Антипаразитарная композиция

009602 Изобретение относится к антипаразитарным композициям, в особенности к комбинированным продуктам для использования в ветеринарии, основанным на салициланилиде необязательно вместе с любым другим антипаразитарным средством, например авермектином или милбемицином. Такие комбинированные продукты эффективны для более широкого спектра паразитов, чем при использовании одного антипаразитарного средства в отдельности. Теплокровные животные являются объектом для нападения паразитов, и человек долгое время стремился противодействовать таким паразитам, поражающим домашних животных, сельскохозяйственный домашний скот и экзотических животных, чтобы облегчить их страдания и для коммерческой выгоды. Способ нападения паразитов и идентификация чувствительной стадии жизненного цикла паразита могут значительно влиять на выбор противодействующего средства. Таким образом, чрескожные методы лечения, использующие местно применяемые препараты, такие как лосьоны, краски, крема, гели, присыпки, "составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного", и травильные растворы,обычно подходят для эктопаразитов, но противодействие эндопаразитам требует тщательного выбора способа назначения и системы доставки. Пероральные кисели, пасты, болюсы, таблетки и гранулы для включения в питательные смеси являются известными способами для животноводов, но квалифицированные специалисты обычно назначают другие способы для избежания гастроинтестинального пути. Такие другие способы включают использование аэрозолей и парентеральных лекарственных композиций, которые селективно приготовлены как раствор, или суспензия, или тонкодисперсный порошок и намечены для подкожного, внутрикожного и внутримышечного введения согласно намеченному режиму введения. Эти последние способы требуют особой осторожности в составе, чтобы избежать раздражения в месте введения или возможных неблагоприятных аллергических или пирогенных реакций. Составы обычно готовятся с использованием водных или неводных (растворяющих) носителей. Последний класс может включать физиологически допустимые спирты, гликоли, эфиры, ограниченный ассортимент органических ароматических растворителей, и растительных масел, и экстрактов или их модифицированных форм. При выборе растворителей квалифицированный работник должен рассматривать множество проблем, включая растворимость намеченного активного ингредиента(ов), сродство препарата к некоторым растворителям, будет ли он воздействовать на любые основные вспомогательные средства, рН, стабильность в течение времени, вязкость и, естественно, риск любого токсического эффекта на животное, которое будет подвергнуто лечению. В случае состава "наносимого путем наливания на участок кожи животного" основной особенностью композиции является способность облегчать перемещение активного ингредиента или ингредиентов через кожу и в кровоток для обеспечения эффективной дозы. Поэтому состав паразитицида является сложной задачей. Традиционные паразитициды включают химические средства, такие как бензимидазолы, и карбаматы, и растительные экстракты, такие как пиретроиды, которые имеют тенденцию к использованию для противодействия эктопаразитам, таким как клещи. Салициланилиды имеют тенденцию быть эффективными против грибковой атаки, но химически модифицированное производное клозантел является эффективным противоглистным средством. Клозантел описан в США 4005218 и в литературе, например J. Guerrero et al. J. Parasitol. 68, 616 (1983); H. Van(1980). Клозантел обычно назначается перорально, например, как болюс или пероральный кисель, или парентерально как раствор для инъекций. WO 95/05812 доказывает, что инъекционная глистогонная композиция, содержащая абамектин и клозантел, может быть произведена с глицериновым формалем, произвольно используя растворитель на гликолевой основе, такой как полиэтиленгликоль 400 или пропиленгликоль. Однако из-за того, что местный путь введения вообще медленнее, чем любые другие пути(инъекция или пероральный путь), ожидаемая абсорбция клозантела через кожу должна быть очень медленной, поэтому ожидаемые уровни клозантела в плазме должны быть ниже, чем полученные введением любым другим путем. Клозантел также очень гидрофобный и