Твердые формы (e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1h-имидазол-2-ил)этаноноксима

(E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4 тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Эти конкретные твердые формы могут быть использованы в качестве модуляторов сфингозин-1-фосфата для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. 017042 По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США 60/923037, поданной 12 апреля 2007 г. и приведенной в настоящем описании в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к твердым формам (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима и способам их применения для лечения, предупреждения и менеджмента разнообразных заболеваний и расстройств. Уровень техники Различные твердые формы одного и того же соединения могут иметь существенно различающиеся свойства. Например, аморфная форма лекарственного средства может проявлять характеристики растворения и профили биодоступности, отличающиеся от таковых для кристаллической(их) формы(форм), т.е. свойства, которые могут влиять на то, как лекарственное средство должно быть введено для достижения оптимального эффекта. Аморфные и кристаллические формы лекарственного средства также могут иметь различные свойства в плане технологической обработки (например, сыпучесть, сжимаемость),скорости растворения, растворимости и стабильности, все из которых могут оказывать влияние на изготовление лекарственных форм. Таким образом, по множеству причин желательно иметь в распоряжении разнообразные формы лекарственного средства. Более того, государственные структуры (например,Управление по контролю продуктов и лекарств США) могут потребовать идентификации всех твердых(например, полиморфных) модификаций субстанции нового лекарственного средства перед утверждением содержащих их продуктов. См. A. Goho, Science News, 166 ( 8): 122-123 (2004). Соединения могут существовать в одной или более кристаллических формах, но наличие и характеристики таких форм нельзя предсказать с какой бы то ни было определенностью. Кроме того, не существует стандартной методики получения всех возможных полиморфных модификаций соединения. И даже после того, как была идентифицирована одна полиморфная модификация, существование и характеристики прочих модификаций могут быть определены только путем дополнительных экспериментов (там же). Соединение (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксим действует на метаболический путь сфингозин-1-фосфата, и предполагается, что оно полезно для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит и диабет I типа. См. патентную заявку США 11/698253Augeri et al., поданную 25 января 2007 г. Сущность изобретения Настоящее изобретение, в частности, направлено на новые твердые формы (E)-1-(4-1R,2S,3R)1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима и его гидраты. Твердые формы включают аморфные и кристаллические формы. Изобретение также охватывает лекарственные формы, включающие твердые формы, и способы их применения для менеджмента, лечения и предупреждения множества заболеваний и расстройств. Краткое описание чертежей Определенные аспекты настоящего изобретения могут быть поняты с привлечением следующих фигур. На фиг. 1 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы безводного (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Спектр был получен на системе Bruker D8 Advance с использованием излучения Cu-K, диапазон углов дифракции 2 от 2 до 50, шаг сканирования 0,017 2 и время экспозиции 103 с с линейным координатным детектором VANTEC-1. На фиг. 2 представлен рамановский спектр кристаллической формы безводного(E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Спектр был получен на спектрометре Bruker RFS100 с использованием твердотельного импульсного лазера Nd:YAG(неодималюмоиттриевый гранат), длина волны 1064 нм (мощность 10 мВт), для возбуждения, и германиевого детектора. Спектр измеряли в диапазоне волновых чисел 3500-25 см-1 с разрешением 2 см-1. На фиг. 3 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы дигидрата (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Спектр был получен на системе Bruker D8 Advance с использованием излучения Cu-K, диапазон углов дифракции 2 от 2 до 50, шаг сканирования 0,017 2 и время экспозиции 103 с с линейным координатным детектором VANTEC-1. На фиг. 4 представлен рамановский спектр кристаллической формы дигидрата (E)-1-(4-1R,2S,3R)1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Спектр был получен на спектрометреBruker RFS100 с использованием лазера Nd:YAG, длина волны 1064 нм (мощность 10 мВт), для возбуждения, и германиевого детектора. Спектр измеряли в диапазоне волновых чисел 3500-25 см-1 с разрешением 2 см-1.-1 017042 На фиг. 5 представлен вид молекулы из кристаллической структуры, полученной из монокристалла дигидрата (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Эллипсоиды анизотропных смещений неводородных атомов показаны для 50%-ного уровня вероятности. Водородные атомы изображены с произвольным малым радиусом. Подробное описание Настоящее изобретение, в частности, направлено на новые твердые формы (E)-1-(4-1R,2S,3R)1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима, который является эффективным супрессором циркулирующих лимфоцитов. 