, описанных в данном изобретении. Таким образом, другими словами, композиция, описанная в данном изобретении, не содержит кристаллов соединения. Могут применяться альтернативные носители со свойствами, подобными диоксиду кремния, например поливинилпирролидон (Povidone, Kollidon). Согласно изобретению соединение присутствует-5 012746 в композиции в молекулярно-диспергированной форме. То есть соединение было полностью растворено в подходящем растворителе, затем растворитель адсорбируется на твердый носитель. Необязательно,растворитель можно испарить или уменьшить его количество иным способом, чтобы только спорадические количества растворителя остались в композиции. Подразумевается, что в полученной композиции соединение молекулярно диспергировано в пределах остатка растворителя, который адсорбируется в виде тонкой пленки на носитель; аморфный кремнезем с большой площадью поверхности. Также подразумевается, что в композициях, описанных в данном изобретении, под молекулярной дисперсией соединения имеется в виду, что соединение фактически растворено в растворителе также и после адсорбции растворителя носителем. В одном варианте осуществления данного изобретения соединение присутствует в растворителе в перенасыщенной концентрации перед адсорбцией растворителя на материал кремниевого носителя. Степень перенасыщения может варьировать. Типично степень перенасыщения превышает 1,1, как, например, выше 1,2. Как правило, невозможно достигнуть степени перенасыщения выше 2,5. В дальнейшем необходимо понимать, при определении скорости растворения композиции согласно изобретению скорость растворения является очень высокой. Быстрое растворение обусловлено тем, что молекулярно диспергированное соединение уже присутствует в растворенном состоянии и что высвобождение активного соединения происходит немедленно после разрушения композиции. Определяющий скорость этап для высвобождения представляет собой время разрушения композиции, а не этап растворения. Подходящие растворители для использования при растворении липофильного соединения, описанного в данном изобретении, включают (но не ограничиваются этими веществами) этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, транскутол, полиолы, сложные эфиры лимонной кислоты, моноглицериды, диглицериды, растительные масла, частично синтетические триглицериды, например триглицериды со средней длиной цепи (МСТ), такие как миглиол, синтетические триглицериды, смеси сложных эфиров жирных кислот глицерина, такие как имвитор (Imwitor), жирные спирты, эфиры жирных спиртов, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, воски, парафин, воду очищенную и их смеси. Предпочтительно, чтобы растворители выбирались из группы, включающей этанол, пропиленгликоль, частично синтетические триглицериды и растительные масла. Растительное масло представляет собой типичную смесь глицеридов жирных кислот. Как правило, растительное масло выбирают из группы, состоящей из оливкового масла, арахисового масла и касторового масла. Как правило, оливковое масло соответствует требованиям, описанным вPh. Eur.; Olivae oleum raffinatum, и/или требованиям, описанным в USPNF; Olive Oil. Как правило, арахисовое масло соответствует требованиям, описанным в Ph. Eur.; Arachidis oleum, и/или требованиям, описанным в USPNF; Peanut oil. Как правило, касторовое масло соответствует требованиям, описанным в Ph.Eur.; Ricini oleum virginale, и/или требованиям, описанным USP; Castor oil. Как правило, частично синтетический триглицерид представляет собой триглицерид со средней длиной цепи, соответствующий требованиям, описанным в Ph. Eur.; Triglycerida saturate media. Подходящие триглицериды со средней длиной цепи могут также быть известны в данной области под названиями Bergabest, Captex, Crodamol, Labrafac, Myritol, Neobee M5, Nesatol, Wagninol илиMiglyol. Предпочтительно триглицерид со средней длиной цепи, известный в данной области под названием Miglyol, как, например, Miglyol 810 или Miglyol 812. Соотношение между растворителем и носителем может быть критическим с точки зрения получения порошка с хорошей текучестью и стабильностью соединения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления сбалансированное соотношение между растворителем и носителем составляет от 1:100 к 1:0,2, предпочтительно от 1:50 до 1:0,5, более предпочтительно от 1:20 до 1:0,5. В зависимости от типа растворителя сбалансированное соотношение между растворителем и носителем находится обычно в диапазоне 1:5-1:0,5, предпочтительно составляет 1:2, 1:1 и 1:0,7. Порошкообразные композиции, описанные в данном изобретении, могут дополнительно содержать поверхностно-активные вещества и сопутствующие растворители, которые могут быть добавлены к вышеупомянутым растворителям с целью изменить физико-химические свойства растворителя для увеличения растворимости липофильного соединения, описанного в данном изобретении, в растворителе. К подходящим поверхностно-активным веществам относятся:a) лецитин,b) блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как Плуроник (Pluronic) и Полоксамер (Poloxamer),c) сложные эфиры глицерина и сложные эфиры полиоксиэтиленглицерина, а также их смеси, такие как Гелукир (Gelucire),d) сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, такие как Сукроэстерс (Sucroesters),e) сложные эфиры сорбита и жирной кислоты и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, а также их смеси, такие как Спан (Span) и Твин (Tween),f) полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые эфиры жирных спиртов и полиоксиэтиленовые эфиры моно-, ди- и триглицеридов, а также их смеси, такие как Кремофор(Cremophor),но список не ограничивается вышеуказанными веществами. Как указано, композиции, описанные в данном изобретении, превосходят полученные с помощью тех способов приготовления лекарственных форм, которые применялись прежде. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет возможность получать композиции, которые демонстрируют одно или больше преимуществ в сравнении с изолированным соединением. Например, скорость растворения in vitro является высокой. Ее можно исследовать с помощью испытания на растворение, используя 900-1000 мл среды для растворения, которая обеспечивает условие оседания, такую как вода или водный раствор додецилсульфата натрия (37 С, 50-100 об/мин) и прибор для растворения согласно USP, оборудованный лопастями. Обнаружено, что порошкообразная композиция, описанная в данном изобретении,демонстрирует быстрое растворение соединения, при котором более 95% мас./мас. дроспиренона было растворено в течение первых 5 мин после начала испытания на растворение. Таким образом, в частном варианте осуществления изобретения, композиция содержит в качестве активного соединения дроспиренон, и по крайней мере 90 мас.% дроспиренона в композиции растворяются в течение первых 5 мин после начала испытания на растворение in vitro, при использовании в качестве среды для растворения 900-1000 мл среды, которая обеспечивает условие оседания, такой как вода или водный раствор додецилсульфата натрия (0,4% раствор додецилсульфата натрия), находящейся в равновесии при 37 С, и в качестве прибора для растворения - прибор USP, оборудованный лопастями,вращающимися со скоростью 50 или 100 об/мин. Как правило, композиция в контексте данного изобретения обладает следующими преимуществами: 1) высокая биодоступность,2) низкая степень разложения композиции в желудочном соке или жидкости с эквивалентными свойствами,3) высокая степень адсорбции из слизистой оболочки желудка,4) высокая степень растворения in vitro в средах для растворения, моделирующих желудочный и/или кишечный сок,5) высокая степень растворения in vitro в воде,6) улучшенная однородность смеси,7) улучшенная однородность дозирования,8) улучшенная текучесть порошкообразной композиции,9) высокая концентрация соединения в композициях, описанных в данном изобретении,10) высокая физическая стабильность (отсутствие образования осадка/кристаллов) соединения в порошкообразной композиции, что обеспечивает хранение порошка в течение длительного времени, но не ограничивается одним или большим количеством из выше указанных свойств. Как указано, использование кремнезема с большой площадью поверхности дает возможность получать стабилизированные растворы липофильных соединений, полностью растворенных при концентрации, превышающей уровень насыщения