Композиции для ингаляции

007377 Эта заявка раскрывает приоритетные патентные заявки Великобритании 0219513.7 от 21 августа 2002 г. и 0219513.9 от 21 августа 2002 г. Область изобретения Данное изобретение относится к сухим порошковым композициям для ингаляции, их получению и использованию. В частности, оно относится к препаратам лекарственного вещества формотерол и его фармацевтически приемлемым производным, смешанным с лактозой в виде частиц. Предрпосылки создания изобретения Чтобы их можно было вдохнуть для воздействия на ключевые целевые области в легких пациентов,ингаляционные лекарственные вещества обычно представлены в микронизированной форме со средним размером частиц до 10 мкм. Был разработан ряд устройств для обеспечения доставки таких лекарственных веществ в легкие пациентов. В одном из устройств, таком как ингаляционном устройстве для сухого порошка (СПИ), лекарственное вещество, которое нужно вдыхать, распределяется в потоке воздуха, создаваемом при вдыхании пациента. Было разработано большое число таких устройств. Данное устройство может быть устройством с разовой дозой (например, когда лекарственное вещество распределяется из предварительно отмеренного дозирующего средства, такого как капсула) или для многоразового (многодозового) дозирования (где лекарственное вещество хранится в резервуаре и отмеривается перед распылением в потоке воздуха, или где лекарственное вещество предварительно отмерено, а затем хранится в упаковках с множеством доз, таких как блистеры). В ряде устройств СПИ порошкообразное лекарственное средство смешивают с порошком наполнителя с большим средним размером частиц, и частицы лекарственного вещества смешивают с наполнителем, чтобы создать в основном гомогенную смесь. Большой размер частиц наполнителя приводит к тому, что порошковая смесь является текучей, и гомогенность смеси дает возможность отмерить ее в точно определенные дозы. Это имеет особое значение, когда в дозе необходимы только очень небольшие количества лекарственного средства. Порошки наполнителей этого вида и фармацевтические порошковые композиции для ингаляции с использованием таких наполнителей описаны, например, в патенте США 3957 965. Точное отмеривание высокоактивных ингаляционных лекарственных веществ представляет особые проблемы, так как количество лекарственного вещества в композиции по отношению к количеству носителя должно быть, насколько это реально, особенно малым (менее 1 части лекарственного вещества на 50 частей носителя). В качестве примера этого можно привести лекарственное вещество формотерол, который часто вводят пациентам в дозе менее 60 мкг (дозы могут быть такими малыми, как 6 мкг). В патенте США 6199607, принадлежащем Trofast, описан многостадийный способ получения композиции сухого порошка формотерола. Способ, который описан, включает смешивание компонентов с последующей микронизацией смеси. Микронизированные частицы были затем обработаны для удаления аморфных частей в их кристаллической структуре. Частицы затем агломерировали, просеивали и сферонизировали с последующим повторным просеиванием, сферонизацией и просеиванием. Следовательно, необходимы простые способы получения сухих порошковых лекарственных веществ при поддержании желаемых характеристик потока и осаждения после диспергирования. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение представляет композиции для ингаляции сухого порошка лекарственного вещества, состоящего из частиц лекарственного вещества и носителя, лактозы, с определенными размером частиц и соотношений. Данные композиции обеспечивают точную, однородную и стойкую дисперсию,когда используются, например, в многоразовом ингаляторе для сухого порошка. Также описаны способы применения композиций данного изобретения. Следовательно, описаны сухие порошковые композиции для ингаляции из лекарственного вещества(например, формотерола) и лактозы в виде микрочастиц с определенными размером микрочастиц и соотношениями, с которыми легко обращаться и которыми можно легко заполнять резервуар многодозового ингалятора для сухих порошков (МСПИ) (см., например, WO 92/10229). Кроме того, эти композиции более точно отмеряются и обеспечивают более однородные и стойкие дисперсии при дозировании устройствами МСПИ. Некоторые композиции могут быть также более стабильными. В одном из аспектов данное