Твердая фармацевтическая дозированная форма

011924 Настоящее изобретение направлено на твердую фармацевтическую дозированную форму, включающую по крайней мере один ингибитор ВИЧ протеазы, и способ ее получения. Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включающими вирус Т-лимфоцита III (HTLV-III), или ассоциированный с лимфаденопатией вирус (LAV), или связанный со СПИД вирус (ARV), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Вплоть до настоящего времени было идентифицировано два отчетливых семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Одним из важнейших путей в жизненном цикле ретровирусов является переработка предшественников полипротеина под действием аспарагиновой протеазы. Например, в случае ВИЧ вируса gag-pol протеин или белок перерабатывается под действием ВИЧ протеазы. Правильная переработка предшествующих полипротеинов аспарагиновой протеазой требуется для сборки инфекционных вирионов, делающих таким образом аспарагиновую протеазу привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ привлекательной мишенью является ВИЧ протеаза. Мерой потенциальной полезности оральной дозированной формы фармацевтического агента является биодоступность, наблюдаемая после орального введения или приема дозированной формы. При оральном приеме на биодоступность лекарства могут оказывать влияние различные факторы. Данные факторы включают растворимость в воде, абсорбцию лекарства в желудочно-кишечном тракте, концентрацию дозированной формы и эффект первого введения. Растворимость в воде является одним из наиболее важных из данных факторов. К сожалению, соединения, ингибирующие ВИЧ протеазу, обычно характеризуются наличием плохой водорастворимости. По ряду различных причин, таких как согласие пациента и маскировка вкуса, твердая дозированная форма обычно является более предпочтительной по сравнению с жидкой дозированной формой. В большинстве случаев, однако, оральные твердые дозированные формы лекарства обеспечивают более низкую биодоступность, чем оральные растворы лекарства. Были сделаны попытки улучшить биодоступность, обеспечиваемую твердыми дозированными формами путем образования твердых растворов лекарства. Термин "твердый раствор" определяет систему в твердом состоянии, в которой лекарство молекулярно диспергировано в матрице так, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всей матрице. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, потому что компоненты в ней свободно образуют жидкие растворы при контактировании с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения можно отнести, по крайней мере, частично за счет того, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, является меньшей, чем требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Если, однако, абсорбция лекарства в желудочно-кишечном тракте является медленной, лекарство, высвобождаемое из твердого раствора, может давать в результате высокое перенасыщение и выпадает в осадок в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта. Существует непрерывная потребность в разработке улучшенных оральных твердых дозированных форм для ингибиторов ВИЧ протеазы, которые имеют подходящую оральную биодоступность и стабильность и которые не испытывают необходимости в высоких объемах наполнителя. Настоящее изобретение предоставляет твердую фармацевтическую дозированную форму, включающую твердую дисперсию по крайней мере одного ингибитора ВИЧ протеазы в по крайней мере одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Согласно одному воплощению фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет температуру стеклования (Tg) по крайней мере около 50C. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую по крайней мере два компонента, в которой один компонент диспергирован равномерно в другом компоненте или компонентах. Например, активный ингредиент или сочетание активных ингредиентов диспергированы в матрице, составленной из фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера (или полимеров) и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества (или веществ). Термин "твердая дисперсия" охватывает системы,имеющие мелкие частицы, обычно менее чем 1 мкм в диаметре, одной фазы, диспергированной в другой фазе. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной во всех отношениях или состоит из одной фазы (как определено в термодинамике), такая твердая дисперсия называется "твердым раствором" или "стекловидным раствором". Стекловидный раствор представляет гомогенную, стекловидную, прозрачную систему, в которой растворенное вещество растворено в стекловидном растворителе. Предпочтительными физическими системами являются стекловидные растворы или твердые растворы ингибиторов ВИЧ протеазы. Данные системы не содержат каких-либо значительных количеств активных ингредиентов в их кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, о чем свидетельствует термографический анализ (DSC) или анализ дифракции рентгеновских лучей (WAXS). Согласно одному воплощению настоящего изобретения фармацевтическая дозированная форма включает от примерно 5 до примерно 30 вес.% всей дозировочной формы (предпочтительно примерно от 10 до 25 вес.% всей дозировочной формы) ингибитора ВИЧ протеазы или сочетания ингибиторов ВИЧ-1 011924 протеазы, от примерно 50 до примерно 85 вес.% дозировочной формы (предпочтительно примерно от 60 до 80 вес.