1. Определения. Если не указано иное, термин "менеджмент" охватывает предотвращение рецидива определенного заболевания или расстройства у пациента, который уже страдал ранее заболеванием или расстройством,и/или увеличение продолжительности периода, в течение которого пациент, который страдал заболеванием или расстройством, остается в ремиссии. Термин включает модуляцию порога, развития и/или продолжительности заболевания или расстройства или изменение характера реакции пациента на заболевание или расстройство. Если не указано иное, термин "предупреждать" предполагает действие, которое происходит до того,как пациент начнет страдать определенным заболеванием или расстройством, которое подавляет или сокращает серьезность заболевания или расстройства. Другими словами, термины охватывают профилактические меры. Если не указано иное, термин "профилактически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием, или предотвращения их рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактическое преимущество в предотвращении заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общий профилактический эффект или усиливает профилактическую эффективность еще одного профилактического средства. Если не указано иное, твердое вещество, которое является по существу аморфным, представляет собой соединение, по существу не содержащее кристаллической формы. Примеры по существу аморфного твердого соединения содержат менее чем около 20, 15, 10, 5, 3 или 1 вес.% кристаллического соединения. Если не указано иное, твердое вещество, которое является "по существу кристаллическим", представляет собой соединение, по существу не содержащее аморфной формы. Примеры по существу кристаллического твердого соединения содержат менее чем около 20, 15, 10, 5, 3 или 1 вес.% аморфного соединения. Если не указано иное, термин "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического преимущества в лечении или контроле заболевания или состояния или для устранения или сведения к минимуму одного или более симптомов,связанных с заболеванием или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтическое преимущество в лечении или контроле заболевания или состояния. Термин "терапевтически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общее терапевтическое действие, сокращает или устраняет симптомы или причины заболевания или состояния или усиливает терапевтическую эффективность еще одного терапевтического средства. Если не указано иное, термин "включают" имеет такое же значение, как "включают, но без ограничения", и термин "включает" имеет такое же значение, как "включает, но не ограничивается таковым". Подобным образом, термин "такой как" имеет такое же значение, как термин "такой как, но не ограничивающийся таковым". Если не указано иное, одно или более прилагательных, непосредственно предшествующих серии существительных, должно подразумевать применимость к каждому из существительных. Например, фраза "необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил" имеет такое же значение, как "необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил". Следует отметить, что химический фрагмент, который составляет часть более крупной молекулы соединения, может быть описан здесь с использованием наименования, в общем соответствующего ему,когда он существует в виде отдельной молекулы, или наименования, обычно соответствующего его радикалу. Например, термины "пиридин" и "пиридил" соответствуют одному и тому же значению, будучи примененными для описания фрагмента, присоединенного к другим химическим фрагментам. Таким образом, две фразы "XOH, в котором X представляет собой пиридил" и "XOH, в котором X представляет собой пиридин" являются равнозначными и охватывают такие соединения, как пиридин-2-ол, пиридин-3 ол и пиридин-4-ол.-2 017042 Также следует отметить, что, если стереохимические характеристики структуры или фрагмента структуры не указаны, к примеру, жирными или пунктирными линиями, структура или фрагмент структуры должны быть интерпретированы как охватывающие все стереоизомеры таковых. Более того, любой атом, показанный в чертежах с недостающими валентными связями, предполагается соединенным с числом атомов водорода, достаточным для насыщения валентностей. В дополнение, химические связи, изображенные одной сплошной линией с параллельной одной пунктирной линией, включают как одинарные, так и двойные (например, ароматические) связи, насколько это допускается валентностью. 