изобретение представляет сухую порошковую композицию для ингаляции, содержащую микрочастицы лекарственного вещества и смесь частиц лактозы с ОСД (VMD) между примерно 70 и примерно 120 мкм и диаметром менее 250 мкм, причем смесь отличается тем, что до 96% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 150 мкм и при этом до 25% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 5 мкм. В еще одном аспекте данное изобретение представляет многодозовый ингалятор для сухого порошка, содержащий композицию по данному изобретению. В еще одном аспекте данное изобретение представляет способы введения лекарственного препарата в виде микрочастиц, включающие ингаляцию композиции данного изобретения из многодозового ингалятора для сухого порошка.-1 007377 В еще одном аспекте данное изобретение представляет способ введения терапевтически эффективного количества композиций, полученных способами данного изобретения, для лечения патологических состояний, поддающихся лечению выбранными лекарственными препаратами. Краткое описание рисунков Фиг. 1 - графическое представление распределения частиц по размеру для частиц лактозы. Фиг. 2 - графическое представление лекарственного вещества на пуск из образца коммерческого продукта с указанием на этикетке дозы 6 мкг формотерола (OXIS TURBUHALER, серия ZB226). Фиг. 3 - графическое представление поступления лекарственного вещества на пуск из МСПИIVAX с указанием на этикетке дозы 6 мкг. Подробное описание изобретения Данное изобретение предоставляет композиции сухого порошка лекарственного вещества для ингаляции, состоящего из микрочастиц лекарственного вещества и лактозы, как носителя, с определенными размерами частиц и соотношениями. Данные композиции обеспечивают более точную, однородную и стойкую дисперсию, когда используются, например, в многодозовом ингаляторе для сухих порошков. Также описаны способы применения композиций данного изобретения. Патенты, опубликованные заявки и научная литература, упоминаемые здесь, лежат в основе знаний специалистов в данной области и тем самым включены в виде ссылки во всей полноте в такой степени,как если бы каждый был конкретно и отдельно указан, как включенный в виде ссылки. Любое противоречие между ссылкой, процитированной здесь, и конкретными указаниями данного описания должны быть разрешены в пользу последнего. Подобным же образом любое противоречие между понятным специалистам определением слова или фразы и определением слова или фразы, которое специфически указано в данном описании, должно быть разрешено в пользу последнего. Технические и научные термины, использованные здесь, имеют значение, обычно понятное специалисту в данной области, к которой относится данное изобретение, если не определено иначе. Здесь сделаны ссылки на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области. Стандартные справочники, представляющие основные принципы фармакологии, включают Goodman andGilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие вещества или методы, известные специалистам, можно использовать при осуществлении данного изобретения. Однако предпочтительные вещества и методы описаны. Вещества,реагенты и тому подобное, на которые сделаны ссылки в следующем далее описании и примерах, получены из коммерческих источников, если не указано иначе. В соответствии с этим описанием, или в промежуточном выражении или в основной части формулы изобретения, термины содержит(ат) и содержащий должны интерпретироваться как имеющие не ограничивающее значение. То есть данные термины должны интерпретироваться синонимически с выражениями имеющие, по меньшей мере или включающие, по меньшей мере. При использовании в контексте способа термин включающий означает, что способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин содержащий, включающий означает, что соединение или композиция содержит или включает, по меньшей мере, перечисленные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные признаки или компоненты. В соответствии с этим описанием формы единственного числа, в частности, также охватывают множественные формы терминов, к которым они относятся, если в содержании ясно не указано иначе. Термин примерно применяют здесь для обозначения приблизительно, в области, грубо или около. Когда термин примерно используют в сочетании с числовым интервалом, он модифицирует этот интервал