Способы лечения млекопитающих с дисфункциями евстахиевой трубы

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МЛЕКОПИТАЮЩИХ С ДИСФУНКЦИЯМИ ЕВСТАХИЕВОЙ ТРУБЫ Изобретение относится к способу лечения дисфункций евстахиевой трубы (ЕТ), таких как средний отит (включая экссудативный средний отит, острый средний отит и средний бароотит),включающему стадию местного нанесения пациенту эффективного количества бета-гистина на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб. Изобретение также относится к применению композиции, содержащей бета-гистин, для местного нанесения в форме назальных капель или назального устройства с дозируемым распылением на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб для лечения дисфункций ЕТ и к применению бета-гистина для производства лекарственного средства для лечения дисфункций ЕТ.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДЗЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ МЕЛЬБУРН (AU) Область изобретения Настоящее изобретение в основном относится к способам лекарственной терапии млекопитающих(включая людей) и, в частности, к способам лечения млекопитающих с дисфункциями евстахиевой трубы. Изобретение также относится к применению бетагистина для производства лекарственных средств для лечения дисфункций евстахиевой трубы. Предшествующий уровень техники Евстахиева труба (ЕТ), также часто обозначаемая как "слуховая труба", соединяет полость среднего уха с полостью, находящейся сзади носа/глотки (носоглотка). ЕТ представляет собой трубку, треть которой состоит из кости, а оставшаяся часть хрящевая. У человека ЕТ обычно закрыта посредством схлопывания стенок трубы, но она может открываться, чтобы впустить некоторое количество воздуха для уравновешивания давления между средним ухом и внешней средой. Таким образом, открывания можно достигнуть глотанием, зеванием или жеванием. Невозможность сознательно регулировать или достигать уравновешивания давления (например, в течение перелетов на самолете, подводного ныряния или вследствие некоторых состояний при заболевании) создает блокаду, которую часто обозначают как дисфункция ЕТ. ЕТ также служит в качестве канала для оттока слизи или жидкости из среднего уха. Способность ЕТ служить в качестве эффективного дренажного канала снижается при блокировке из-за дисбаланса давления. Виды блокировки данного происхождения возникают вследствие инфекций верхних дыхательных путей или вследствие видов аллергического ответа. Наиболее типичным симптомом блокады ЕТ является боль в ухе, которая часто преобладает у детей из-за более короткой ЕТ и более горизонтального расположения, последнее затрудняет отток жидкости. В зависимости от тяжести блокады также могут иметь место нарушение слуха разного уровня, связанные с блокадой ЕТ. Также рождаются дети с врожденной недостаточностью функции евстахиевой трубы. Это может быть обусловлено наследственностью. Существует ряд заболеваний, где дисфункция евстахиевой трубы является первичным основополагающим патологическим механизмом, и, таким образом, являются потенциальными показаниями для терапии. Наиболее распространенная группа заболеваний с показанием к терапии включает средний отит(СО), иными словами воспаление среднего уха. СО характеризуется различными симптомами, и, пока терминология и определения повсеместно не согласованы, возможно следующее описание. Острый средний отит (ОСО) характеризуется быстрым началом и короткой длительностью признаков и симптомов, которые могут быть местными (например, оталгия) и/или системными (жар и рвота). На ранних стадиях инфекции ОСО может не быть связанным с наличием экссудата (жидкость в среднем ухе). Однако наличие экссудата является следствием ОСО. Облегчение симптомов, как правило, наступает до устранения экссудата. Экссудативный средний отит (ЭСО) (также известный как серозный средний отит, секреторный средний отит или формулируемый термином "экссудативный отит") возникает, когда блокада в евстахиевой трубы приводит в созданию отрицательного давления в среднем ухе и транссудации жидкости,поступающей от слизистой оболочки среднего уха. Выпот может быть серозным, мукоидным или гнойным (или сочетанным). ЭСО может наступать вследствие ОСО или возникать в отсутствие предшествующего ОСО. ЭСО обычно длится дольше (подострый или хронический) и часто протекает бессимптомно. ЭСО обычно лечат введением небольших трубочек (называемые вентиляционными трубочками) внутрь барабанной перепонки (или среднего уха), которые облегчают отток любой накопленной в среднем ухе жидкости, а также постоянно уравновешивают давление в среднем ухе. К сожалению, однако,введение вентиляционных трубочек таким образом требует инвазивного хирургического