соединения в растворителе при комнатной температуре (перенасыщенные растворы), и преобразовать этот раствор в порошкообразную композицию без образования кристаллов или осадка соединения, даже после долгосрочного хранения. Поэтому частный объект изобретения касается использования аморфного кремнезема с определенной площадью поверхности, превышающей 250 м 2/г для ингибирования повторной кристаллизации стероида, который присутствует в растворителе в перенасыщенной концентрации. Преимущество данного изобретения состоит в том, что оно позволяет получить активный фармацевтический компонент в виде порошка, который можно просеять, смешать со вспомогательными веществами и инкапсулировать в твердые желатиновые капсулы или таблетировать путем прямого прессования, даже без добавления связующего вещества. Таким образом, в дополнительном объекте, данное изобретение касается лекарственных форм в виде гранул, таблеток, капсул или пилюль, содержащих порошкообразную композицию, как определено в данном изобретении. Порошкообразные композиции или фармацевтические лекарственные формы, содержащие порошкообразные композиции, предпочтительно готовят способом, позволяющим использовать данные композиции для перорального применения. То есть в одном варианте осуществления изобретения композиция, описанная в данном изобретении, контактирует с желудочным соком после введения. В другом варианте осуществления композиции готовят способом, позволяющим липофильному соединению или композиции проникать через желудочный сок, при этом не контактируя с желудочным соком, как, например, формы с кишечно-растворимым покрытием. Композиция, содержащая молекулярную дисперсию может, необязательно, в дальнейшем включать один или более дополнительных активных компонентов и/или вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из дезинтегрантов, любрикантов, глидантов, искусственных подсластителей, наполнителей, красителей и одного или более ароматизаторов. Композиция, содержащая молекулярную дисперсию, может производится в твердых лекарственных формах. К твердым лекарственным формам относятся таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, гранулы, пеллеты, пилюли, капсулы и порошки, включая,-7 012746 например, какую-либо из указанных лекарственных форм с модифицированным высвобождением, такие как лекарственные формы с покрытием с отсроченным высвобождением и замедленным высвобождением, с кишечно-растворимым покрытием, лекарственные формы с немедленными высвобождением, шипучие лекарственные формы и жевательные лекарственные формы. К капсулам относятся, например,мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы, капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) и капсулы из каррагинана. В некоторых вариантах осуществления композиции могут быть специально предназначены для буккального или сублингвального введения. Все лекарственные формы могут быть произведены с помощью методов, известных в данной области техники. Как правило, количество действующего вещества в композициях согласно изобретению колеблется приблизительно от 1 до 75 мас.%, предпочтительно приблизительно от 5 до 50 мас.%. При рассмотрении конечной лекарственной формы количество соединения колеблется приблизительно от 0,1 до 5,0 мас.% в лекарственной форме, такой как таблетки, гранулы, пеллеты или порошки, предпочтительно приблизительно от 1,0 до 5,0 мас.%. То есть, как правило, молекулярно-диспергированное соединение присутствует в лекарственной форме в количествах, колеблющихся приблизительно от 5 до 100 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до 50 мас.%. Композиция, описанная в данном изобретении, может включать ряд дополнительных вспомогательных веществ. Подходящие дезинтегранты выбирают из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия (сшитый полимер из карбоксиметилцеллюлозы натрия), кросповидона, крахмала NF; полакрилина натрия или калия и крахмального гликолята натрия. Специалисты, квалифицированные в данной области техники, признают, что для сжимаемых таблеток желательно распадаться в течение 30 мин, более желательно в течение 10 мин и наиболее желательно в течение 5 мин; поэтому использование дезинтегранта предпочтительно приводит к распадению таблетки в течение 30 мин, более предпочтительно в течение 10 мин и наиболее предпочтительно в пределах 5 мин. К подходящим любрикантам относятся тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла и т.