путем расширения границ выше и ниже представленных числовых значений. В основном термин примерно используют здесь, чтобы модифицировать числовое значение в сторону выше и ниже указанного значения на 5%. В соответствии с описанием, если конкретно не указано иначе, слово или используют во включающем смысле, аналогичном и/или, а не исключающем смысле, идентичном один из двух/или. Далее здесь сделаны детальные ссылки на конкретные осуществления данного изобретения. Хотя данное изобретение будет описано в связи с этими конкретными воплощениями, будет понятно, что это не предназначено для ограничения данного изобретения такими конкретными воплощениями. Напротив,это предназначено для охвата альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в сущность и объем данного изобретения, что определяется прилагаемой формулой изобретения. В последующем описании многочисленные конкретные детали представлены, чтобы обеспечить полное понимание данного изобретения. Данное изобретение может быть осуществлено на практике без некоторых или всех из этих конкретных деталей. В других примерах, хорошо известные операции процесса не описаны подробно, чтобы без необходимости не затруднять понимание данного изобретения. В одном из аспектов данное изобретение представляет сухую порошковую композицию для ингаляции, содержащую микрочастицы лекарственного вещества и смесь частиц лактозы объемным средним диаметром (ОСД; VMD) между примерно 70 и примерно 120 мкм, и диаметром менее 250 мкм, причем-2 007377 данная смесь отличается тем, что до 96% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 150 мкм, и при этом до 25% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 5 мкм. В одном из воплощений до 85% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 90 мкм, тогда как в другом воплощении до 37% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 60 мкм. В еще одном воплощении до 35% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 30 мкм, тогда как в других воплощениях до 31,5% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 15 мкм. При других воплощениях этого аспекта до 30% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 10 мкм, и при некоторых воплощениях от 6,5 до 24,5% по весу частиц лактозы имеют диаметр менее 5 мкм. При некоторых воплощениях этого аспекта композиция содержит до 10% по весу лекарственного вещества. В другом воплощении лекарственное вещество является формотеролом или его фармацевтически приемлемым производным или его солью. В некоторых случаях лекарственное вещество является дигидратом фумарата формотерола. В соответствии с описанием перечисление числовых интервалов для переменной предназначено для выражения того, что данное изобретение может быть осуществлено на практике с переменной, равной любому из значений в пределах интервала. Таким образом, для переменной, которая по сути является дискретной, переменная может быть равной любому целому значению из числового ряда, включая концевые значения ряда. Подобным же образом для переменной, которая по сути является непрерывной,переменная может быть равной любому реальному значению числового ряда, включая концевые значения интервала. В качестве примера, переменная, которая описана как имеющая значения между 0 и 2,может быть равна 0, 1 или 2 для переменной, которая по сути являются дискретной, и может быть равна 0,0; 0,1; 0,01; 0,001 или иметь любое другое реальное значение для переменной, которая по сути является непрерывной. В соответствии с описанием, до, когда использовано в связи с процентами частиц лактозы названного размера, означает необходимость присутствия количества частиц названного размера, отличного от ноля, и что названное число процентов является верхним пределом для наличия частиц названного размера. В другом аспекте данное изобретение представляет многодозовый ингалятор для сухого порошка,содержащий композицию по данному изобретению. В другом аспекте данное изобретение представляет способ введения лекарственного вещества в виде частиц, включая ингаляцию из СПИ сухой порошковой композиции для ингаляции данного изобретения. Композиции по данному изобретению, по желанию, изготавливают в фармацевтически приемлемом носителе с любым из хорошо известных фармацевтически приемлемых медицински инертных компонентов, таких как носители, включая