вмешательства. Кроме того, содержание ЕТ в открытом состоянии с вентиляционными трубочками также повышает риск инфекции из окружающей среды и через ЕТ из-за утраченного пневматического барьера. Средний бароотит (СБО) (также известный как баротравма или "ушной блок") возникает в ситуациях повышения давления окружающего воздуха, таких как полет, или в течение использования камеры с пониженным давлением. Конечное давление, отличное от давления между средним ухом и атмосферой,растягивает барабанную перепонку, причиняя дискомфорт или боль. К остальным симптомам относятся незначительная потеря слуха, ощущение заложенности в ушах и головокружение. СО является крупнейшей повсеместно распространенной проблемой со здоровьем. Это наиболее распространенное заболевание, по поводу которого детям оказывают медицинскую помощь в Соединнных Штатах и в большинстве развитых и развивающихся странах в мире. Статистика показывает, что только в Соединенных Штатах в 1990 году было нанесено 24,5 миллиона визитов в кабинет врача по поводу СО, что является отражением 200% роста по сравнению с сообщениями в 1980-х гг. Оценивают,что 83% всех детей испытывают по меньшей мере один эпизод острого СО (ОСО) к 3 годам и что более 40% детей испытывают три или более эпизода ОСО к этому возрасту. Несмотря на то что теперь СО очень редко связан со смертностью, смертность, связанная со СО, значительна. Экссудативный средний отит (ЭСО) является наиболее распространенной причиной приобретенной потери слуха в детстве с за-1 022565 держкой развития и обучения, поведенческого и языкового развития, дополнительно являющихся следствием раннего дебюта ЭСО. Помимо хирургических решений, в отношении к вышеизложенному, в зависимости от причины и тяжести симптомов, связанных с дисфункцией ЕТ, терапевт может прописывать противоотечные средства, антигистаминные средства или стероидные гормоны. Считают, что противоотечные средства и антигистаминные средства уменьшают отек слизистой, но не существует научного доказательства, что противоотечные средства и антигистаминные средства содействуют нормализации функций евстахиевой трубы. Недостатком стероидов является потенциальная ассоциация с серьезными побочными эффектами. Настоящее изобретение относится к обеспечению эффективного лечения дисфункций ЕТ, которое существенно уменьшает некоторые или все симптомы, связанные с заболеваниями и видами дисфункций ЕТ. Сущность изобретения В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения дисфункции евстахиевой трубы,включающему стадию местного нанесения пациенту эффективного количества бетагистина на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб. В дополнительном аспекте изобретение относится к применению композиции, содержащей бетагистин, для местного нанесения на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб для лечения дисфункции евстахиевой трубы. В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к применению композиции, содержащей бетагистин, для местного нанесения в форме назальных капель или назального устройства с дозируемым распылением для лечения дисфункции евстахиевой трубы. В дополнительном аспекте изобретение относится к применению бетагистина для производства лекарственного средства в форме композиции для местного нанесения на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб для лечения дисфункций евстахиевой трубы. В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к применению бетагистина для производства лекарственного средства для лечения дисфункций евстахиевой трубы, где лекарственное средство составлено для местного нанесения на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения бетагистин наносят в форме назальных капель или посредством назального дозируемого распыления; бетагистин наносят в концентрации между 0,1 и 50 мг/мл, наиболее предпочтительно в концентрации до 10 мг/мл; бетагистин наносят в виде одной единичной дозы; дисфункция евстахиевой трубы представляет собой средний отит (СО), экссудативный средний отит (ЭСО), острый средний отит (ОСО) или средний бароотит (СБО); бетагистин представлен в форме соли, предпочтительно как дигидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция для местного нанесения дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент; композиция дополнительно содержит муколитическое или противоотечное средство; Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой иллюстрацию экспериментального протокола, который можно использовать для наблюдения за функцией евстахиевой трубы на модели крысы. Фиг. 2 представляет изображение регистрации давления как функции евстахиевой трубы у подвергнутых анестезии крыс. Фиг. 3 показывает график, отражающий средний эффект