2. Твердые формы. Настоящее изобретение охватывает твердые формы (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Один вариант осуществления изобретения включает безводный (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4 тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксим. В конкретном варианте осуществления соединение является аморфным. В еще одном варианте соединение является кристаллическим. Конкретная кристаллическая форма дает картину порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) с пиками примерно при 4,7, 8,2, 12,5, 17,1, 19,9, 20,8, 29,3, 32,0 и/или 33,1 2. Как хорошо известно квалифицированным специалистам в этой области техники, относительные интенсивности пиков в XRPD могут варьировать в зависимости от того, как приготовлен образец и как собраны данные. Принимая это во внимание, на фиг. 1 представлен пример XRPD этой кристаллической формы. Пример рамановского спектра этой кристаллической формы показан на фиг. 2. Еще один вариант осуществления изобретения рассматривает моногидрат (E)-1-(4-1R,2S,3R)1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. В конкретном варианте осуществления соединение является аморфным. В еще одном варианте соединение является кристаллическим. Как измерено с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), данная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 153C (широкий максимум). Еще один вариант осуществления изобретения охватывает дигидрат (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4 тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. В конкретном варианте осуществления соединение является аморфным. В еще одном варианте соединение является кристаллическим. Конкретная форма дает XRPD с пиками примерно при 12,5, 14,1, 16,9, 20,4, 25,2 и/или 27,0 2. Пример XRPD этой кристаллической формы представлен на фиг. 3. Пример рамановского спектра этой кристаллической формы показан на фиг. 4. Настоящее изобретение охватывает смеси кристаллических и аморфных форм раскрытых здесь соединений (например, смеси, содержащие менее чем около 50, 40, 30, 20, 10, 5 или 1 вес.% аморфного материала). Также рассматриваются смеси безводного соединения, моногидрата и дигидрата (E)-1-(41R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима (например, смеси, содержащие менее чем около 50, 40, 30, 20, 10, 5 или 1 вес.% безводного соединения, моногидрата или дигидрата). 3. Способы применения. Настоящее изобретение охватывает способ модуляции (например, повышения) количества сфингозин-1-фосфата (S1P) у пациента (например, мыши, крысы, собаки, кошки или человека), нуждающегося в этом, содержащий введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению (т.е. раскрытого в настоящем описании соединения). Еще один вариант осуществления включает способ снижения числа T-клеток в крови пациента, содержащий введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению. Еще один вариант осуществления рассматривает способ лечения, менеджмента или предупреждения заболевания, обусловленного уровнями S1P (или имеющего симптомы, обусловленные таковыми),содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения согласно изобретению. Еще один вариант осуществления охватывает способ подавления иммунного ответа у пациента, содержащий введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению. Еще один вариант осуществления включает способ лечения, менеджмента или предупреждения аутоиммунного или воспалительного заболевания или расстройства, содержащий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения согласно изобретению. Примеры заболеваний и расстройств включают анкилозный спондилит, астму (например,бронхиальную астму), атопический дерматит, болезнь Бехчета, реакцию трансплантат-против-хозяина,синдром Кавасаки, красную волчанку, множественный склероз, тяжелую миастению, поллиноз, псориаз,псориатический артрит, ревматоидный артрит, склеродермию, отторжение трансплантата (например,органа, клетки или костного мозга), диабет I типа и увеит. Дополнительные заболевания и расстройства включают болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный атрофический гастрит, аутоиммунную ахлоргидрию, глютенчувствительную целиакию, болезнь Крона, синдром Кушинга, дерматомиозит, синдром Гудпасчура, болезнь Граве, тиреоидит Хашимото, идиопатическую адренальную атрофию, идиопатическую тромбоцитопению, синдром Ламберта-Итона, пемфигоид, обыкновенную пузырчатку, злокачественную анемию, нодозный по-3 017042 лиартериит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Рейно, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром Шмидта, сухой кератоконъюнктивит (синдром Шегрена), симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тиреотоксикоз, язвенный колит и гранулематоз Вегенера. Количество, путь введения и режим дозирования соединения будут зависеть от таких факторов, как конкретные показания к лечению, предупреждению и менеджменту, возраст, пол и состояние пациента. Роли, которые играют такие факторы, хорошо известны из уровня техники и могут быть учтены общепринятым экспериментальным путем. В конкретном варианте осуществления соединение вводят человеку в количестве около 0,5, 1, 2,5 или 5 мг/кг массы тела. 4. Фармацевтические препараты. Настоящее изобретение рассматривает фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений согласно изобретению. Определенные фармацевтические композиции представляют собой единичные стандартные лекарственные формы, пригодные для перорального, мукозального (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, болюсного, внутримышечного или внутриартериального) или чрескожного введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но без ограничения, таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; саше; пастилки; лепешки; дисперсии; суппозитории; мази; катаплазмы (припарки); пасты; порошки; повязки; кремы; пластыри; растворы; накожные аппликаторы; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, пригодные для перорального или мукозального введения пациенту, включающие суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии типа "масло в воде" или жидкие эмульсии типа "вода в масле"), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, пригодные для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые препараты (например, кристаллические или аморфные твердые препараты), которые могут быть реконституированы с образованием жидких лекарственных форм, пригодных для парентерального введения пациенту. Состав должен соответствовать способу введения. Например, пероральное введение требует применения энтеросолюбильных покрытий для защиты соединений согласно настоящему изобретению от разложения внутри желудочно-кишечного тракта. Подобным образом, состав может содержать ингредиенты, которые облегчают доставку активного(ых) ингредиента(ов) к месту действия. Например, соединения могут быть введены в липосомальных составах, чтобы защитить их от разрушающих ферментов, облегчить транспорт в системе циркуляции и обеспечить прохождение через клеточные мембраны во внутриклеточную среду. Состав, форма и тип лекарственной формы будут варьировать в зависимости от ее применения. Например, лекарственная форма, употребляемая при экстренной терапии заболевания, может содержать увеличенные количества одного или более составляющих активных ингредиентов, нежели лекарственная форма, применяемая в лечении хронической формы того же заболевания. Подобным образом, парентеральная лекарственная форма может содержать меньшие количества составляющих одного или более ингредиентов, чем оральная лекарственная форма, употребляемая для лечения той же болезни. Эти и прочие варианты, в которых конкретные лекарственные формы рассматриваются в настоящем изобретении, будут различаться между собой, что будет очевидным для квалифицированных специалистов в этой области техники. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-e изд., Mack Publishing, Истон,Пенсильвания (1990). 4.1. Оральные лекарственные формы. Фармацевтические композиции согласно изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены как дискретные лекарственные формы, такие как, но без ограничения, таблетки(например, таблетки для разжевывания), каплеты, капсулы и жидкости (например, сиропы с вкусоароматическими добавками). Такие лекарственные формы содержат заранее заданные количества активных ингредиентов и могут быть приготовлены фармацевтическими способами, хорошо известными квалифицированным специалистам в этой области техники. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences,18-e изд., Mack Publishing, Истон, Пенсильвания (1990). Типичные оральные лекарственные формы готовят комбинированием активного(ых) ингредиента(ов), тщательно смешанного(ых) по меньшей мере с одним наполнителем в соответствии с общепринятыми методиками фармацевтического компаундирования. Наполнители могут иметь широкое разнообразие типов в зависимости от вида препарата, предназначенного для введения. Благодаря простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее широко распространенные оральные единичные стандартные лекарственные формы. При желании, на таблетки могут быть нанесены покрытия стандартными способами в водной или неводной среде. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены с использованием общепринятых фармацевтических методик. В общем, фармацевтические композиции и лекарственные формы готовят однородным и тщательным смешиванием активных ингредиентов с жидкими носителями, тонко измельченными твердыми носителями или теми и другими и затем, при необходимости, приданием продукту желательного внешнего вида. В твердые лекарственные формы могут быть введены дезинтегранты для обеспечения быстрого растворения.-4 017042 Могут быть также введены смазочные средства, чтобы облегчить изготовление лекарственных форм (например, таблеток). 