% всей дозировочной формы) водорастворимого полимера (или любого сочетания таких полимеров), от примерно 2 до примерно 20 вес.% всей дозировочной формы (предпочтительно примерно от 3 до 15 вес.% всей дозировочной формы) поверхностно-активного вещества (или сочетания поверхностноактивных веществ) и от примерно 0 до примерно 15 вес.% всей дозировочной формы добавок. Соединения, ингибирующие ВИЧ протеазу, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, например, но не ограничиваются ими, следующие:BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS и U-140690 или их сочетания. Согласно одному воплощению ритонавир (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) является ингибитором ВИЧ протеазы, с применением которого может быть составлена дозированная форма изобретения. Данное и другие соединения, так же, как и методы их получения, описаны в патентах США 5542206 и 5648497, содержание которых включено в описание в виде ссылки на них. Согласно дополнительному воплощению настоящее изобретение предоставляет дозированную форму, в которой указанным ингибитором ВИЧ протеазы является ритонавир или сочетание ритонавира и по крайней мере одного другого ингибитора ВИЧ протеазы, причем дозированная форма показывает дозозависимую величину AUC концентрации ритонавира в плазме у собак по крайней мере около 9 мкгч/мл/100 мг. Согласно еще одному воплощению ингибитором ВИЧ протеазы, с применением которого может быть составлена дозированная форма изобретения, является лопинавир (Abbott Laboratories, Abbott Park,IL, USA). Данное и другие соединения, так же, как и методы их получения, определяются в патенте США 5914332, содержание которого включено в описание в виде ссылки на него. Согласно дополнительному воплощению настоящее изобретение предоставляет дозированную форму, в которой указанным ингибитором ВИЧ протеазы является лопинавир или сочетание лопинавира и по крайней мере одного другого ингибитора ВИЧ протеазы, причем дозированная форма показывает дозозависимую AUC лопинавира в плазме у собак по крайней мере около 20 мкгч/мл/100 мг (предпочтительно по крайней мере около 22,5 мкгч/мл/100 мг, более предпочтительно по крайней мере около 35 мкгч/мл/100 мг). Согласно еще одному воплощению ингибитором ВИЧ протеазы, который может составляться в дозированную форму изобретения, является мезилат нелфинавира (продаваемый под торговой маркой Вирацепт фирмой Agouron Pharmaceuticals, Inc. в La Jolla, CA). Дозированные формы настоящего изобретения проявляют поведение, относящееся к высвобождению и абсорбции, которое характеризуется высокими достижимыми показателями AUC, высокими достижимыми Cmax (максимальная концентрация в плазме) и низкими Tmax (время для достижения максимальной концентрации в плазме). Согласно еще одному воплощению настоящее изобретение предоставляет дозированную форму, в которой указанным ингибитором ВИЧ протеазы является сочетание ритонавира и лопинавира, данная дозированная форма показывает дозозависимую AUC ритонавира в плазме у собак по крайней мере около 9 мкгч/мл/100 мг и дозозависимую AUC концентрации лопинавира в плазме по крайней мере около 20 мкгч/мл/100 мг (предпочтительно по крайней мере около 22,5 мкгч/мл/100 мг, наиболее предпочтительно по крайней мере около 35 мкгч/мл/100 мг).-2 011924 Термин "AUC" означает "площадь под кривой" и используется в его обычном значении, т.е. как площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 ч, когда дозированная форма вводилась собакам (гончим) орально в условиях отсутствия голода. "Условие отсутствия голода или голодания" означает, что собаки получают питательно сбалансированный дневной рацион во время периода до испытания и на протяжении всего периода испытания. Величина AUC - единицы концентрации, кратные времени. После того, как экспериментальные точки зависимости концентрация-время определены, показатель AUC может быть удобно вычислен, например, с помощью компьютерной программы или метода трапеций. Все данные AUC в данном описании были дозозависимыми до уровня дозы 100 мг. Для целей в данном описании AUC определяется в интервале доз, в котором AUC увеличивается пропорционально с дозой. Введение собакам 50 мг ритонавира или 200 мг лопинавира, соответственно, считается подходящим для определения величин AUC, используемых здесь. Дозированные формы согласно изобретению характеризуются отличной стабильностью и, в частности, проявляют высокую устойчивость к кристаллизации или разрушению активного ингредиента (ингредиентов). Так, при хранении в течение 6 недель при 40C и 75% влажности (например, когда они хранятся в бутылях из полиэтилена высокой плотности (HDPE) без осушителя), дозированные формы согласно настоящему изобретению не обнаруживают каких-либо признаков кристалличности (о чем свидетельствует анализ DSC или WAXS) и содержат по крайней мере около 98% первоначального содержания активного ингредиента (о чем свидетельствует анализ HPLC). Термин "фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество", используемый здесь, относится к фармацевтически приемлемому неионному поверхностно-активному веществу. Согласно одному воплощению дозированная форма включает по крайней мере одно поверхностноактивное вещество, имеющее величину гидрофильного липофильного баланса (HLB) от примерно 4 до примерно 10, предпочтительно примерно от 7 до 9. Система HLB (Fiedler, H.