п. Предпочтительно использовать стеарат магния. К подходящим глидантам относятся пирогенные кремнеземы, тальк и т.п. К подходящим наполнителям относятся ксилит, маннит, сжимаемые сахара, лактоза, фосфат кальция и микрокристаллические целлюлозы. К подходящим искусственным подсластителям относятся сахарин, цикламаты и аспартам. Если желательно, в композиции можно добавить известные ароматизаторы и известные красителиFDC. В еще одном объекте изобретение касается применения аморфного кремнезема с определенной площадью поверхности, превышающей 250 м 2/г, для ингибирования повторной кристаллизации соединения, которое присутствует в растворителе в перенасыщенной концентрации. Способ приготовления молекулярной дисперсии липофильных действующих веществ Как правило, перенасыщенные растворы можно приготовить путем растворения активного соединения в растворителе в количестве, превышающем концентрацию насыщения действующего вещества по отношению к растворителю посредством нагревания, ультразвуковой обработки, перемешивания и/или смешивания с высокой скоростью. Не ограничиваясь какой-либо определенной технологией смешивания, стабилизированные перенасыщенные композиции, описанные в данном изобретении, можно приготовить посредством смешивания перенасыщенного раствора с порошкообразным носителем. В случае использования летучего растворителя композиции, описанные в данном изобретении,можно приготовить путем растворения активного соединения в растворителе, не превышая концентрацию насыщения действующего вещества по отношению к растворителю и впоследствии смешивая полученный раствор с порошкообразным носителем. При последующем испарении части растворителя образуется перенасыщенный твердый раствор. Поэтому еще один объект данного изобретения касается способа получения порошкообразной композиции, содержащей липофильное соединение, такое как стероид, молекулярно диспергированный в растворителе, способ, включающий этапы: а) растворения в растворителе липофильного соединения (как, например, стероида) в количестве,превышающем концентрацию насыщения данного липофильного соединения (как, например, стероида) в растворителе; и б) смешивания полученного перенасыщенного раствора из этапа а) с носителем, определенным в данном изобретении, таким как аморфный кремнезем, определенная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 250 м 2/г. Способ может необязательно в дальнейшем включать этап уменьшения количества растворителя,как, например, путем испарения растворителя для получения тонкой пленки растворителя, адсорбированного на поверхности носителя.-8 012746 Еще один объект данного изобретения касается способа получения порошкообразной композиции,содержащей стероид, молекулярно-диспергированный в растворителе, в котором а) полностью растворяют в растворителе молекулы стероида в количестве, превышающем концентрацию насыщения молекул данного стероида в растворителе; и б) смешивают полученный перенасыщенный раствор со стадии а) с фармацевтически приемлемым носителем, удельная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 200 м 2/г. Процесс можно применять к липофильным соединениям, определенным в данном изобретении, в особенности относительно стероидов - дроспиренона и эстрадиола валерата. Аналогично, любой растворитель, любой носитель и любое соотношение между растворителем и носителем, как определено выше,могут быть применены в способе, согласно изобретению. Преимущественный способ получения стабилизированных перенасыщенных растворов липофильных действующих веществ, таких как половые стероиды, описан в примерах 1-4 и 6. Из примера 6 подразумевается, что различные лекарственные формы согласно примерам 1-4 демонстрируют очень высокую скорость растворения in vitro по отношению к эстрадиола валерату и намного более высокую, чем скорость в случае микронизированного эстрадиола валерата (D505 мкм). Таким образом, in vivo растворение композиций, описанных в данном изобретении, будет происходить немедленно после завершения распадения композиции. Сделано заключение, что эстрадиола валерат присутствует в молекулярно-диспергированной форме, т.