4.2. Парентеральные лекарственные формы. Парентеральные лекарственные формы могут быть введены пациентам разнообразными путями,включающими, но без ограничения, подкожное, внутривенное (в том числе болюсное), внутримышечное и внутриартериальное введение. Поскольку такое введение обычно минует естественные защитные барьеры пациента, предохраняющие его от заражения, в особенности парентеральные лекарственные формы являются стерильными или пригодными для стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но без ограничения, готовые для инъекции растворы, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции, готовые для инъекции суспензии и эмульсии. Пригодные носители, которые могут быть применены для создания парентеральных лекарственных форм согласно изобретению, хорошо известны квалифицированным специалистам в этой области техники. Примеры включают, но без ограничения, воду для инъекции USP (Фармакопея США); водные носители, такие как, но без ограничения, раствор хлорида натрия для инъекций; раствор Рингера для инъекций; раствор декстрозы для инъекций; раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и лактатный раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой носители, такие как, но без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные носители, такие как, но без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат. 4.3. Чрескожные, местные и мукозальные лекарственные формы. Лекарственные формы для чрескожного, местного и мукозального введения включают, но без ограничения, офтальмологические растворы, спреи, аэрозоли, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или прочие формы, известные квалифицированному специалисту в этой области техники. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-e и 18-е изд., Mack Publishing, Истон, Пенсильвания (1980 и 1990) и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4-e изд., LeaFebiger, Филадельфия(1985). Чрескожные лекарственные формы включают пластыри "резервуарного типа" и "матричного типа", которые могут быть нанесены на кожу и остаются на ней в течение определенного периода времени для обеспечения проникновения желательного количества активных ингредиентов. Пригодные наполнители (например, носители и разбавители) и другие материалы, которые могут быть использованы для создания чрескожных, местных и мукозальных лекарственных форм, хорошо известны квалифицированному специалисту в области фармацевтических технологий и зависят от конкретной ткани, на которую будет нанесена данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма. В зависимости от конкретной обрабатываемой ткани, дополнительные компоненты могут быть использованы до обработки, в сочетании с ней или после обработки активными ингредиентами согласно изобретению. Например, чтобы стимулировать доставку активных ингредиентов в ткань, могут употребляться усилители пенетрации. Величина pH фармацевтической композиции или лекарственной формы, или ткани, на которую наносят фармацевтическую композицию или лекарственную форму, также может быть скорректирована для улучшения условий доставки одного или более активных ингредиентов. Подобным образом, для способствования доставке могут быть скорректированы полярность растворителя, используемого в качестве носителя, его ионная сила или тоничность. К фармацевтическим композициям или лекарственным формам могут быть добавлены такие соединения, как стеараты, для надлежащего изменения гидрофильности или липофильности одного или более активных ингредиентов, чтобы улучшить условия доставки. В этом отношении стеараты могут служить в качестве липидного носителя для состава, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества и как средство для улучшения доставки или усиления пенетрации. Различные соли, гидраты или сольваты активных ингредиентов могут быть использованы для дополнительного регулирования свойств конечной композиции.-5 017042 Примеры Аспекты настоящего изобретения могут быть поняты из нижеприведенных примеров, которые не ограничивают его объема. Пример 1. Получение кристаллического дигидрата (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксина. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 л, оснащенную механической мешалкой, регулятором температуры и обратным холодильником, поместили 1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)1H-имидазол-2-ил)этанон (100,0 г, 434,4 ммоль), хлористо-водородную соль гидроксиламина(45,2 г, 1,5 экв.), ацетат натрия (53,4 г, 1,5 экв.) и метанол (степень чистоты для высокоэффективной жидкостной хроматографии, 1,0 л, 10-кратное разбавление). Полученный выше раствор нагревали при 65C с перемешиванием в течение 2 ч. Затем к смеси в течение 15 мин добавили раствор HCl в изопропаноле (свежеприготовленный путем медленного добавления 92,7 мл AcCl к 200 мл изопропанола при 0C, 3,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при 65C в течение 3 ч. Смесь разбавили MeOH (1,0 л, 10-кратное разбавление) и охладили до комнатной температуры, выпавший в осадок хлорид натрия отделили фильтрованием. Твердый осадок на фильтре промыли MeOH (100 мл, один раз) и раствор упарили в вакууме при 40C до начала образования твердого продукта (200 мл). Затем добавили воду (1,0 л, 10-кратное разбавление) и остаточные органические растворители удалили в вакууме при 40C. Для получения прозрачного желтого раствора провели тонкое фильтрование от взвешенных частиц. К этому раствору медленно добавили 50%-ный водный раствор NaOH при комнатной температуре