В., Encyclopedia ofExcipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002 приписывает поверхностно-активным веществам номерные значения, причем липофильные вещества получают более низкие значения HLB, а гидрофильные вещества получают более высокие значения HLB. Поверхностно-активные вещества,имеющие величину HLB примерно от 4 до 10, подходящие для использования в настоящем изобретении,включают, например, но не ограничиваются ими, следующие: полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например полиоксиэтилен (3) лауриловый эфир, полиоксиэтилен(5) цетиловый эфир, полиоксиэтилен (2) стеариловый эфир, полиоксиэтилен (5) стеариловый эфир; полиоксиэтиленалкиларильные эфиры, например полиоксиэтилен (2) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (3) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (4) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (3) октилфениловый эфир; полиоксиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, например PEG-200 монолаурат, PEG-200 дилаурат,PEG-300 дилаурат, PEG-400 дилаурат, PEG-300 дистеарат, PEG-300 диолеат; алкиленгликолевые моноэфиры жирных кислот, например пропиленгликольмонолаурат (Лаурогликоль); сахарозные эфиры жирных кислот, например моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, дилаурат сахарозы; или сорбитановые моноэфиры жирных кислот, такие как сорбитанмонолаурат (Спан 20), сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат (Спан 40) или сорбитанстеарат; или смеси одного или более из них. Предпочтительны сорбитановые моноэфиры жирных кислот, причем особенно предпочтительными являются сорбитанмонолаурат и сорбитанмонопальмитат. Помимо поверхностно-активного вещества, имеющего величину HLB примерно от 4 до 10, дозированные формы могут включать дополнительные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Кремофор EL; BASF Corp.), или полиоксиэтиленглицериноксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрированное касторовое масло (Кремофор RH 40), или полиэтиленгликоль 60 гидрированное касторовое масло (Кремофор RH 60); или блоксополимеры окиси этилена и окиси пропилена, известные также как полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые блок-сополимеры или полиоксиэтилен-полипропиленгликоль, такой как Полоксамер 124, Полоксамер 188, Полоксамер 237, Полоксамер 388, Полоксамер 407 (BASF Wyandotte Corp.); или эфиры моножирной кислоты полиоксиэтилен (20) сорбитана, например полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат(Твин 80), полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат (Твин 60), полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат (Твин 40), полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат (Твин 20). Когда используются такие дополнительные поверхностно-активные вещества, поверхностно-активное вещество, имеющее величину HLB примерно от 4 до 10, обычно насчитывает по крайней мере около 50 вес.%, предпочтительно по крайней мере около 60 вес.%, от общего количества используемого поверхностно-активного вещества. Водорастворимый полимер, применяемый в настоящем изобретении, имеет Tg по крайней мере около 50 С, предпочтительно по крайней мере около 60C, наиболее предпочтительно от около 80 до-3 011924 около 180C. Методы определения Tg величин органических полимеров описаны в работе "Introduction toPhysical Polymer Science", 2nd Edition, автором L.H. Sperling, опубликованной John WilleySons, Inc.,1992. Величина Tg может быть вычислена в виде суммы Tg величин для гомополимеров, производимых из каждого из индивидуальных мономеров, т.е. которые составляют полимер Tg=WiXi, где W представляет весовой процент мономера i в органическом полимере, а X представляет Tg величину для гомополимера,происходящего из мономера i. Величины Tg для гомополимеров можно взять из "Polymer Handbook", 2ndEdition L. Brandrup and E.H. Immergut, Editors, опубликованной John WilleySons, Inc., 1975. Водорастворимые полимеры, имеющие Tg, определенную выше, позволяют получение указанных дисперсий, которые являются механически стабильными и, в обычных температурных интервалах, достаточно температурно-стабильными, так что твердые дисперсии могут использоваться в виде дозированных форм без дополнительной переработки или плотно сжиматься с таблетками только с помощью небольшого количества таблетирующих средств. Водорастворимым полимером, включаемым в дозировочную форму, является полимер, который предпочтительно имеет кажущуюся вязкость, когда он растворен при 20C в водном растворе при 2%(в/о), около 1-5000 мПас, более предпочтительно около 1-700 мПас и наиболее предпочтительно около 5-100 мПас. Водорастворимые полимеры, подходящие для использования в настоящем изобретении,включают, например, но не ограничиваются ими, следующие: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры Nвинилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, фталаты или сукцинаты целлюлозы, в частности ацетатфталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры,метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат (называемый также как частично омыленный "поливиниловый спирт"); поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая смола; или смеси одного или более из них. Из указанных предпочтительны гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона, в частности сополимер N-винилпирролидона и винилацетата. Особенно предпочтительным полимером является сополимер около 60 вес.