е. в уже растворенной форме. Таким образом, испытание на растворение in vitro не представляет собой процедуру растворения, а скорее отражает время распадения композиции. Пример 7 показывает тот же результат для дроспиренона, и вышеупомянутое заключение было подтверждено с помощью рентгеноструктурного анализа порошка: кристаллы не обнаружены (пример 8). Примеры Пример 1. При растворении эстрадиола валерата в полиэтиленгликоле (ПЭГ) 400 при комнатной температуре обнаружено, что концентрация насыщения составляет приблизительно 50 г/л. Перенасыщенный раствор эстрадиола валерата готовят путем растворения 91 г эстрадиола валерата в 1000 мл полиэтиленгликоля 400 при перемешивании при 55 С. Полученную жидкость смешивают с 1000 г Aeroperl 300 для получения порошка с гомогенно адсорбированной жидкостью. 24 мг описанной стабилизированной перенасыщенной композиции содержит 1 мг эстрадиола валерата. Пример 2. При растворении эстрадиола валерата в арахисовом масле при комнатной температуре обнаружено,что концентрация насыщения составляет приблизительно 30 г/л. Перенасыщенный раствор эстрадиола валерата готовят путем растворения 39 г эстрадиола валерата в 1000 мл арахисового масла при перемешивании при 55 С. Полученную жидкость смешивают с 1667 г Aeroperl 300 для получения порошка с гомогенно адсорбированной жидкостью. 67 мг описанной стабилизированной перенасыщенной композиции содержит 1 мг эстрадиола валерата. Пример 3. При растворении эстрадиола валерата в триглицеридах со средней длиной цепи (МСТ) при комнатной температуре обнаружено, что концентрация насыщения составляет приблизительно 27 г/л. Перенасыщенный раствор эстрадиола валерата готовят путем растворения 45 г эстрадиола валерата в 1000 мл триглицеридов со средней длиной цепи при перемешивании при 55 С. Полученную жидкость смешивают с 1000 г Aeroperl 300 для получения порошка с гомогенно адсорбированной жидкостью. 44 мг описанной стабилизированной перенасыщенной композиции содержит 1 мг эстрадиола валерата. Пример 4. Насыщенный раствор эстрадиола валерата готовят путем растворения 89 г эстрадиола валерата в 1000 мл этанола при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор смешивают с 1000 г Aeroperl 300, получая сухой порошок после частичного испарения этанола. 16 мг стабилизированной перенасыщенной композиции содержит 1 мг эстрадиола валерата. Пример 5. Лекарственные формы согласно примерам 1-4 были исследованы с помощью испытания на растворение in vitro с использованием прибора USP XXVIII Paddle apparatus 2 и 1000 мл 0,4% водного раствора додецилсульфата натрия в качестве среды растворения для обеспечения условия оседания (37 С, 75 об/мин). Количество лекарственной формы, которое будет задействовано в испытании, выбиралось таким образом, чтобы композиция содержала приблизительно 1 мг эстрадиола валерата. В качестве стандарта испытание включало 1 мг чистого эстрадиола валерата. Пример 6. Насыщенный раствор дроспиренона готовят путем растворения 17,56 г дроспиренона в 1000 мл этанола при перемешивании при комнатной температуре. Полученный раствор смешивают с 1000 г Aeroperl 300, получая сухой порошок после частичного испарения этанола. 61 мг стабилизированной перенасыщенной композиции содержит 1 мг дроспиренона. Пример 7. 57 мг композиции согласно примеру 6 были исследованы с помощью испытания на растворение invitro с использованием 900 мл воды (37 С, 50 об/мин). Получены следующие результаты: дроспиренон, высвобожденный через 5 мин: 97,1%, через 10 мин: 99,9%, через 15 мин: 100,3% и через 30 мин: 100,6%. Пример 8. Композиция согласно примеру 6 была исследована с помощью рентгеноструктурного анализа порошка (XRPD). Кристаллы не обнаружены. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Порошкообразная композиция, содержащая стероид и фармацевтически приемлемый носитель,удельная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 200 м 2/г; в которой стероид растворен в растворителе, адсорбированном на поверхности фармацевтически приемлемого носителя, и присутствует в растворителе в перенасыщенной концентрации. 