растворители, эксципиенты, поверхностно-активные вещества и флаворанты (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 и Remington, The Sciences and Practice of Pharmacy, Lippincott, WilliamsWilkins, 1995). Хотя тип фармацевтически приемлемого эксципиента/носителя, используемого при изготовлении композиций данного изобретения, будет меняться в зависимости от способа введения композиции млекопитающему, обычно фармацевтически приемлемые носители являются физиологически инертными и нетоксичными. См. также Zeng, et al. Particulate Interactions in Dry Powder Formulations of Inhalation, TaylorFrancis, London,2001. В соответствии с описанием лекарственное средство или активный ингредиент означает, что он охватывает активные фармацевтические препараты, пригодные для ингаляционной терапии в сухой порошковой форме. Типичные неограничивающие примеры включают бронхолитики (например, эпинефрин, метапротеренол, тербуталин, албутерол и тому подобное), антихолинергические средства (например, ипратропиума бромид), ксантины (например, дифиллин, аминофиллин), ингаляционные кортикостероиды (например, флунисолид, беклометазон, будесонид и тому подобное) или агонисты -2 адренергических рецепторов (например, сальметерол и формотерол). Лекарственное вещество может находиться в любой изомерной форме или в виде смеси изомерных форм, например, чистого энантиомера, в частности, R,R-энантиомера, смеси энантиомеров, рацемата или их смеси (например, формотерол). Фармацевтически приемлемые производные формотерола включают фармацевтически приемлемые соли, в частности аддитивные соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Солью может быть также соль органической кислоты, такой как уксусная кислота, янтарная, малеиновая, фумаровая, лимонная, виннокаменная, молочная или бензойная. Активный ингредиент и его фармацевтически приемлемые производные могут существовать в виде сольвата, в частности гидрата. Формой активного ингредиента для использования в данном изобретении является фумарат формотерола, в особенности дигидрат фумарата формотерола, удобнее в его рацемической форме. Формотерол,его соли и гидраты, и гидраты его солей, которые описаны выше, могут быть получены известными методами, например, как описано в патенте США 3994974 и патенте США 5684199. В основном, лекарственное вещество присутствует в композиции сухого порошка в количестве, которое меньше 10%, предпочтительно менее 2%, и наиболее предпочтительно менее 1% по весу от компо-3 007377 зиции. Фактическое количество лекарственного вещества в композиции будет зависеть в большой степени от природы ингалятора для сухого порошка и количества композиции, которое отмеряется для каждой отдельной дозы. Когда отмеряется большая доза из композиции, пропорция лекарственного вещества в дозе будет снижена. В частности, разбавленные композиции описаны в WO 01/39745, например 0,02% по весу. При некоторых воплощениях средний диаметр частиц лекарственного вещества составляет до 10 мкм, тогда как при других воплощениях средний размер частиц составляет до 5 мкм в диаметре. При еще одних воплощениях средний размер частиц находится в интервале от примерно 1 до примерно 5 мкм в диаметре. Размер частиц лекарственного вещества может быть снижен до желаемого уровня обычными средствами, например, с помощью мельницы для тонкого помола, например, с помощью воздушного эжектора, шаровой или вибраторной мельницы, путем просеивания, кристаллизацией, распылительной сушкой и лиофилизацией. Размер частиц может быть определен с использованием рассеивания света лазера (Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Germany). Желаемое распределение частиц лактозы по размеру может быть получено таким же образом. Однако предпочтительно подготовить лактозу смешиванием двух или более порций предварительно приготовленной и классифицированной лактозы, например тонкой смеси лактозы, в которой средний диаметр частиц менее 10 мкм, и порции, в которой средний диаметр частиц относительно грубый. Характерную грубую лактозу применяют как классифицированную лактозу, которую собирают на сите с размером ячеек, равном 63 мкм, после пропускания через сито с размером ячеек, равным 90 мкм. Препараты композиций данного изобретения можно легко представить в единичной дозированной форме и можно получить с помощью общепринятых фармацевтических методик. Такие