% сополимера N-винилпирролидона и около 40 вес.% сополимера винилацетата. Дозированные формы изобретения могут содержать по крайней мере одну общепринятую добавку,такую как регуляторы текучести, смазывающие агенты, агенты увеличения объема (наполнители и дезинтегрирующие агенты). Обычно добавка содержится в количестве примерно 0,01-15 вес.% относительно веса дозированной формы. Для производства твердых дозированных форм согласно изобретению могут использоваться разнообразные методы. Данные методы включают приготовление твердого раствора ингибитора ВИЧ протеазы или сочетания ингибиторов ВИЧ протеазы в матрице из водорастворимого полимера и поверхностноактивного вещества и формование в требуемую форму таблетки. Альтернативно, твердый раствор продукта может подразделяться на гранулы, например путем измельчения или размалывания, и гранулы могут впоследствии уплотняться в таблетки. Для приготовления твердых растворов существуют разнообразные технологические приемы, включая экструзию из расплава, сушку распылением и выпаривание растворов, причем предпочитается экструзия в расплаве. Процесс экструзии из расплава предусматривает стадии приготовления гомогенного расплава ингибитора ВИЧ протеазы или сочетания ингибиторов ВИЧ протеазы, водорастворимого полимера и поверхностно-активного вещества и охлаждения расплава до тех пор, пока он не затвердеет. "Расплавление" обозначает переход в жидкое или резиноподобное состояние, при котором обеспечивается возможность одного компонента гомогенно внедриться в другой. В типичном случае один компонент расплавляется, а другие компоненты растворяются в расплаве, образуя, таким образом, раствор. Расплавление обычно затрагивает нагревание выше точки размягчения водорастворимого полимера. Приготовление расплава может происходить с помощью широкого разнообразия путей. Перед, во время или после образования расплава может иметь место смешение компонентов. Например, компоненты могут смешиваться снача-4 011924 ла, а затем расплавляться или одновременно смешиваться и расплавляться. Обычно расплав гомогенизируется для того, чтобы эффективно диспрергировать активные ингредиенты. Может быть удобным также сначала расплавить водорастворимый полимер, а затем смешать в нем и гомогенизировать активные ингредиенты. Обычно температура расплава составляет в интервале примерно 70-250C, предпочтительно примерно от 80 до 180 С, наиболее предпочтительно от примерно 100 до примерно 140C. Активные ингредиенты могут применяться как таковые или в виде раствора или дисперсии в подходящем растворителе, таком как спирты, алифатические углеводороды или сложные эфиры. Еще одним растворителем, который может использоваться, является жидкий диоксид углерода. Растворитель удаляется, например выпаривается, после получения расплава. В расплав могут включаться разнообразные добавки, например регуляторы текучести, такие как коллоидная двуокись кремния; смазывающие агенты, наполнители, дезинтеграторы, пластификаторы,стабилизаторы, такие как антиоксиданты, фотостабилизаторы, акцепторы радикалов, стабилизаторы против микробного заражения. Расплавление и/или смешение происходит в устройстве, привычном для данной цели. Особенно подходящими устройствами являются экструдеры (или шприц-машины) или месильные машины. Подходящие экструдеры включают одношнековые или одновинтовые экструдеры, экструдеры со шнеком,входящим в зацепление со вторым шнеком, или многошнековые экструдеры, предпочтительно двушнековые экструдеры, которые могут быть совращающими или противовращающими и, необязательно,снабжены месильными дисками. Очевидно, что рабочие температуры определяются также видом экструдера или видом конфигурации внутри экструдера, который используется. Часть энергии, необходимой для расплавления, смешения и растворения компонентов в экструдере, может обеспечиваться нагревательными элементами. Однако трение и резка материала в экструдере могут также обеспечивать значительное количество энергии смеси и способствовать образованию гомогенного расплава компонентов. Расплав колеблется от пастообразного до вязкого. Формование экструдата удобно осуществлять с помощью каландра с двумя противоположно вращающимися валками с взаимосоответствующими впадинами на их поверхности. С помощью использования валков с различными формами углублений или впадин может достигаться широкий ряд форм таблеток. Альтернативно, экструдат режется на кусочки или до (горячая резка), или после затвердевания (холодная резка). Необязательно, получающийся в результате продукт в виде твердого раствора размалывается или измельчается на гранулы. Гранулы затем можно прессовать. Прессование означает процесс, с помощью которого порошковая масса, включающая гранулы, уплотняется под высоким давлением, чтобы получить брикет с низкой пористостью, например таблетку. Прессование порошковой массы обычно проводится в прессе для таблетирования, особенно в стальной пресс-форме между двумя движущимися пуансонами. Когда твердая дозировочная форма изобретения включает сочетание более чем одного ингибитора ВИЧ протеазы (или сочетание ингибитора ВИЧ протеазы с одним или более другими активными ингредиентами), можно, конечно, отдельно получать продукты твердого раствора индивидуальных активных ингредиентов и смешивать размолотые или измельченные