очень быстро и в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому для специалиста должно быть также понятно, что назначение местным способом будет уменьшать достижимую концентрацию в плазме. Поэтому в настоящее время нет известного коммерческого состава, адаптированного для назначения клозантела нанесением путем наливания на участок кожи животного. Авермектины являются очень мощными антипаразитарными средствами, которые действуют на широкий спектр эндопаразитов и эктопаразитов у млекопитающих, а также имеют сельскохозяйственное применение против различных паразитов, найденных в и на зерновых культурах и почве. Основные соединения авермектина выделены из бульона ферментации почвенного микроорганизма Streptomycesavermitilis, и эти соединения описаны в патенте США 4310519. Более того, разными химическими способами были получены производные этих основных соединений авермектина. Некоторые группы соединений авермектина содержат 22,23-двойную связь, и другие содержат дисахарид в 13-позиции, который состоит из группы -L-олеандрозилL-олеандрозил. Одна или обе единицы сахарида могут быть удалены с образованием моносахарида или агликона (где оба сахарида удале-1 009602 ны), как описано в патенте США 4206205. Производные агликона обладают гидроксигруппой в 13-позиции, которая может быть удалена для образования 13-деоксисоединения, как описано в патентах США 4171314 и США 4173571. Ацилирование гидроксигрупп на соединениях и производных авермектина может быть выполнено, как описано в США 4201861. Последовательности соединений милбемицина, раскрытые в США 3950360, структурно подобны семейству авермектина в том, что они содержат 16-членное макроциклическое кольцо. Однако они не содержат субъединицу дисахарида и имеют различия в замещающих группах. Ивермектин, раскрытый в США 4199569, приготовлен избирательным восстановлением 22,23 двойной связи соединений авермектина. Ивермектин является смесью 22,23-дигидроавермектина В 1 а иB1b в соотношении по крайней мере 80:20. Ивермектин главным образом является предпочтительным активным компонентом в пестицидных композициях, и существует обширная литература по его активности, демонстрирующая его эффективность против внутренних и наружных паразитов, и его способность вмешиваться в жизненный цикл некоторых паразитов. Merck Index (1996) цитирует несколько ссылок, включая J.C. Chabala et al. J. Med.Chem. 23, 1134 (1980); J.R. Egerton et al. Brit. Vet. J. 136, 88 (1980); W.C. Campbell et al., Science 221, 823828 (1983), упомянуты только немногие. Состав ивермектина с целью введения в разнообразных представлениях, например как пероральный кисель, состав, наносимый путем наливания на участок кожи животного, парентеральные составы, гранулы для добавления в пищу и шприцевые пасты, имеет доказанную высокую эффективность, и издано множество патентов по его использованию. Ивермектин обладает липофильным свойством, но он может быть сольватирован в водных системах, и различные патенты описывают специальные растворяющие системы для использования в его составе. Таким образом, для примера ссылка может быть сделана, по крайней мере, на ЕР 0045655 и ЕР 0146414. Хотя ивермектин является удивительно эффективным и пользуется в течение длительного периода времени коммерческим успехом, остается острый интерес к применению ивермектина против более широкого круга паразитов и к преодолению устойчивости некоторых паразитов, которые требуют введения более высоких количеств ивермектина. Принимая во внимание тот факт, что в защищаемых и подвергаемых лечению намеченных для забоя для потребления человеком животных имеется значительный уровень использованного ивермектина, существуют ограничения по остаточному количеству активных компонентов, таких как ивермектин, в трупе таких животных. Поэтому высокие нагрузки ивермектина в системе доставки, даже если они технически выполнимы, не обязательно являются оптимальным решением. В комбинированных составах также желательно принимать во внимание приобретенную толерантность или устойчивость вредителей к длительному использованию других более традиционных противопаразитарных средств. Это явление хорошо документировано, например, в отношении противоглистных композиций. Синергические эффекты или