методики включают стадию приведения в ассоциацию соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого(ых) носителя(ей) или эксципиента. В основном, препараты получают путем приведения в однородную и тесную ассоциацию активного ингредиента с тонко измельченными твердыми носителями, а затем,если необходимо, получения дискретных дозированных единиц продукта. Сухая порошковая композиция может быть отмерена, и ей могут быть заполнены капсулы, например, желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы, так что капсула содержит единичную дозу лекарственного вещества. Дозы лекарственного вещества, которые должны применяться в соответствии с данным изобретением, могут составлять от 1 до 60 мкг. Когда лекарственное вещество является дигидратом фумарата формотерола, доза может находиться в интервале, например, от 6 до 54 мкг. Предпочтительные дозы составляют от 6 до 24 мкг, в частности, единичные дозы равны 6, 12 и 24 мкг. Эти дозы можно вводить один или два раза в день. Когда сухой порошок находится в капсуле, содержащей единичную дозу лекарственного вещества,общее количество композиции будет зависеть от размера капсул и характеристик ингаляционного устройства, с которым должны использоваться капсулы. Однако типичный характерный общий вес сухого порошка для заполнения на капсулу находится между 1 и 25 мг, например, равен 5, 10, 15 или 20 мг. Альтернативно, сухой порошковой композицией по данному изобретению можно заполнять резервуар многодозового ингалятора для сухого порошка (МСПИ; MDPI), например, типа, показанного в WO 92/10229 (здесь далее называемый МСПИ IVAX). Композиции по данному изобретению можно легко получить путем смешивания необходимого количества активного ингредиента с необходимым количеством лактозы в виде частиц с желаемым распределением частиц по размеру. Предпочтительно, лактоза представляет собой моногидрат альфалактозы. В еще одном аспекте данное изобретение представляет способ введения терапевтически эффективногоколичества композиции, полученной способами, описанными здесь, для лечения патологических состояний, реагирующих на предпочтительные лекарственные вещества. Не ограничивающие примеры патологических состояний включают хроническое обструктивное заболевание легких, астму, аллергические реакции поздней фазы и воспалительные процессы легких. Термин терапевтически эффективное количество используют для обозначения лечения дозировками, эффективными для достижения намеченного терапевтического результата. Кроме того, специалист в данной области поймет, что терапевтически эффективное количество композиций данного изобретения может быть снижено или увеличено тонким подбором и/или введением более чем одной композиции данного изобретения или введением композиции данного изобретения с другим соединением или композицией. Поэтому данное изобретение представляет способ подбора введения/лечения для конкретного острого состояния, специфичного для данного млекопитающего. Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации некоторых предпочтительных воплощений данного изобретения и не являются ограничивающими по природе. Специалисты в данной области увидят или будут способны установить, используя не более чем обычный эксперимент,многочисленные эквиваленты конкретных веществ и методов, описанных здесь.-4 007377 Примеры Пример 1. Распределение частиц по размеру, доставка дозы и фракции тонких частиц для смеси формотерола и лактозы. 0,265 г формотерола (в виде дигидрата фумаратной соли) смешивали с 99,735 г лактозы, которая имела распределение частиц по размеру в интервале, представленном в табл. 1. Смешивание проводили, используя способ барабанного смешивания (TURBULA, Glen Creston,New Jersey, USA). Формотероллактозной смесью заполняли резервуар устройства МСПИ IVAX. Таблица 1. Распределение частиц по размеру для лактозы в качестве носителя. Среднее значение размера частиц по распределению должно находиться в интервале 70-120 мкм Ингаляторы, которые содержали препарат, затем испытывали на фармацевтическое действие в условиях, описанных в Европейской Фармакопее (2001), включая постоянство доставляемой дозы и дозу тонкодисперсных частиц. Количество лекарственного вещества на пуск (ЛВ/П; DPA) определяли, используя устройство для отбора образца единичной дозы в сочетании с моделью регулятора критического потока