бетагистин ди-HCl (5 мкл; Vasomotal),подлежащего для применения в носоглотке, на уравновешивание давления в среднем ухе (n=5, правое ухо; % пропорционально измененного давления при глотании в зависимости от количества испытаний(C1-S6. Фиг. 4 показывает график, отражающий средний эффект бетагистин ди-HCl (5 мкл; Vasomotal),подлежащего для применения в носоглотке, на уравновешивание давления в среднем ухе (n=4, правое ухо; % пропорционально измененного давления при глотании в зависимости от количества испытаний(C1-S6. Фиг. 5 показывает график, отражающий средний эффект бетагистин ди-НС 1, подлежащего системному применению, на уравновешивание давления в среднем ухе (n=5, правое ухо; % пропорционально измененного давления при глотании в зависимости от количества испытаний (C1-S9. Фиг. 6 показывает график, отражающий средний эффект 10 мкл бетагистин ди-HCl с концентрацией 4 мг/мл, подлежащего для применения в носоглотке, на уравновешивание давления в среднем ухе(n=4, правое ухо; ответ, нормированный по контролю в зависимости от времени (мин Фиг. 7 показывает график, отражающий средний эффект 10 мкл бетагистин ди-HCl с концентрацией 2 мг/мл (n=3,СОШ; ответ, нормированный по контролю в зависимости от времени (мин. Фиг. 8 показываетграфик, отражающий средний эффект 10 мкл бетагистин ди-HCl с концентрацией 8 мг/мл у одного животного (- -) по сравнению с одним животным, которому в носоглотку вводили физиологический раствор(% в контроле в зависимости от времени (мин) после введения бетагистина/физиологического раствора). Подробное описание изобретения Бетагистин применяли системно при лечении болезни Меньера. Данный препарат доступен под торговым названием SERC (Solvay Pharma Inc) в виде таблеток по 8, 16 и 24 мг. Болезнь Меньера представляет собой расстройство равновесия, которое характеризуется симптомами, такими как эпизодическое головокружение, звон в ушах (шум в ушах), ощущение заложенности или давления в ухе, потеря слуха, тошнота и рвота. Точный механизм действия бетагистина (или основной локализации реализуемого действия) при лечении болезни Меньера не установлен. Являясь гистаминоподобным лекарственным средством, допускали различные виды эффектов. Бетагистин является общепризнанным, однако его действие на сосудистую систему приводит к существенному насыщению кислородом внутреннего уха. Подавление чрезмерно возбужденного вестибулярного аппарата в периферических органах и ослабление центральных нейронных механизмов также считают возможными терапевтическими эффектами. Хотя предполагают, что бетагистин обладает похожим на гистамин действием, из экспериментов,проведенных авторами настоящего изобретения, следует, что действие бетагистина в отношении ЕТ отличается от действия гистамина. Это противоречит отчетам о наблюдении усугубления функций ЕТ у людей, которым вводили гистамин (см. Настоящее изобретение основано (частично) на открытии того, что в отличие от идеи из известного уровня техники бетагистин может оказывать, по крайней мере, некоторое благоприятное воздействие при болезни Меньера и других заболеваниях вестибулярного аппарата, путем прицельного действия на функцию ЕТ. Более конкретно, изобретение основано на открытии того, что бетагистин при местном введении в ЕТ эффективно улучшает функционирование ЕТ у млекопитающих. Термин "дисфункции евстахиевой трубы" или "заболевание евстахиевой трубы", как используют в настоящем документе, относится к гипофункции евстахиевой трубы. Гипофункция напрямую связана с невозможностью уравновешивания давления между средним ухом и внешней средой у субъекта. Длительная гипофункция ЕТ может привести к накоплению слизи или жидкости в пространстве среднего уха. Непрерывное абсорбция кислорода в дальнейшем повышает давление в среднем ухе. Дисфункция ЕТ может возникать в результате таких заболеваний как бактериальная инфекция (например, обычная простуда) или вирусная инфекция (например, грипп). Загрязнение окружающей среды и другие аллергены также могут быть причиной дисфункции ЕТ. Ожирение также может провоцировать у человека дисфункцию ЕТ, так как избыточное отложение жира вокруг хода ЕТ может служить причиной сужения ЕТ,провоцируя у страдающих ожирением людей, большую предрасположенность к блокаде ЕТ. Дисфункция ЕТ может также возникать при внезапном или длительном изменении давления, например, в течение путешествия на самолете или при нырянии под воду. Другие заболевания, такие как носовые полипы, расщелина неба или опухоли основания черепа, также часто типичны для дисфункции ЕТ. Настоящее изобретение также предполагает применение настоящего изобретения при лечении болезни Меньера, головокружения, среднего отита (включая ОСО, ЭСО и СБО) или других заболеваний, характеризующихся дисфункцией ЕТ. В варианте осуществления настоящего изобретения, в частности, подразумевают применение бетагистина для местного нанесения при лечении СО и, более конкретно, экссудативного среднего отита(ЭСО). Несмотря на то что ЭСО может возникать и у детей и у взрослых, конкретный интерес сосредоточен на заболевании у детей, так как это может стать причиной нарушения слуха и приводить к затруднениям в приобретении знаний и развитии языковых навыков. По существу, в варианте осуществления изобретение относится к лечению ЭСО у ребенка. Кроме того, термины "местный", "местное применение", как используют в настоящем документе, и т.