дополняющие эффекты комбинированных противопаразитарных средств были взяты на заметку как путь противодействия вышеупомянутым проблемам толерантности. Синергические глистогонные композиции обсуждены в WO 94/28887, который сосредоточен на замещенных моно- и бисфенолах, салициланилидах, бензолсульфамидах, галогенизированных бензимидазолах, бензимидазолах и бензимидазола карбаматах. Возможность комбинировать использование авермектинов с другими антипаразитарными средствами уже исследована. Таким образом, абсорбируемые через кожу составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного, содержащие триклабендазол, произвольно содержащие авермектин, тетрамизол или левамизол, были предложены в WO 0061068. Инъекционный состав, содержащий клозантел вместе с авермектином или милбемицином, был предложен в WO 95/05812. Составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного и инъекционного типа, предложены в WO 01/60380, который включает использование пирролидонового растворителя и соединяющего растворителя, такого как ксилол, затем произвольно включающего растворимое средство, такое как каприловые кислоты и эфиры пропиленгликоля или арахисовое масло. Эта специальная растворяющая система необходима, чтобы решить трудности составления вместе разных антипаразитарных средств, таких как клозантел и ивермектин. Не сделано раскрытия эффективности этих составов. Другие неводные составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного, раскрыты вWO 97/13508, использующего ряд растворителей, особенно полиспирты, их эфиры и их смеси, произвольно в комбинации с различными корастворителями. Хотя та ссылка действительно представляет результаты испытаний раскрытых там составов, они показывают ограниченный успех в достижении перемещения активных компонентов в кровоток подвергающегося лечению животного, как обсуждено ниже в сравнительном примере. Производные салициланилида, такие как клозантел, обеспечивают хороший контроль над рядом паразитов и особенно полезны против печеночной двуустки. Группа авермектина антипаразитарных соединений, из которых ивермектин является самым известным примером, обеспечивает дополнительную защиту против многих других паразитов, таких как аскариды. Поэтому существуют преимущества, которые будут получены, если комбинацию этих препаратов обеспечить в форме, которая может быть удобно-2 009602 назначена домашнему скоту и которая будет обеспечивать эффективный контроль над паразитарной инфекцией. В частности, поэтому заготовка эффективного состава, наносимого путем наливания на участок кожи животного, содержащего клозантел и ивермектин, является высоко желаемой целью. Заготовка удовлетворительного состава является проблематичной, так как режим растворимости для каждого препарата различен. Щелочная система обеспечивает оптимальный рН для клозантела, тогда как ивермектин требует кислую среду для достаточного растворения. Цели изобретения Целью настоящего изобретения является обеспечение улучшенных ветеринарных фармацевтических препаратов. В частности, целью изобретения является обеспечение композиции, имеющей активность против широкого спектра эндо- и эктопаразитов, включая двуусток. Дальнейшей целью этого изобретения является обеспечение препаратов, которые подходят для местного применения, предпочтительно содержащие клозантел в составе, наносимом путем наливания на участок кожи животного. Еще следующей целью изобретения является обеспечение ветеринарного фармацевтического продукта, объединяющего клозантел и ивермектин в эффективном составе, предоставляющем возможность усиленного бионакопления клозантела в дополнение к тому, что известно в предыдущем уровне техники. Сущность изобретения Неожиданно было обнаружено, что салициланилид произвольно с другим глистогонным средством может быть растворен в одном или более спиртах, и что этот состав полезен как состав наносимый путем наливания на участок кожи животного, который обеспечивает эффективные уровни салициланилида и другого глистогонного средства в крови животного, когда он применяется местно на кожу животного в течение предопределенного периода времени. Соответственно, изобретение позволяет заготавливать эффективные антипаразитарные композиции,наносимые путем