продукты перед прессованием. При прессовании гранул предпочтительно используют по крайней мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих веществ, агентов, увеличивающих объем (наполнителей),и смазывающих агентов. Дезинтегрирующие вещества способствуют быстрому разрушению брикета в желудке и сохраняют гранулы, которые освобождаются отдельными друг от друга. Подходящими дезинтегрирующими веществами являются сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон и сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза. Подходящие агенты, увеличивающие объем (называемые также "наполнителями"), выбираются из лактозы, гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы (Авицель), силикатов, особенно двуокиси кремния, окиси магния, талька, картофельного или кукурузного крахмала, изосолода, поливинилового спирта. Подходящие регуляторы текучести выбираются из высокодиспергированного кремнезема (Аэросил) и животных или растительных жиров или восков. Смазывающий агент предпочтительно используется при прессовании гранул. Подходящие смазывающие агенты выбираются из полиэтиленгликоля (например, имеющего мол.вес от 1000 до 6000), стеаратов магния и кальция, стеарилфумарата натрия и аналогичных. Могут использоваться разнообразные другие добавки, например красители, такие как азокрасители,органические или неорганические пигменты, такие как оксид алюминия или двуокись титана, или красители природного происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов, стабилизаторы от микробного заражения. Дозированные формы согласно изобретению могут предоставляться в виде дозированных форм, состоящих из нескольких слоев, например ламинированных или многослойных таблеток. Они могут быть открытого или закрытого вида. "Закрытыми дозированными формами" являются формы, в которых один слой полностью окружен по крайней мере одним дополнительным слоем. Многослойные формы имеют то преимущество, что могут перерабатываться два активных ингредиента, которые являются несовмес-5 011924 тимыми друг с другом, или могут контролироваться характеристики высвобождения активного ингредиента (ингредиентов). Например, можно обеспечивать начальную дозу путем включения активного ингредиента в один из наружных слоев и поддержание дозы включением активного ингредиента во внутренний слой (слои). Таблетки многослойного типа могут получаться прессованием двух или более слоев гранул. Альтернативно, многослойные дозированные формы могут получаться с помощью процесса, известного как "соэкструзия". По сути, процесс включает приготовление по крайней мере двух различных композиций расплава, как пояснялось выше, и пропускание данных расплавленных композиций в совместный соэкструзионный мундштук или пресс-форму. Вид соэкструзионной пресс-формы зависит от требуемой лекарственной формы. Например, подходящими являются пресс-формы или фильеры с обыкновенным зазором или щелью фильеры, называемые щелевыми экструзионными головками, и фильеры с кольцевой щелью. Для того, чтобы облегчить потребление такой дозированной формы млекопитающим, полезно давать дозированную форму соответствующего сечения. Крупные таблетки, которые можно удобно проглатывать, поэтому являются предпочтительно удлиненными, а не круглыми в сечении. Пленочное покрытие на таблетке дополнительно способствует легкости, с которой можно ее проглатывать. Пленочное покрытие также улучшает вкус и обеспечивает первоклассный внешний вид. При желании пленочным покрытием может быть энтерическое покрытие. Пленочное покрытие обычно включает материал, образующий полимерную пленку, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и сополимеры акрилатов или метакрилатов. Помимо пленкообразующего полимера пленочное покрытие может дополнительно включать пластификатор, например полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например Твин типа, и необязательно пигмент, например двуокись титана или окислы железа. Пленочное покрытие может также включать тальк в качестве антиадгезива. Пленочное покрытие обычно составляет менее чем примерно 5 вес.% дозировочной формы. Точная доза и частота приема зависят от конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста,веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое возможно принимает индивид, как это хорошо известно специалистам в данной области. Примерные композиции настоящего изобретения для комбинированного введения или приема ритонавира/лопинавира показаны в табл. 1, значения приведены в вес.%. Таблица 1 Примерные композиции изобретения для назначения только ритонавира показаны ниже в табл. 2. Значения приведены в вес.