п. относятся к процессу применения лекарственного средства или композиции на поверхности тела. В отношении настоящего изобретения поверхность тела представляет собой слизистую носоглотки и просвет евстахиевой трубы. Местные лекарственные средства или композиции для применения в настоящем изобретении представлены в форме мазей, кремов, гелей, капель, паст, порошков и в форме назального устройства с дозируемым распылением. В отношении настоящего изобретения введение композиций или лекарственных средств для местного применения осуществляется предпочтительно через нос. Отсутствие желания быть связанными теорией эффект, проявляемый бетагистином на ЕТ, позволяет предположить, что по сравнению с гистамином бетагистин действует на ряд различных рецепторов в ЕТ. Бетагистин представляет собой сильный антагонист рецептора Н 3 и относительно слабый (намного слабее, чем гистамин) агонист рецептора H1. Рецепторы Н 3 непосредственно ассоциированы с нервной тканью, в частности с нервными окончаниями, где их активация ингибирует высвобождение нейромедиатора. Это распространяется на парасимпатические, симпатические и ноцицептивные нервные окончания, которые все вместе присутствуют в стенках ЕТ и потенциально способны влиять на функцию ЕТ,изменяя секрецию желез, что облегчает открытие ЕТ. Одним из преимуществ бетагистина для местного применения является то, что его вводят в место,где необходимо его действие. В этом отношении, и снова в отсутствие желания быть связанными теорией, предполагают, что местное применение бетагистина, приводящее к соприкосновению с ЕТ, приводит к изменению поверхностного натяжения и усиливает функцию открытия ЕТ. Также в качестве другого преимущества при местном применении потребуется намного меньшие дозы, чем при системном применении, таким образом, намного реже возникают побочные эффекты. Из исследований, проведенных на пациентах с заболеванием Меньера, известно, что пероральное введение бетагистина может служить причиной неприятных побочных эффектов, таких как расстройство желудка, тошнота, головная боль, кожная сыпь различных типов, крапивница и зуд. Предполагают, что посредством местного введения бетагистина по настоящему изобретению, по меньшей мере, некоторых,если не всех, из данных побочных эффектов, можно избежать или, в самой крайней мере, минимизировать. Упоминание в настоящем документе понятий "лечить" или "лечение" необходимо понимать как включающее профилактическое или превентивное лечение, а также терапевтическое воздействие. Изобретение относится к местным видам применения бетагистина для лечения дисфункций ЕТ. Как используют в настоящем документе,ссылка на[2-(2-пиридил)этил]метиламин) в форме свободного основания, в форме соли (полученной реакцией свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой) или в форме пролекарств. Формы в виде соли включают гидрохлорид (включая дигидрохлорид), гидробромид,метансульфонат, толуолсульфонат, фумарат, малеат, ацетат, лактат, малонат, цитрат, аскорбат, тартрат и пропионат. Вводимый бетагистин или бетагистин, применяемый для получения композиций для местного нанесения по настоящему изобретению, может находиться в жидкой форме, аморфной форме, в кристаллической форме и/или в форме сольватов (например, гидратов), и предполагают, что все данные формы находятся в рамках настоящего изобретения. Термин "сольват" представляет собой комплекс с различной стехиометрией, образованный растворяемым соединением (в данном изобретении, соединение по изобретению) и растворителем. Подобные растворители не должны влиять на биологическую активность растворяемого соединения. Растворителем, в качестве примера, может быть вода, этанол или уксусная кислота. Способы растворения, как правило, известны в данной области. Бетагистин также можно вводить в модифицированной форме "пролекарства". Термин "пролекарство" применяют в очень широком смысле, и он включает те производные, которые превращаются в бетагистин in vivo. Подобные производные абсолютно доступны специалистам в данной области и включают, например, случай, когда атом азота в кольце прекращается в N-оксид или когда свободная аминогруппа превращается в амид. Любые производные бетагистина, т.