наливания на участок кожи животного, особенно комбинированные продукты, содержащие клозантел или подобные салициланилиды, особенно двойные составы на основе салициланилида вместе с другим антипаразитарным средством, например типа авермектина или милбемицина, с эффективным бионакоплением антипаразитарных средств. Включение полимерной части может увеличивать эффективность антипаразитарной композиции,наносимой путем наливания на участок кожи животного настоящего изобретения. Одной подходящей полимерной частью является полиэтиленгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон (ПВП), но могут быть использованы другие полимерные части, например блок-сополимер полиоксипропилена/полиоксиэтилена (полоксамер). Комбинации этих полимерных частей также рассмотрены для выполнения описанного здесь изобретения. Их количества вариабельны, но по крайней мере от 0,1 и до 35%(вес./об.) или более полимерной части должно быть рассмотрено с предпочтительным количеством около 20% (вес./об.). Считается, что присутствие полимерной части, такой как ПЭГ, увеличивает уровень клозантела, который может быть растворен в составе настоящего изобретения, наносимого путем наливания на участок кожи животного. Согласно первому аспекту изобретения салициланилид, особенно клозантел, присутствует в составе, наносимом путем наливания на участок кожи животного, отличающимся присутствием системы доставки, содержащей по крайней мере 20% (об./об.) одного или более спиртов. Предпочтительными спиртами являются одноатомные алифатические или ароматические спирты, более предпочтительны более низкие алканолы (C1-C6). Наиболее предпочтительная система доставки содержит по крайней мере 20% (об./об.) этанола с изопропанолом, дополнительно использованным для получения состава до 100% (об./об.). Обычно система доставки этого специфического изобретения включает полимерную часть, выбранную из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поливинилпирролидона (ПВП) и блок-сополимеров полиоксипропилена/полиоксиэтилена (полоксамеров). Когда система доставки содержит ПЭГ, ПВП или полоксамер, обнаружено, что это придает составам, наносимым путем наливания на участок кожи животного,свойство дополнительного просачивания активного компонента(ов) через кожу, тем самым увеличивая доступное количество активного препарата в плазме подвергаемого лечению субъекта. Система доставки может быть составлена с типичными составными вспомогательными средствами,такими как поверхностно-активные вещества, озлобляющие денатурирующие средства (антипоражение),консерванты, интенсификаторы проникновения или окклюзии распространяющихся вспомогательных средств, и антиоксиданты, например бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), или натрия формальдегид-сульфоксилат. Согласно другому аспекту изобретения антипаразитарная композиция включает первое антипаразитарное средство, выбранное среди салициланилидов, вместе с другим антипаразитарным средством, выбранным из авермектинов и милбемицинов, в системе доставки, включающей по крайней мере 20% (об./об.) одного или более спиртов. Система доставки может включать первичные, вторичные, третичные и ароматические спирты. Предпочтительными спиртами являются одноатомные алифатические или ароматические спирты, наиболее предпочтительны более низкие алканолы (C1-C6). Наиболее пред-3 009602 почтительная система доставки включает по крайней мере 20% (об./об.) этанола с изопропанолом, дополнительно использованным для получения состава до 100% (об./об.). Обычно раствор этого специфического изобретения включает полимерную часть, выбранную из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поливинилпирролидона (ПВП) и блок-сополимеров полиоксипропилена/полиоксиэтилена (полоксамеров). Таким образом, обнаружено, что использование спирта, например одного этанола или комбинации с изопропанолом и/или полимерной части, такой как ПЭГ, ПВП или полоксамер, эффективно в изготовлении антипаразитарной композиции, наносимой путем наливания на участок кожи животного, включающей клозантел, имеющий длительно действующую эффективность, так что количество используемой полимерной части позволяет разрабатывать в составе желательный период эффективности для обеспечения управляемого