2. Композиция по п.1, в которой стероид выбран из группы, состоящей из эстрадиола и его сложных эфиров, этинилэстрадиола, конъюгированных эстрогенов, тестостерона и его сложных эфиров, ципротерона, дроспиренона, этоногестрела, дезогестрела, гестодена, левоноргестрела, норэтистеронов, норгестимата, норэтиндрона, норэтиндрона ацетата, норэтинодрела, норгестимата, норгестрела, медрогестона,медроксипрогестерона ацетата, прогестерона, спиронолактонов, эплеренона, канреноата, канренона, дициренона, мексреноата, прореноата, эпостана, меспиренона, окспреноата, спироренона, спироксазона,проренона, азопризнила, беклометазона дипропионата, бетаметазона, бетаметазона валерата, будезонида,клобетазола пропионата, клобетазона бутирата, кортизона ацетата, дексаметазона, флудрокортизона ацетата, преднизолона, преднизона, альфакальцидола, кальцифедиола, кальциферола и кальцитриола. 3. Композиция по п.2, в которой стероид представляет собой дроспиренон и/или эстрадиола валерат. 4. Композиция по п.3, в которой стероид представляет собой дроспиренон. 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой растворитель представляет собой этанол, частично синтетический триглицерид или растительное масло. 6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой удельная площадь поверхности фармацевтически приемлемого носителя составляет по крайней мере 250 м 2/г. 7. Композиция по п.6, в которой удельная площадь поверхности фармацевтически приемлемого носителя составляет по крайней мере 300 м 2/г. 8. Композиция по любому из пп.1-7, в которой фармацевтически приемлемый носитель представляет собой аморфный кремнезем или поливинилпирролидон. 9. Композиция по п.8, в которой фармацевтически приемлемый носитель представляет собой аморфный кремнезем. 10. Способ получения порошкообразной композиции, содержащей стероид, при котором: а) полностью растворяют в растворителе стероид в количестве, превышающем концентрацию насыщения данного стероида в растворителе; и б) смешивают полученный перенасыщенный раствор со стадии а) с фармацевтически приемлемым носителем, удельная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 200 м 2/г. 11. Способ по п.10, в котором стероид выбран из группы, состоящей из эстрадиола и его сложных эфиров, этинилэстрадиола, конъюгированных эстрогенов, тестостерона и его сложных эфиров, ципротерона, дроспиренона, этоногестрела, дезогестрела, гестодена, левоноргестрела, норэтистеронов, норгестимата, норэтиндрона, норэтиндрона ацетата, норэтинодрела, норгестимата, норгестрела, медрогестона,- 10012746 медроксипрогестерона ацетата, прогестерона, спиронолактонов, эплеренона, канреноата, канренона, дициренона, мексреноата, прореноата, эпостана, меспиренона, окспреноата, спироренона, спироксазона,проренона, азопризнила, беклометазона дипропионата, бетаметазона, бетаметазона валерата, будезонида,клобетазола пропионата, клобетазона бутирата, кортизона ацетата, дексаметазона, флудрокортизона ацетата, преднизолона, преднизона, альфакальцидола, кальцифедиола, кальциферола и кальцитриола. 12. Способ по п.11, в котором стероид представляет собой дроспиренон и/или эстрадиола валерат. 13. Способ по любому из пп.10-12, в котором растворитель представляет собой этанол, частично синтетический триглицерид или растительное масло. 14. Порошкообразная композиция, полученная способом по любому из пп.10-13. 15. Фармацевтическая лекарственная форма в виде гранул, таблетки, капсулы или пилюли, содержащая композицию по любому из пп.1-9 или 14. 16. Применение аморфного кремнезема с удельной площадью поверхности, превышающей 250 м 2/г,для ингибирования повторной кристаллизации стероида, который присутствует в растворителе в перенасыщенной концентрации. 17. Способ получения таблетки, содержащей стероид и фармацевтически приемлемый носитель,удельная площадь поверхности которого составляет по крайней мере 200 м 2/г; в которой стероид растворен в растворителе, адсорбированном на поверхности носителя, и присутствует в растворителе в перенасыщенной концентрации, включающий: а) получение порошковой композиции способом по п.10 и б) прямое прессование указанной композиции в таблетку.