%. Таблица 2 Представленные выше композиции подвергаются обработке с помощью экструзии расплава. Получающиеся экструдаты могут использоваться как таковые или размалываться и прессоваться в таблетки,предпочтительно с использованием подходящих таблетирующих средств, таких как стеарилфумарат на-6 011924 трия, коллоидная двуокись кремния, лактоза, изосолод, силикат кальция и стеарат магния, целюллоза или фосфорнокислый кальций. Следующие примеры служат для дальнейшей иллюстрации изобретения без его ограничения. Протокол исследований оральной биодоступности Собаки (гончие собаки, разнополые, весом приблизительно 10 кг) получали сбалансированную диету с 27% жира, и им давали воду без ограничения. Каждая собака получала подкожно 100 мкг/кг подкожную дозу гистамина приблизительно за 30 мин до введения дозы. Каждой собаке давали разовую дозу, соответствующую примерно 200 мг лопинавира, примерно 50 мг ритонавира или около 200 мг лопинавира и примерно 50 мг ритонавира, соответственно. Доза сопровождалась приблизительно 10 мл воды. У каждого животного брали образцы крови перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4,6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения лекарства. Плазму отделяли от красных кровяных телец с помощью центрифугирования и замораживали (-30C) до анализа. Концентрации ингибиторов ВИЧ протеазы определяли с помощью HPLC с обращенной фазой с УФ-детекцией при низкой длине волны после жидкостьжидкостной экстракции образцов плазмы. Площадь под кривой (AUC) вычисляли с помощью трапециевидного метода на протяжении хода времени исследования. Каждую дозировочную форму оценивали в группе, содержащей 8 собак; приведенные величины являются средними для каждой группы собак. Сравнительный пример. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 78,17 вес.ч.) смешивали с ритонавиром (4,16 вес.ч.), лопинавиром (16,67 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (1,0 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) с расходом 2,0 кг/ч и температурой расплава 133 С. Чистый, полностью прозрачный расплав подавали в каландр с двумя противоположно вращающимися валками, имеющими обоюдно подогнанные впадины на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1080 мг. Анализ DSC и WAXS не выявил какоголибо свидетельства кристаллического лекарственного материала в готовой форме. Дозозависимый показатель AUC у собак составлял 0,52 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 4,54 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что твердые растворы ингибиторов ВИЧ протеазы без добавления поверхностно-активного вещества давали очень плохую биодоступность. Пример 1. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 68,17 вес.ч.) смешивали с Кремофором RH40 (полиоксиэтиленглицериноксистеарат; 10,00 вес.ч.) в миксере Diosna с высоким сдвигом. Получающиеся гранулы смешивали с ритонавиром (4,17 вес.ч.), лопинавиром (16,67 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (1,0 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер LeistritzMicro 18 с расходом 2,3 кг/ч и температурой расплава 126 С. Экструдат разрезали на кусочки и оставляли для затвердевания. Экструдированные кусочки размалывали с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал (86,49 вес.ч.) смешивали в бункерном смесителе с моногидратом лактозы (6,00 вес.ч.), сшитым поливинилпирролидоном (PVP) (6,00 вес.ч.), коллоидной двуокисью кремния (1,0 вес.ч.) и стеаратом магния (0,51 вес.ч.). Порошкообразную смесь прессовали в таблетки весом 1378 мг на Fette E 1 таблетирующем прессе с одним пробойником. Таблетки затем покрывали пленкой в противне для покрытия путем распыления водной дисперсии для пленочного покрытия(Opadry, поставляется от Colorcon) при температуре 60C. Дозозависимый показатель AUC у собак составлял 0,60 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 7,43 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что включение поверхностно-активного вещества в твердые растворы ингибиторов ВИЧ протеазы улучшает достигаемую биодоступность. Пример 2. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 853,8 вес.ч.) смешивали со Span 20 (сорбитанмонолаурат; 83,9 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Diosna. Получающиеся гранулы смешивали с ритонавиром (50 вес.ч.), лопинавиром (200 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (12 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) со скоростью 2,1 кг/ч и температурой расплава 119C. Экструдат подавали в каландр с двумя противоположновращающимися роликами, имеющими взаимно совпадающие впадины на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1120 мг. Дозозависимый показатель AUC у собак составлял 10,88 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 51,2 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что включение поверхностно-активного вещества, имеющего HLB 4-10, в твердые растворы ингибиторов ВИЧ протеазы заметно улучшает достигаемую биодоступность. Пример 3. Повторяли пример 2, однако, экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдированные куски размалывали до размера частиц примерно около 250 мкм с использованием высокоударной универсальной дробилки. Измельченный материал смешивали в блендере со стеарилфумаратом натрия (12,3 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (8,0 вес.ч.) в течение 20 мин. Порошкообразную смесь спрессовывали на роторной таблетирующей машине с 3 штампами (6500 таблеток/ч). Таблетки-7 011924 затем покрывали пленкой в противне для покрытия путем распыления водной дисперсии для создания оболочки (Opadry) при температуре 60C. Дозозависимые показатели AUC у собак составили 14,24 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 52,2 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Пример 4. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 841,3 вес.ч.) смешивали с Кремофором RH40 (полиоксиэтиленглицеролоксистеарат; 36,2 вес.ч.) Span 20 (сорбитанмонолаурат; 60,2 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Diosna. Полученные гранулы перемешивали с ритонавиром (50 вес.