ТРК, высокопроизводительного насоса и расходомера (Copley Scientific, Nottingham, U.K.), тогда как дозу тонкодисперсных частиц (ДТДЧ; FHD) и фракцию тонкодисперсных частиц (ФТДЧ; FPF) количественно определяли, используя 5-каскадный жидкостной импинджер MSL, также от Copley Scientific. Композиции демонстрировали превосходное постоянство дозы с относительным стандартным отклонением (ОСО) выдаваемых доз в интервале 4-13% (таблица 2) при использовании в сочетании с устройством МСПИ IVAX с хорошей пропорцией тонкодисперсных частиц лекарственного вещества(таблица 3). Фармацевтическое действие ингаляторов остается стабильным после воздействия в незащищенном виде при условиях хранения с усиленным воздействием. Таблица 2. Относительное стандартное отклонение (OСO) по десяти дозам (3 в начале, 4 в середине и 3 в конце срока использования устройства) из каждого ингаляторного устройства, содержащего препарат с использованием указанной лактозы в качестве наполнителя перед и после хранения в незащищенном виде при 25 С/60% ОВ в течение месяца Таблица 3. Фракция тонкодисперсных частиц (ФТДЧ, % выделенной дозы) формотерола из каждого ингаляторного устройства, содержащего препарат с использованием указанной лактозы в качестве наполнителя перед хранением и после хранения незакрытым при 25 С/60% ОВ в течение месяца Пример 2. Распределение частиц по размеру для смеси формотерола и лактозы. 0,265 г формотерола (в виде дигидрата фумаратной соли) смешивали по методам из примера 1 с 99,735 г лактозы, которая имела распределение частиц по размеру в интервале, который показан в таблице 4. Лактозу готовили перемешиванием смеси лактозы с размером частиц от 90 до 150 мкм (95%) с микродисперсной лактозой, имеющей ОСД, равным 7,5 мкм (5%). Смесью лактозы и формотерола заполняли резервуар ингалятора для сухого порошка МСПИ IVAX. Типичное распределение частиц по размеру для смеси лактозы, полученной таким образом, показано на фиг. 1.-5 007377 Таблица 4. Распределение частиц по размеру для смеси формотерола и лактозы Пример 3. Определение осаждения формотерола. Чтобы количественно оценить действие продукта, созданного таким образом, было предпринято исследование, в котором сравнивали свойства доставки и осаждения композиции данного изобретения,например, из устройства МСПИ IVAX с типичным образом коммерческого продукта, OXIS TURBUHALER (AstraZeneca Pharmaceuticals, U.K., с указанием на этикетке 6 мкг формотерола на дозу). МСПИ IVAX и OXIS TURBUHALER испытывали в одинаковых условиях, описанных в Европейской фармакопее (2001). Лекарственное вещество на пуск (ЛВ/пуск; DPA) определяли количественно,используя аппарат для отбора образца на единицу дозировки, тогда как дозу тонкодисперсных частиц(ДТДЧ; FPD) и фракцию тонкодисперсных частиц (ФТДЧ; FHF) определяли количественно, используя 5-каскадный жидкостной импинджер как в примере 1. Коммерческий продукт показал большее колебание по ЛВ/пуск, чем композиции, которые использовали в МСПИ IVAX (фиг. 3). Среднее значение ЛВ/пуск по трем коммерческим продуктам (с указанием на этикетке 6 мкг) составляло 3,9 мкг, свидетельствуя о том, что большая часть лекарственного вещества (свыше 30%) не вышла из устройства. Среднее количество ЛВ/пуск из МСПИ IVAX составило 5,3 мкг (в интервале 80-120% от указанных на этикетке 6 мкг). Три коммерческих устройства показали ОСО, равное 27,8% для значений ЛВ/пуск, которые были равны более двойного значения (11,9%) у МСПИ IVAX, показывая более постоянную доставку лекарственного вещества. Не было найдено значимого различия в дозе тонкодисперсных частиц (ДТДЧ) формотерола из МСПИ IVAX (2,370,19 мкг) и типичного коммерческого образца (2,270,39 мкг) (см. табл. 5). Таблица 5. Характеристики осаждения формотерола из типичного образца коммерческого продукта(OXIS TURBUHALER) и МСПИ IVAX (указание на этикетке обоих устройств представляло 6 мкг) Примечание: ОПД представляет собой общую полученную из импинджера дозу; УД представляет указанную на этикетке дозу и ввод; канал означает вводной канал. Пример 4. Постоянство доставки формотерола. Смесь, состоящая из 0,26 вес.