так, чтобы температура смеси не превышала 40C,пока значение pH не достигло 7,2 (7,0-7,5). Затем полученный раствор нагрели до 65C для образования однородного раствора и упарили при пониженном давлении при 65C (60-70C) с доведением до общего конечного объема раствора 500 мл (5-кратного). Затем смесь медленно охладили до комнатной температуры, далее охладили до 0C и перемешивали при 0C в течение 1 ч. Твердый осадок отделили фильтрованием и промыли водой (0C, дважды по 100 мл) с образованием белого кристаллического твердого вещества. К вышеописанному влажному твердому продукту добавили воду (400 мл) и полученную смесь нагревали при 70-80C до полного растворения. Раствор охладили до комнатной температуры и затем перемешивали при 0C в течение 1 ч. Твердые вещества отделили фильтрованием и промыли водой (0C,дважды по 100 мл) и затем высушили в вакууме при 30C в течение ночи с образованием 99,4 г вышеназванного целевого соединения. Пример 2. Получение безводного кристаллического (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Твердый продукт из примера 1 суспендировали в EtOH (800 мл, 8-кратное разбавление) и нагревали при 75C в течение 1 ч. Полученную смесь охладили до 0C и перемешивали при 0C в течение 1 ч. Белый твердый осадок отделили фильтрованием и промыли EtOH (0C, дважды по 100 мл) и высушили при 50C в вакууме до постоянного веса с образованием вышеназванного целевого соединения. Пример 3. Получение моногидрата кристаллического (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Вышеназванное целевое соединение получили высушиванием кристаллического дигидрата из примера 1 в вакууме при 50C в течение примерно двух суток. Пример 4. Структура монокристаллического дигидрата (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. Структуру монокристаллического дигидрата (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1Hимидазол-2-ил)этаноноксима определили с использованием дифрактометра SMART 1K CCD areadetector, с запаянной рентгеновской трубкой Fine-Focus, с MoK в качестве источника излучения. Расшифровку структуры получили с использованием программы SHELXS-97 (Sheldrick, 1990) и программуSHELXL-97 (Sheldrick, 1997) использовали для уточнения структуры. Уточнение параметров структуры выполняли полноматричным методом наименьших квадратов по F2. Добротность уточнения по F2 была 1,037.-6 017042 Монокристаллическая форма проявила свойства, перечисленные в табл. 1. Таблица 1 Характеристики образца и кристаллической структуры Фиг. 5 представляет вид молекулы соединения с кристаллической структурой. С привлечением фиг. 5 избранные длины связей приведены в табл. 2 и избранные валентные углы показаны в табл. 3. Таблица 2 Избранные длины связей (А) Таблица 3 Избранные валентные углы Все цитированные выше литературные ссылки (например, патенты и патентные заявки) приведены в настоящем описании для сведения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая твердая форма (E)-1-(4-1R,2S,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол 2-ил)этаноноксима или его гидрата. 2. Кристаллическая твердая форма по п.1, представляющая собой безводный (E)-1-(4-1R,2S,3R)1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксим. 3. Кристаллическая твердая форма по п.1, представляющая собой моногидрат (Е)-1-(4-1R,2S,3R)1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. 4. Кристаллическая твердая форма по п.1, представляющая собой дигидрат (E)-1-(4-1R,2S,3R)1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1H-имидазол-2-ил)этаноноксима. 5. Кристаллическая твердая форма по п.2, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 4,7, 8,2 и 12,5 2. 6. Кристаллическая твердая форма по п.2, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 17,1, 19,9 и 20,8 2. 7. Кристаллическая твердая форма по п.2, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 29,3, 32,0 и 33,1 2. 8. Кристаллическая твердая форма по п.2, которая имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фиг. 1, или которая имеет рамановский спектр, показанный на фиг. 2. 9. Кристаллическая твердая форма по п.4, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 12,5, 14,1 или 16,9 2. 10. Кристаллическая твердая форма по п.4, которая характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики примерно при 20,4, 25,2 и 27,0 2. 11. Кристаллическая твердая форма по п.4, которая имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции, показанный на фиг. 3, или которая имеет рамановский спектр, показанный на фиг. 4. 12. Кристаллическая твердая форма по п.4, которая принадлежит к триклинной кристаллической сингонии и кристаллизуется в пространственной группе P1. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью подавлять иммунный ответ у пациента, включающая кристаллическую твердую форму по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 14. Единичная стандартная лекарственная форма, обладающая способностью подавлять иммунный ответ у пациента, включающая кристаллическую твердую форму по любому из пп.1-12.