ч.), лопинавиром (200 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (12 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) при скорости подачи 2,1 кг/ч и температуре плавления 114 С. Экструдат подавали в каландер с двумя встречно-вращающимися роликами, имеющими взаимно совпадающие углубления на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1120 мг. Дозозависимый показатель AUC у собак составил 10,96 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 46,5 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что сочетание поверхностно-активного вещества, имеющего HLB 4-10, и следующего поверхностно-активного вещества может использоваться подходящим образом. Пример 5. Повторяли пример 4, однако, экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдированные куски размалывали до размера частиц примерно около 250 мкм с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал смешивали в блендере со стеарилфумаратом натрия (13,9 вес.ч.), коллоидной двуокисью кремния (7,0 вес.ч.), изосолодом DC100 (159,4 вес.ч.) и силикатом кальция (7,0 вес.ч.) в течение 20 мин. Смесь спрессовывали и покрывали пленкой, как описано в примере 1. Дозозависимый показатель AUC у собак составил 10,38 мкгч/мл/100 мг для ритонавира и 42,7 мкгч/мл/100 мг для лопинавира. Пример 6. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 683,3 вес.ч.) смешивали со Span 40 (сорбитанмонопальмитат; 67,2 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Diosna. Полученные гранулы смешивали с лопинавиром (200 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (9,6 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) при скорости подачи 2,1 кг/ч и температуре расплава 119C. Экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдированные куски размалывали с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал смешивали в бункерном блендере со стеарилфумаратом натрия (7,9 вес.ч.), коллоидной двуокисью кремния (11,3 вес.ч.), изосолодом DC100 (129,1 вес.ч.) и додецилсульфатом натрия (15,6 вес.ч.). Смесь спрессовывали и покрывали пленкой, как описано в примере 1. Таблетки, соответствующие 200 мг лопинавира, назначали собакам совместно с 50 мг ритонавира. Дозозависимый показатель AUC для лопинавира составил 38,3 мкгч/мл/100 мг. Пример 7. Коповидон (N-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 151,5 вес.ч.) смешивали с Кремофором RH40 (24 вес.ч.) и PEG 6000 (12 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Diosna. Полученные гранулы смешивали с ритонавиром (50 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (2,4 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер и экструдировали при расплаве. Экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдирсванные куски размалывали с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал смешивали в бункерном блендере с коллоидной двуокисью кремния (1,4 вес.ч.), изосолодом DC100 (31,9 вес.ч.) и силикатом кальция(4,2 вес.ч.). Смесь спрессовывалась и покрывалась пленкой, как описано в примере 1. Дозозависимый показатель AUC у собак составил 9,98 мкгч/мл/100 мг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает твердую дисперсию одного ингибитора ВИЧ протеазы по крайней мере в одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, причем указанный ингибитор ВИЧ протеазы представляет собой (2S,3S,5S)-5-(N-(N-(N-метил-N-2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)-L-валинил)амино-2-(N-5-тиазолил)метоксикарбонил)амино) амино-1,6-дифенил-3-гидроксигексан (ритонавир) и причем каждый из указанных по меньшей мере один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет Tg по крайней мере около 50C, и указанная дозированная форма включает примерно от 50 до примерно 85 вес.% всей дозированной формы указанного фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера. 2. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная твердая дисперсия представляет стекловидный раствор или твердый раствор и состоит из одной фазы. 3. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое по-8 011924 верхностно-активное вещество имеет величину HLB от примерно 4 до примерно 10. 4. Дозированная форма по п.3, отличающаяся тем, что указанная твердая дисперсия дополнительно содержит другое фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. 5. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый эфир жирной кислоты. 6. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что она включает относительно веса дозированной формы от примерно 5 до примерно 30 вес.% указанного ингибитора ВИЧ протеазы, от примерно 2 до примерно 20 вес.% указанного поверхностно-активного вещества и от примерно 0 до примерно 15 вес.% добавок. 7. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что она показывает дозозависимую AUC концентрации ритонавира в плазме у собак в условиях отсутствия голодания по крайней мере около 9 мкгч/мл/100 мг. 8. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер имеетTg от примерно 80 до примерно 180C. 9. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является гомополимер или сополимер N-винилпирролидона. 10. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является сополимер N-винилпирролидона и винилацетата. 11. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих веществ, агентов, увеличивающих объем, и смазывающих агентов. 