е. пролекарства бетагистина, как упомянуто выше, находятся в рамках и являются сущностью изобретения. Таким образом, изобретение также включает, когда возможно, форму свободного основания, форму соли или фармацевтически приемлемое производное бетагистина, такое как сольват и/или его пролекарства. Бетагистин подлежит введению субъекту в терапевтически эффективном количестве. Как используют в настоящем документе, терапевтически эффективное количество предназначено осуществлять, по меньшей мере, частичное достижение желаемого эффекта, или отсрочивание возникновения, или замедление прогрессирования, или остановку или реверсию и дебюта и прогрессирования одного или нескольких симптомов, связанных с дисфункцией ЕТ, включающих заложенность или ощущение давления в ухе(которое может быть вызвано скоплением жидкости), головокружение, нарушение равновесия, потерю слуха, тошноту и рвоту. Как применяют в настоящем документе, термин "эффективное количество" относится к количеству бетагистина, которое при введении в режиме желаемой дозы обеспечивает желаемую терапевтическую активность. Введение доз можно осуществлять в интервалах минут, часов, суток, недель, месяцев или лет или непрерывно в течение любого из данных периодов. Подходящие дозы находятся в диапазоне приблизительно от 0,1 нг/кг массы тела до 1 г/кг массы тела на дозу. Доза может находиться в диапазоне от 1 мкг до 1 г/кг массы тела на дозу, например в диапазоне от 1 мг до 1 г/кг массы тела на дозу. В одном из вариантов осуществления доза может находиться в диапазоне от 1 до 500 мг/кг масса тела на дозу. В другом варианте осуществления доза может находиться в диапазоне от 1 до 250 мг/кг массы тела на дозу. В другом предпочтительном варианте осуществления доза может находиться в диапазоне от 1 до 100 мг/кг массы тела на дозу, например до 50 мг/кг массы тела на дозу. В одном из вариантов осуществления изобретения эффективная концентрация бетагистина может находиться в промежутке от 0,1 до 100 мг/мл бетагистина (рассчитано как свободное основание)/носитель для применения в носоглотке. В другом варианте осуществления изобретения эффективная концентрация бетагистина (рассчитано как свободное основание)/носитель может находиться в промежутке от 0,1 до 50 мг/мл, например от 0,5 до 10 мг/мл, от 0,5 до 3 0 мг/мл, от 0,5 до 2 0 мг/мл, от 0,5 до 15 мг/мл или от 0,5 до 10 мг/мл. В другом варианте осуществления изобретения эффективная концентрация бетагистина может достигать до 10 мг/мл бетагистина (рассчитано как свободное основание)/носитель для применения в носоглотке, например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 мг/мл. Подходящее количество для дозы и режимы дозирования могут быть определены лечащим врачом и могут зависеть от конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, а также возраста, общего состояния здоровья и массы тела субъекта. Предпочтительными единицами дозирования для композиций являются содержащие ежедневную дозу или количество единиц, ежедневную под-дозу, как описано выше в настоящем документе, или их подходящую долю для активного ингредиента. По настоящему изобретению бетагистин можно вводить в одной дозе или в серии доз. По мере возможности, активный ингредиент можно вводить сам по себе, предпочтительно осуществлять это в виде композиции, в частности в виде композиции для местного применения. Препарат подобной композиции для местного применения хорошо известен специалистам в данной области. Композиция может содержать любые подходящие носители, разбавители или эксципиенты. Это включает все общепринятые растворители, дисперсионную среду, наполнители, твердые носители, соединения для создания покрытия,противогрибковые и антибактериальные соединения, проникающие через кожу соединения, поверхностно-активные вещества, изотонические и абсорбционные соединения и т.п. Понятно, что композиции для местного применения по изобретению также могут включать другие дополнительные физиологически активные средства. К ним можно отнести муколитические или противоотечные средства, например ацетилцистеин, бромгексин, карбоцистеин, эпразинон, месна, амроксол,собрелол, домиодол, летостеин, степронин, тиопронин, дорнза альфа, нельтенексин, эрдостеин, псевдоэфедрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин и оксиметазолин. Композиции, подходящие для местного введения в ЕТ, могут содержать бетагистин с или без других активных соединений, растворенных или суспендированных в любом подходящем носителе или основе, и могут находиться в форме лосьонов, капель, гелей, кремов, паст, мазей и т.