% микронизированного формотерола в лактозе, получали, как описано выше. Как обнаружено, конечные продукты дают среднее количество лекарственного вещества на пуск в пределах 80-120% от указанного на этикетке, среднюю дозу тонкодисперсных, выраженную в процентах от указанной на этикетке 37%. Все параметры отвечают фармакопейным нормативам, установленным для ингаляторов для сухих порошков, представленных ранее. Доза тонкодисперсных частиц для данной композиции, когда она используется в сочетании с МСПИ IVAX, что непосредственно связано с терапевтической эквивалентностью этих ингаляторов, сравнима с этим показателем для типичных образцов коммерческого продукта. Доставка композиции данного изобретения с помощью МСПИ IVAX, как показано, является более постоянной по доставке формотерола, чем у коммерческого продукта (данные не показаны). Пример 5. Изготовление смесей лекарственных веществ. Смесь микронизированного лекарственного вещества, выбранного из группы, состоящей из, но не ограничиваемого этим, бронхолитиков (например, эпинефрин, метапротеренол, тербуталин, албутерол и тому подобное), антихолинергических средств (например, ипратропия бромид), ксантины (например,аминофиллин, дифиллин, аминофиллин), ингаляционные кортикостероиды (например, флунисолид, беклометазон, будесонид и тому подобное) или агонисты -2 адренергических рецепторов (например, салметерол), смешивают с лактозой в соответствии с методами, описанными в примере 1. Полученную смесь вводят в МСПИ IVAX и затем испытывают на фармацевтическое действие в условиях, описанных в Европейской фармакопее. Количество лекарственного вещества на пуск (ЛВ/пуск) определяют,используя устройство для отбора единицы дозировки, тогда как дозу тонкодисперсных частиц (ДТДЧ) и фракцию тонкодисперсных частиц (ФТДЧ) количественно определяют, используя 5-каскадный жидкостной импинджер, как описано ранее. Эквиваленты Хотя заявленное изобретение было описано подробно и в связи с его конкретными воплощениями,специалисту будет очевидно, что могут быть произведены различные изменения и модификации заявленного изобретения без выхода из его объема и сущности. Таким образом, например, специалисты в данной области узнают или будут способны установить, используя не более чем обычные эксперименты,многочисленные эквиваленты конкретных веществ и процедур, описанных здесь. Такие эквиваленты, как подразумевается, входят в объем данного изобретения и охватываются следующей формулой изобретения.-7 007377 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Сухая порошковая композиция для ингаляции, состоящая из:(a) микрочастиц лекарственного вещества и(b) смеси частиц лактозы с объемным средним диаметром между примерно 70 и примерно 120 мкм и диаметром менее 250 мкм, причем указанная смесь отличается тем, что до 96 вес.% частиц лактозы имеют диаметр менее 150 мкм, и при этом до 25 вес.% частиц лактозы имеют диаметр менее 5 мкм. 2. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1, в которой до 85 вес.% частиц лактозы в смеси имеет диаметр менее примерно 90 мкм. 3. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1, в которой до 37 вес.% частиц лактозы в смеси имеет диаметр менее примерно 60 мкм. 4. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1, в которой до 35 вес.% частиц лактозы в смеси имеет диаметр менее примерно 30 мкм. 5. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1, в которой до 31,5 вес.% частиц лактозы в смеси имеет диаметр менее примерно 15 мкм. 6. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1, в которой до 30 вес.% частиц лактозы в смеси имеет диаметр менее примерно 10 мкм. 7. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1, в которой от 6,5 до 24,5 вес.% частиц лактозы в смеси имеет диаметр менее примерно 5 мкм. 8. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.1 или 7, содержащая до 10 вес.% частиц лекарственного вещества. 9. Сухая порошковая композиция для ингаляции по любому из предшествующих пунктов, в которой частицы лекарственного вещества представляют формотерол или его фармацевтически приемлемое производное. 10. Сухая порошковая композиция для ингаляции по любому из предшествующих пунктов, в которой частицы лекарственного вещества представляют дигидрат фумарата формотерола. 11. Многодозовый ингалятор сухого порошка, содержащий сухую порошковую композицию для ингаляции по любому из предшествующих пунктов. 12. Способ введения лекарственного вещества в виде микрочастиц, состоящий в ингаляции из многодозового ингалятора сухого порошка сухой порошковой композиции для ингаляции по пп.1, 7, 9 или 10.