12. Твердая дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что она содержит при хранении в течение примерно 6 недель при около 40 С и около 75% влажности по крайней мере около 98% первоначального содержания указанного ингибитора ВИЧ протеазы. 13. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер имеет Tg от примерно 80 до примерно 180C, указанное фармацевтически приемлемое поверхностноактивное вещество имеет величину HLB от примерно 4 до примерно 10 и присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы. 14. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер представляет сополимер N-винилпирролидона и винилацетата, указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый эфир жирной кислоты, и имеет величинуHLB от примерно 4 до примерно 10, и присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы. 15. Способ получения твердой дозированной формы по п.1, который включает получение расплава, содержащего по крайней мере один ингибитор ВИЧ протеазы, по крайней мере один указанный фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер и по крайней мере одно указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и оставление расплава затвердевать для получения твердой дисперсии продукта. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что он включает дополнительно измельчение указанной твердой дисперсии продукта с прессованием указанной твердой дисперсии продукта в таблетки. 17. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает твердую дисперсию ритонавира и лопинавира в по крайней мэре одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, причем указанный фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет Tg по крайней мере около 50C и присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 85 вес.% относительно веса дозированной формы, и указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество имеет величину HLB от примерно 4 до примерно 10 и присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы. 18. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что указанная твердая дисперсия представляет стекловидный раствор или твердый раствор и состоит из одной фазы. 19. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер имеет Tg от примерно 80 до примерно 180C. 20. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является сополимер N-винилпирролидона и винилацетата и указанное поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый эфир жирной кислоты. 21. Дозированная форма по п.19, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и указанное поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый эфир жирной кислоты. 22. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является коповидон и указанное поверхностно-активное вещество представляет сорбитанмонолаурат. 23. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих веществ, агентов, увеличивающих объем, и-9 011924 смазывающих агентов. 24. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает стекловидный раствор или твердый раствор ритонавира и лопинавира в матриксе, включающий сорбитановый эфир жирной кислоты и сополимер N-винилпирролидона и винилацетата, где указанные ритонавир и лопинавир присутствуют в количестве от 5 до примерно 30 вес.% относительно веса дозированной формы, указанный сополимер присутствует в количестве от 50 до примерно 85 вес.% относительно веса дозированной формы и указанный сорбитановый эфир жирной кислоты присутствует в количестве от 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы. 25. Дозированная форма по п.24, отличающаяся тем, что указанным полимером в ней является коповидон и указанное поверхностно-активное вещество представляет сорбитанмонолаурат. 26. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает твердый раствор в виде одной фазы или стекловидный раствор по крайней мере одного ингибитора ВИЧ протеазы по крайней мере в одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, причем указанный водорастворимый полимер имеет Tg по крайней мере около 50C и присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 85 вес.% относительно веса дозированной формы. 27. Дозированная форма по п.26, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество имеет величину HLB от примерно 4 до примерно 10. 28. Способ лечения ВИЧ инфекции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, твердой дозированной формы по любому из пп.1-27. 29. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает твердую дисперсию по крайней мере одного ингибитора ВИЧ протеазы по крайней мере в одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, причем указанный водорастворимый полимер имеет Tg по крайней мере около 50C и присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 85 вес.% относительно веса дозированной формы, и в котором фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество имеет величину HLB от примерно 4 до примерно 10. 30. Способ получения твердой дозированной формы по п.29, который включает получение расплава, содержащего по крайней мере один ингибитор ВИЧ протеазы, по крайней мере один указанный фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер и по крайней мере одно указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и оставление расплава затвердевать для получения твердой дисперсии продукта. 31. Способ лечения ВИЧ инфекции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, твердой дозированной формы по п.29.