п. Подходящие носители включают этанол, минеральное масло, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен,эмульгирующий воск, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воски на основе цетиловых эфиров, цетиариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Мази и кремы, например, могут быть составлены с помощью водной или масляной основы с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих соединений. Лосьоны могут быть составлены с помощью водной или масляной основы и в основном содержать также один или несколько эмульгаторов,стабилизаторов, диспергирующих соединений, соединений для формирования суспензии, загустителей или соединений для окрашивания. Растворы или суспензии можно применять непосредственно в носовой полости обычные способами, например с помощью устройства для закапывания, пипетки или устройства для распыления. Препараты можно представлять в форме единичной дозы или множественных доз. В случае устройства для закапывания или пипетки это может быть достигнуто введением пациенту раствора или суспензии с подходящим заранее установленным объемом. В случае устройства для распыления это может быть достигнуто, например, посредством использования дозировочного насоса для распыления. Для улучшения доставки в носовую полость и удержания,бетагистин можно заключить в оболочку с циклодекстринами или составить препарат с другими соединениями, подразумевающими увеличение доставки и удержание на слизистой носа. Введения в носовую полость также можно достигнуть посредством препарата в форме аэрозоля, в котором бетагистин содержится в герметичной упаковке с подходящим пропелентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу бетагистина можно контролировать посредством обеспечения мерного клапана. Альтернативно, композиции для местного применения, содержащие бетагистин, можно предоставить в форме сухого порошка, например в качестве смеси порошков соединения с подходящей порошковой основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Удобно, порошковый носитель будет образовывать гель в носовой полости. Композиция в виде порошка может быть представлена в форме единичной дозы, например в капсулах или картриджах, например из желатина, или блистерной упаковке, откуда порошок можно вводить посредством ингалятора. В препаратах, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные препараты, соединение, как правило, имеет небольшой размер частиц, например порядка от 5 до 10 мкм или менее. Такой размер частиц можно получать посредством известных в данной области способов, например микронизацией. При желании, можно применять препараты, пригодные для осуществления замедленного высвобождения активного ингредиента. Следует понимать, что в дополнение к активным ингредиентам, в частности, описанным выше,композиции для местного применения по данному изобретению могут включать другие соединения, общепринятые в данной области, принимая во внимание тип композиции в данном вопросе, например те,которые являются подходящими для перорального введения, могут включать такие дополнительные соединения, как связующий метериал, подсластители, загустители, ароматизирующее соединения, буферные средства, дезинтегранты, средства для формирования покрытия, консерванты, лубриканты и/или средства, осуществляющие временную задержку. Подходящие подсластители включают сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам или сахарин. Буферные системы применяют обычным способом для обеспечения величин рН желаемого диапазона и включают буферы на основе карбоновой кислоты, например ацетатный, цитратный, лактатный и сукцинатный. Подходящие дезинтегранты включают кукурузный крахмал,метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ксантановую смолу, бентонит, альгиновую кислоту или агар. Подходящие ароматизирующее соединения включают масло перечной мяты, масло грушанки, вишневый, апельсиновый или малиновый ароматизаторы. Подходящие средства для формирования покрытия включают полимеры или сополимеры акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты и/или их сложные эфиры, воски, жирные спирты, зеин, шеллак или глютен. Подходящие консерванты включают бензоат натрия, бутилокситолуол (BHT), витамин Е, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен или бисульфит натрия. Подходящие лубриканты включают стеарат магния, стеариновую кислоту, олеат натрия, хлорид натрия или тальк. Подходящие средства, осуществляющие временную задержку, включают глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Конкретные варианты осуществления изобретения далее будут описаны со ссылкой на следующие примеры, которые рассматривают только с целью иллюстрирования и не рассматривают как