периода эффективного лечения, пока все еще разрешен забой подвергшегося лечению скота для потребления человеком, если требуется имеющееся отношение к законно установленному периоду изъятия. Полимерная часть поддерживает растворимость клозантела в системе доставки, особенно в присутствии воды. Далее, использование полимерной части, такой как ПЭГ или ПВП не подавляет бионакопление авермектина, такого как присутствующий в составе ивермектин согласно изобретению,показывающего, что составы, наносимые путем наливания на участок кожи животного, включающие полимерную часть, например ПВП, полоксамер, ПЭГ или их комбинацию, могут быть использованы для эффективного нагнетания активных ингредиентов разного характера, и поэтому вероятно найдут широкое применение в области здоровья животных. Подходящая система доставки включает растворитель и вспомогательный растворитель(и), выбранные из группы, состоящей из алифатических и ароматических спиртов, т.е. первичных, вторичных,третичных и ароматических спиртов. Предпочтительными спиртами являются одноатомные алифатические и ароматические спирты, наиболее предпочтительны более низкие алканолы (C1-C6). Наиболее предпочтительная система доставки включает по крайней мере 20% (об./об.) этанола с изопропанолом,дополнительно использованным для получения состава до 100% (об./об.). Предпочтительно, чтобы одним из указанных спиртов был этанол в количестве по крайней мере 20% (об./об.) и другим спиртом был изопропанол, который может быть использован для получения раствора до 100% (об./об.). Альтернативно, система доставки включает более низкий алифатический спирт, такой как этанол, с гликолевым растворителем, таким как ПЭГ растворитель, к которому добавлен изопропанол для получения раствора до 100% (об./об.). Ассортимент ПЭГ растворителей согласно молекулярному весу коммерчески доступен, и любой из них или других, которые могут быть еще сделаны доступными, может быть выбран для удобства при условии, что ПЭГ представлен или выполнен доступным как жидкость в составе. Обычно ПЭГ 200 до 6000 должны с готовностью передавать из коммерческих источников, и таким образом могут быть использованы для здешних целей, но ПЭГ 200 до ПЭГ 600 полезно используются в изобретении. Предпочтительная система доставки включает растворители ПЭГ 200 с этанолом и изопропанолом вместе с полимерной частью (например, ПВП) для усиления проницаемости. Пропорция ПВП может быть заменена полиэтиленгликолями с более высоким молекулярным весом до молекулярного веса 20000. Таким образом, согласно изобретению сейчас возможно получать в отдельном составе, наносимом путем наливания на участок кожи животного, салициланилид, предпочтительно клозантел, и авермектин,предпочтительно ивермектин, который эффективен для доставления клозантела, когда применяется животному, так что эффективная концентрация в плазме как клозантела, так и ивермектина с готовностью достижима. Конечно, могут быть использованы составы, содержащие только один из этих активных ингредиентов, если это требуется для клинических целей. Потенциальный ассортимент предпочтительных антипаразитарных средств, эффективных в таких составах: клозантел - от 1 до 30% вес./об., предпочтительно 1 до 15% вес./об.; ивермектин - от 0,1 до 10% вес./об., предпочтительно 0,1 до 5% вес./об. Количество полимерной части, особенно ПЭГ, необходимое для эффективности в зависимости от желательной активности салициланилида в смеси, но предпочтительно по крайней мере 3% вес./об. ПЭГ,более предпочтительно 20% вес./об., используется для достижения более высоких эффективных количеств, например, клозантела. Количество используемого полимерного материала ограничено только количеством спирта, используемого в системе доставки, и таким образом может быть до 80% (об./об.). Описание чертежа Сопровождающий отдельный чертеж фигуры, упоминаемый в дальнейшем, посредством графика иллюстрирует сравнение фармакокинетического профиля состава изобретения с коммерчески доступным продуктом. Способы выполнения изобретения Изобретение далее будет описано посредством иллюстративного примера согласно самым лучшим способам, известным в настоящее время.