ограничение в целом объема изобретения, описанного выше в настоящем документе. Примеры Способ. Эксперименты с животными проводили на самках и самцах взрослых крыс линии Sprague Dawley массой 250-450 г. В каждой серии экспериментов использовали до пяти животных. Схема эксперимента представлена на фиг. 1. На данной фигуре маленькая трубочка приклеена к барабанной перепонке крысы, подвергнутой анестезии (А). Трубочка соединена со шприцевым насосом (В), датчиком давления (С),устройством регистрации данных (D) и с манометром (Е). Шприцевой насос использовали для увеличения давления в среднем ухе. Евстахиева труба мгновенно открывалась посредством электрической стимуляции верхнего гортанного нерва и форсированного глотательного рефлекса. Пример регистрации давления как функции евстахиевой трубы у подвергнутой анестезии крысы представлен на фиг. 2. Отсюда видно, что внутрибарабанное давление возросло от атмосферного (атм) до приблизительно 130 мм водного столба. От точки 1 до точки 2 осуществляли стимуляцию верхнего гортанного нерва, что привело к десяти рефлекторным глотаниям, каждое из которых мгновенно приводило к открытию евстахиевой трубы, приводя к частичному уравновешиванию давления в среднем ухе. Суммарное падение давления представляет собой меру эффективности уравновешивания давления через евстахиеву трубу. Каждый эксперимент состоит из серии функциональных тестов в отношении евстахиевой трубы,предшествующих пассивному режиму. При пассивном режиме опыта внутрибарабанное давление повышали посредством непрерывной подачи потока воздуха (30 мл/мин) до тех пор, пока евстахиева труба не открывалась спонтанно. Пока продолжался ток воздуха, давление в среднем ухе снижали до тех пор, пока евстахиева труба не закроется. Теперь давление в среднем ухе с помощью непрерывного потока воздуха снова можно было повышать до тех пор, пока евстахиева труба не откроется во второй раз. Это давало возможность измерять давление при пассивном открытии и закрытии евстахиевой трубы. Активный опыт состоял из трех предшествующих контрольных режимов (С 1-С 3) с последующими тремя опытами, оценивающими эффект вмешательства S1-S6. В начале каждого активного опыта внутрибарабанное давление индуцировано до 75% от того давления, при котором происходит пассивное открытие евстахиевой трубы. На данной стадии прекращали поток воздуха внутрь барабанного пространства. Для активного контроля за давлением в среднем ухе выделяли верхний гортанный нерв и подвергали его электрической стимуляции с помощью биполярного электрода в форме крючка (1-3 В, 10 Гц,500 мс). Это служило причиной рефлекторного глотания, которое сопровождалось мгновенным открытием евстахиевой трубы и постепенным снижением давления в среднем ухе. В каждом активном опыте регистрировали 10 последовательных глотаний. Перед началом каждого активного опыта на 5 мкл дигидрохлорида бетагистина из 8 мг/мл этанольного раствора (от Solvay Pharma S.A.; Vasomotal), применяемого в единичном болюсе (всего 40 мкг),вводили во внутрибарабанное пространство и затем промывали сильным напором струи через евстахиеву трубу (5 животных, фиг. 4), наносили в носоглотку (5 животных, фиг. 3) или 10 мкл вводили перитонеально (5 животных, фиг. 5). Пяти животным в носоглотку вносили 5 мкл нормального физиологического раствора и пяти животным 5 мкл нормального физиологического раствора вводили во внутрибарабанное пространство. Последние служили в качестве контроля. Для каждой группы из пяти животных исходные данные вначале нормировали по последнему контрольному опыту перед экспериментальными манипуляциями и подвергали арксинус-преобразованиям. Контрольные и экспериментальные результаты для каждого измерения сравнивали, используя независимый t-критерий, с =0,05. Результаты. На фиг. 3 представлен эффект бетагистина (с нанесением в носоглотку) на эффективность уравновешивания давления через евстахиеву трубу. Для каждого испытания (C1-S6, с интервалами в 4 мин),давление в среднем ухе повышали у здоровых крыс, подвергнутых анестезии, затем наблюдали за паданием давления при глотании. После трех контрольных измерений (С 1-C3) бетагистин ди-HCl наносили в носоглотку. Присутствие бетагистина в носоглотке повышало эффективность уравновешивания давления в среднем на 31%. Все величины нормированы с помощью контрольного измерения С 3. Планки погрешностей = стандартному отклонению. На фиг. 4 представлена та же самая процедура, что и на фиг. 3, но бетагистин наносили во внутрибарабанное пространство и промывали сильным напором струи через евстахиеву трубу. В свою очередь,присутствие бетагистина повышало эффективность уравновешивания давления приблизительно на 30%. На фиг. 5 представлен эксперимент, где бетагистин ди-HCl (Vasomotal) вводят 5 животным системно (посредством интраперитонеальной инъекции). Дозы давали кумулятивно (1,5 и 10 мкл) для суммарной дозы 16 мкл. На графике показано отсутствие достоверного эффекта на функцию ЕТ (примечание: интервалы между каждой точкой на графике составляли 4 мин). На фиг. 6 представлен график, изображающий средние результаты исследования ответ/время для 3 животных, которым вводили 10 мкл из 2 мг/мл бетагистин ди-HCl. Первые три измерения представляют собой контроли, бетагистин впервые нанесли в носоглотку между 18 и 24 мин. На фиг. 7 представлен график, изображающий средние результаты исследования ответ/время для 3 животных, которым вводили 10 мкл из 4 мг/мл бетагистин ди-HCl. Первые три измерения представляют собой контроли, бетагистин впервые нанесли в носоглотку между 18 и 24 мин. На фиг. 8 представлен график, изображающий результаты исследования ответ/время для 1 животного, которому вводили 10 мкл из 8 мг/мл в носоглотку в сравнении с 1 животным, которому вводили только эквивалентный объем физиологического раствора. В каждом случае первые три измерения представляют собой контроли, бетагистин/физиологический раствор впервые ввели в носоглотку между 18 и 24 мин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения дисфункции евстахиевой трубы, включающий стадию местного нанесения пациенту эффективного количества бетагистина на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб. 2. Способ по п.1, где бетагистин наносят в форме назальных капель или посредством назального дозируемого распыления. 3. Способ по п.1 или 2, где бетагистин наносят в концентрации между 0,1 и 50 мг/мл. 4. Способ по п.3, где концентрация бетагистина составляет до 10 мг/мл. 5. Способ по любому из пп.1-4, где бетагистин наносят в виде одной единичной дозы. 6. Способ по любому из пп.1-5, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой средний отит. 7. Способ по любому из пп.1-5, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой экссудативный средний отит (ЭСО). 8. Способ по п.7, где пациентом является ребенок. 9. Способ по любому из пп.1-5, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой острый средний отит (ОСО) или средний бароотит (СБО). 10. Применение композиции, содержащей бетагистин, для местного нанесения на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб для лечения дисфункции евстахиевой трубы. 11. Применение композиции, содержащей бетагистин, для местного нанесения в форме назальных капель или назального устройства с дозируемым распылением для лечения дисфункции евстахиевой трубы. 12. Применение по п.10 или 11, где бетагистин представлен в форме соли. 13. Применение по п.12, где соль представляет собой дигидрохлорид. 14. Применение по любому из пп.10-13, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. 15. Применение по п.14, где концентрация бетагистина составляет от 0,1 до 50 мг/мл. 16. Применение по п.15, где концентрация составляет до 10 мг/мл. 17. Применение по любому из пп.10-16, где композиция дополнительно содержит муколитическое или противоотечное средство. 18. Применение по любому из пп.10-17, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой средний отит. 19. Применение по любому из пп.10-17, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой экссудативный средний отит. 20. Применение по любому из пп.10-17, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой острый средний отит или средний бароотит. 21. Применение бетагистина для производства лекарственного средства в форме композиции для местного нанесения на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб для лечения дисфункций евстахиевой трубы. 22. Применение бетагистина для производства лекарственного средства для лечения дисфункций евстахиевой трубы, где лекарственное средство составлено для местного нанесения на слизистую носоглотки или просвет евстахиевых труб. 23. Применение по п.21 или 22, где бетагистин представлен в форме соли. 24. Применение по п.23, где соль представляет собой дигидрохлорид. 25. Применение по любому из пп.21-24, дополнительно содержащее по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. 26. Применение по любому из пп.21-24, где концентрация бетагистина в лекарственном средстве составляет от 0,1 до 50 мг/мл. 27. Применение по п.26, где концентрация составляет до 10 мг/мл. 28. Применение по любому из пп.21-27, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой средний отит. 29. Применение по любому из пп.21-28, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой экссудативный средний отит. 30. Применение по любому из пп.21-28, где дисфункция евстахиевой трубы представляет собой острый средний отит или средний бароотит.