-4 009602 Примеры состава. В препарате двойного комбинированного продукта для введения нанесением путем наливания на участок кожи животного активные компоненты клозантел и ивермектин были обеспечены в количествах,чтобы доставлять 10% (вес./об.) клозантела и 0,5% (вес./об.) ивермектина. Системы доставки включали растворители ПЭГ 200, этанол и изопропиловый спирт, которые с готовностью обеспечивали эффективную сольватацию активных веществ вместе с интенсификатором проницаемости, композиции нескольких иллюстративных составов следующие. Состав 1. Ивермектин 0,25% вес./об. Клозантел 5,0% вес./об. Этанол 30% (об./об.) Изопропиловый спирт До 100% (об./об.) Состав 2. Ивермектин Клозантел (как натриевая соль) ПВП Этанол ПЭГ 200 Изопропиловый спирт Состав 3. Ивермектин Клозантел ПВП Кродамол CAP (смягчающая эфирная смесь) Трибутилцитрат Полиэтиленгликоль 200 Этанол Денатония бензоат Изопропиловый спирт q.s. Общий способ состава. Эти составы были сделаны следующей обычной технологией. Пример назначения. Составы (1, 2 и 3), сделанные, как описано выше, были представлены для назначения согласно принятым промышленным процедурам, и их испытание представлено ниже. Составы, содержащие клозантел и ивермектин согласно вышеперечисленным композициям (состав 1, 2 и 3), были применены к рогатому скоту в эквиваленте мощности дозы ивермектина до 500 мкг/кг веса тела и мощности дозы клозантела 10 мг/кг веса тела. Результаты плазмы крови для клозантела показаны в табл. 1, 4 и 5 и для ивермектина - в табл. 2, 3 и 6. Таблица 1 Уровни клозантела в плазме (мкг/мл) после назначения состава 1,наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 10 мг/кг веса тела на один случай-5 009602 Таблица 2 Уровни ивермектина в плазме (нг/мл) рогатого скота после назначения состава 1,наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 500 мкг/кг веса тела на один случай Таблица 3 Уровни ивермектина в плазме (нг/мл) рогатого скота после назначения состава 2, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 500 мкг/кг веса тела на один случай-6 009602 Таблица 4 Уровни клозантела в плазме (мкг/мл) после назначения состава 2, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 10 мг/кг веса тела на один случай Таблица 5 Уровни клозантела в плазме (мкг/мл) после назначения состава 3, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 10 мг/кг веса тела на один случай Таблица 6 Уровни ивермектина в плазме (нг/мл) рогатого скота после назначения состава 3, наносимого путем наливания на участок кожи животного в мощности дозы 500 мкг/кг веса тела на один случай Из табл. 2, 3 и 6 видно, что достигнутые уровни в плазме для ивермектина подходят для лечения рогатого скота в том, что они достигают уровней ивермектина сходно с теми, что получены при использовании коммерчески доступного (только ивермектина) продукта. Из табл. 1, 4 и 5 замечено, что достигнутые уровни клозантела те, что желательны для данного клинически эффективного продукта, что концентрация в плазме является критической для клинической эффективности продукта против двуустки. Известно, что успешная активность против двуустки основана на концентрации в плазме активного против нее препарата - чем больше концентрация в плазме, тем меньше возраст двуустки, которая может быть уничтожена, тем самым увеличивается возможность пол-7 009602 ного излечения. С концентрациями клозантела в плазме, показанными в табл. 1, 4 и 5, должно быть предположено, что состав Norbrook изобретения должен быть эффективен против как взрослой, так и незрелой двуустки. Результаты, полученные для клозантела, также особенно выше тех, что получены в WO 97/13508, в котором местная мощность дозы 10 мг/кг клозантела производит максимальный уровень в плазме крови только 8,37 мкг/мл (за 10 дней). Составы той заявки требуют дозу 40 мг/кг для достижения уровня в плазме крови 52,97 мг/кг. Результаты из того документа для дозы 10 мг/кг сравнены графически на фигуре с результатами табл. 2. Можно ясно увидеть, что состав Norbrook изобретения обеспечивает значительно более высокий фармакокинетический профиль в сроки максимальной концентрации и в продолжительности активности, указывая, что Norbrook изобретение обеспечило бы продукт с более высокой клинической эффективностью против двуусток на всех стадиях. Для достижения такого профиля составWO 97/13508 должен быть назначен в 40 мг/кг - такая очень высокая мощность дозы клозантела для достижения желательных уровней в плазме имеет высокой риск токсичности для животного, таким образом отрицая фармакокинетический профиль. Поэтому можно увидеть, что композиции согласно настоящему изобретению неожиданно превосходят известный уровень техники. Промышленная применимость В свете вышеупомянутых преимуществ и свойств описанных здесь композиций изобретение будет эффективно применено в области ветеринарной медицины, в особенности для противодействия обычно поражающим домашний скот эндопаразитам и эктопаразитам, таким как бычьи, лошадиные, овечьи и козьи. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Антипаразитарная композиция, наносимая путем наливания на участок кожи животного, содержащая эффективное количество антипаразитарного соединения салициланилида, характеризующаяся наличием трансдермальной системы доставки, включающей по меньшей мере 20% (об./об.) этанола с изопропиловым спиртом,дополнительно использованным для доведения состава до 100% (об./об.). 2. Антипаразитарная композиция, наносимая путем наливания на участок кожи животного, содержащая эффективное количество антипаразитарного соединения салициланилида, характеризующаяся наличием трансдермальной системы доставки, включающей по меньшей мере 20% (об./об.) этанола, до 35% (об./об.) полимерной части вместе с изопропиловым спиртом, дополнительно использованным для доведения состава до 100% (об./об.). 3. Композиция по п.2, в которой полимерная часть представляет собой полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и блок-сополимер полиоксипропилен/полиоксиэтилен (полоксамер). 4. Композиция по п.3, в которой полимерная часть присутствует в количестве от 3 до 20% (вес./об.). 5. Композиция по п.2, в которой полимерная часть представляет собой полиэтиленгликоль. 6. Композиция по п.2, в которой полимерной частью является поливинилпирролидон. 7. Антипаразитарная композиция по любому одному из пп.1-6, дополнительно включающая эффективное количество по крайней мере одного другого антипаразитарного соединения. 8. Композиция по любому одному из пп.1-7, в которой салициланилидом является клозантел или его фармацевтически приемлемая соль. 9. Композиция по п.7 или 8, в которой другое антипаразитарное соединение выбрано из группы, состоящей из милбемицинов. 10. Композиция по п.7 или 8, в которой другое антипаразитарное соединение выбрано из группы,состоящей из авермектинов. 11. Композиция по п.10, в которой антипаразитарным соединением является ивермектин. 12. Композиция по п.11, в которой ивермектин присутствует в количестве от 0,1 до 10% (вес./об.). 13. Композиция по любому одному из пп.1-12, в которой клозантел присутствует в количестве от 1 до 30% (вес./об.). 14. Композиция по любому одному из пп.1-13, включающая по меньшей мере одно из следующих вспомогательных средств: поверхностно-активные вещества, придающие горький вкус денатурирующие средства (антилизание), консерванты, распределяющие вспомогательные средства, усилители сорбции и проникновения и антиоксиданты. 15. Композиция по любому из предшествующих пунктов для уничтожения взрослых двуусток и незрелых двуусток. 16. Композиция, состоящая из следующих компонентов: Ивермектин 0,25% вес./об. Клозантел 5,0% вес./об. Этанол 30% об./об. Изопропиловый спирт для доведения состава До 100% об./об.-8 009602 17. Композиция, состоящая из следующих компонентов: Ивермектин 0,5% вес./об. Клозантел (как натриевая соль) 10,0% вес./об. ПВП 15,0% вес./об. Этанол 20% об./об. ПЭГ 200 20% об./об. Изопропиловый спирт для доведения состава До 100% об./об. 18. Композиция, состоящая из следующих компонентов: Ивермектин 0,5% вес./об. Клозантел 10% вес./об. ПВП 6% вес./об. Кродамол CAP (смягчающая эфирная смесь) 10% вес./об. Трибутилцитрат 0,3% вес./об. Полиэтиленгликоль 200 20% об./об. Этанол 20% об./об. Денатоний бензоата 0,05% вес./об. Изопропиловый спирт для доведения состава До 100% об./об. 19. Антипаразитарная композиция, наносимая путем наливания на участок кожи животного, характеризующаяся наличием трансдермальной системы доставки, содержащей по крайней мере 20% (об./об.) этанола и, необязательно, до 35% (об./об.) полимерной части.