Способ получения сухих порошковых композиций для ингаляции

007374 Эта заявка раскрывает приоритет патентной заявки Великобритании 0219511.3 от 21 августа 2002 г. Область изобретения Данное изобретение относится к способам получения сухих порошковых композиций для ингаляции, композициям и их использованию. Композиции данного изобретения отличаются однородностью доз, надежностью и равномерностью дисперсии лекарственных веществ. Предпосылки создания изобретения Изготовление трехкомпонентных смесей из носителя в виде частиц, первого ингаляционного лекарственного вещества в форме частиц и второго ингаляционного лекарственного вещества в форме частиц представляет особые проблемы, когда одно лекарственное вещество присутствует в относительно небольшой пропорции по сравнению с другим лекарственным веществом. Трудно получить смеси, которые являются гомогенными. Кроме того, небольшие количества лекарственного вещества могут иногда связываться с инертным носителем, что может влиять на количество лекарственного вещества, которое становится доступным для пациента, при введении препарата, например, с помощью ингаляторного устройства для сухого порошка (ИСП). В таких устройствах отмеренная доза композиции, содержащей один активный ингредиент или более и инертный носитель, такой как лактоза, распределяется в потоке воздуха, который создается усилием вдоха пациента. Лекарственные вещества и носитель переносятся этим потоком воздуха, причем только тонкодисперсные частицы лекарственного вещества проходят в глубокие отделы легких (которые являются местом действия лекарственного вещества), инертный наполнитель осаждается или во рту, или в верхних отделах легких. Точное отмеривание высокоактивных ингаляционных лекарственных веществ вызывает особые проблемы, так как количество лекарственного вещества в композиции по отношению к количеству носителя часто является особенно малым (менее 1 части лекарственного вещества на 50 частей носителя). Примером этого является лекарственное вещество формотерол, которое часто назначают пациентам в дозе менее 60 мкг (дозы могут быть такими малыми, как 6 микрограммов). Таким образом, необходимы способы изготовления трехкомпонентных смесей, которые являются гомогенными и которые можно использовать с подходящими ингаляторами для сухих порошков с получением постоянства дозы, надежности и однородности дисперсии многих лекарственных веществ в композиции. Краткое изложение изобретения Было открыто, что сухие порошковые препараты, отличающиеся постоянством дозы, надежностью и однородностью дисперсии лекарственных веществ, могут быть получены смешиванием лекарственных веществ и носителя в специфических соотношениях особым образом, который здесь описан. Таким образом, данное изобретение представляет способ получения сухой порошковой композиции для ингаляции,содержащей фармацевтически приемлемый носитель в виде частиц, первое ингаляционное лекарственное вещество в виде частиц и второе ингаляционное лекарственное вещество в виде частиц, где пропорция второго лекарственного вещества к носителю меньше относительно пропорции первого лекарственного вещества к носителю. Данный способ отличается тем, что носитель смешивают с первой порцией первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц, полученную первую смесь смешивают с по существу всем вторым ингаляционным лекарственным веществом в виде частиц с получением смеси. Оставшуюся часть первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц смешивают со второй смесью с получением желаемой сухой порошковой композиции для ингаляции. Также представлены сухие порошковые композиции для ингаляции и способы их применения с помощью ингаляционного устройства для сухого порошка. Данное изобретение, кроме того, представляет способ введения терапевтически эффективного количества композиции данного изобретения для лечения патологических состояний, поддающихся лечению лекарственными средствами по выбору. Подробное описание изобретения Данное изобретение представляет способ получения сухой порошковой композиции для ингаляции,содержащей носитель и первое и второе лекарственные вещества в виде частиц. Данный способ отличается тем, что носитель смешивают с первой порцией первого лекарственного вещества, полученную смесь смешивают с по существу всем вторым лекарственным веществом с получением предварительной смеси, а затем оставшуюся часть первого лекарственного вещества смешивают с предварительной смесью с получением желаемой сухой порошковой композиции для ингаляции. Также представлены сухие порошковые композиции и способы их применения с ингаляционным устройством для сухого порошка. Патенты, опубликованные заявки и научная литература, на которые ссылаются здесь, определяют понимание специалистов в данной области и включены, таким образом, путем ссылки во всей их полноте в такой мере, как если бы каждый был особо и конкретно указан, как включенный путем ссылки. Любое противоречие между любым источником, процитированным здесь и конкретными указаниями в данном описании, должны быть разрешены в пользу последнего. Подобным же образом, любое противоречие между понятным специалистам определением слова или фразы и определением данных слова или фразы,которые особо изложены в данном описании, должно быть разрешено в пользу последнего.-1 007374 Технические и научные термины, использованные здесь, имеют значение, обычно понятное специалисту в области, к которой относится данное изобретение, если не указано иначе. Здесь сделаны ссылки на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области. Классические справочные работы, представляющие основные принципы фармакологии, включают Goodman andGilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и методы, известные специалистам, можно использовать при осуществлении данного изобретения. Однако предпочтительные материалы и методы описаны. Материалы,реагенты и тому подобное, на которые сделаны ссылки в следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иначе. Как использовано в этом описании, или в промежуточном выражении, или в основной формуле изобретения, термины содержит(ат) и содержащий должны интерпретироваться, как имеющие не ограничивающее значение. То есть, данные термины должны интерпретироваться синонимически с выражениями имеющие, по меньшей мере или включающий, по меньшей мере. Когда он используется в контексте способа, термин включающий означает, что способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. Когда он использован в контексте соединения или композиции, термин содержащий означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, названные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные признаки или компоненты. В соответствии с описанием, формы единственного числа специфически охватывают также и формы множественного числа тех терминов, к которым они относятся, если в содержании ясно не указано иное. Термин примерно использован здесь в значении приблизительно, в области, ориентировочно или около. Когда термин примерно использован в связи с числовым интервалом, он изменяет этот интервал путем расширения границ выше и ниже представленных числовых значений. В основном,термин примерно используется здесь для модификации числового значения сверх и ниже указанного значения с отклонением, равным 20%. В соответствии с описанием, если не указано конкретно иначе, слово или применяется во включающем в себя смысле и/или, а не в исключающем смысле или/или. Далее здесь сделаны детальные ссылки на конкретные осуществления данного изобретения. Хотя данное изобретение будет описано в связи с этими конкретными воплощениями, будет понятно, что это не предназначено для ограничения данного изобретения такими конкретными воплощениями. Напротив,это предназначено для охвата альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в сущность и объем данного изобретения, что определяется прилагаемой формулой изобретения. В последующем описании многочисленные конкретные детали представлены, чтобы обеспечить полное понимание данного изобретения. Данное изобретение может быть осуществлено на практике без некоторых или всех из этих конкретных деталей. В других примерах, хорошо известные операции процесса не описаны подробно, чтобы без необходимости не запутывать данное изобретение. В одном из аспектов данное изобретение представляет способ получения сухой порошковой композиции для ингаляции, включающий стадии смешивания первой порции первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц с носителем с образованием первой смеси; затем смешивания первой смеси с вторым ингаляционным лекарственным веществом в виде частиц с образованием второй смеси, и смешивания второй смеси с второй порцией первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц с образованием сухой порошковой композиции для ингаляции. В этом аспекте весовое отношение второго ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к носителю меньше весового отношения первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к носителю. При одном из осуществлений в этом аспекте первая порция первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц составляет меньше половины всего количества первого лекарственного вещества, тогда как при других осуществлениях первая порция первого лекарственного вещества составляет менее 2% по весу от всего количества носителя. Не желая в то же время быть ограниченными теорией, полагают, что определяющей стороной данного изобретения, способствующей однородности распределения, надежности и постоянности дозы, является то, что первая порция первого лекарственного вещества при смешивании с носителем создает монослой на носителе. При осуществлении изобретения первая порция лекарственного вещества составляет количество, достаточное для создания монослоя первого лекарственного вещества на носителе в форме частиц. Количество лекарственного вещества для образования плотно упакованного монослоя первого лекарственного вещества на носителе может быть рассчитано с использованием следующего уравнения: где D и d - объемные средние диаметры (ОСД) носителя и первого лекарственного вещества, соответственно. Таким образом, для носителя с ОСД, равным приблизительно 57,5 мкм, первым лекарственным-2 007374 веществом с ОСД, равным приблизительно 1,44 мкм, Cmin0,1% (вес). Таким образом, например, при смешивании 2,15 г первого лекарственного вещества с 47,72 г носителя в виде частиц первая порция первого лекарственного вещества, которую нужно добавить, должна составлять примерно 0,04772 г. При некоторых воплощениях первую порцию первого лекарственного вещества добавляют, используя способ геометрического смешивания. Типичные неограничивающие примеры носителей в виде частиц для использования в данном изобретении включают, без ограничения, частицы лактозы, глюкозы или натрийгликолята крахмала. В некоторых воплощениях носитель в виде частиц является лактозой. Лактоза в виде частиц в некоторых примерах является моногидратом альфа-лактозы. В основном размер частиц лактозы должен быть таким,чтобы они могли уноситься с потоком воздуха, но не осаждаться на определяющие целевые участки в легких. Соответственно, при некоторых осуществлениях лактозу со средним размером частиц менее 40 мкм исключают. Размер частиц определяют, используя рассеивание лазерного света (Sympatec GmbH,Claasthal-Zellerfeld, Germany). Частицы носителя имеют ОСД от примерно 50 до примерно 250 мкм. В этом интервале частицы носителя данной композиции по настоящему изобретению могут иметь ОСД от примерно 50 до примерно 60 мкм, или от примерно 60 до примерно 90 мкм, или от примерно 90 до примерно 150 мкм. В соответствии с описанием указание числового интервала для переменной величины предназначено для передачи того, что данное изобретение может быть осуществлено на практике с переменной величиной, равной любому из значений в этом интервале. Таким образом, для переменной величины, которая по своей сущности является дискретной, переменная величина может быть равной любому целому значению числового интервала, включая концевые значения интервала. Подобным же образом, для изменяемой переменной, которая по сути является непрерывной, переменная величина может быть равной любому реальному значению числового интервала, включая концевые значения интервала. В качестве примера, переменная величина, которая описана, как имеющая значения между 0 и 2, может быть равна 0, 1 или 2 для переменных, которые являются по сути дискретными, и может быть равна 0,0; 0,1; 0,01; 0,001 или любому другому реальному значению для переменных, которые являются, по сути, непрерывными. В приведенных в качестве примеров способах и композициях первое лекарственное вещество является стероидом, а второе лекарственное вещество является бронхолитиком. Специалист поймет, что открытие того, что смешивание носителя с двумя или более лекарственными средствами последовательным образом, как подробно описано здесь, придает некоторые привлекательные свойства получаемой в результате композиции, которую не нужно ограничивать приведенными примерами активных веществ. Поэтому при некоторых воплощениях первым лекарственным веществом является противовоспалительное средство. Предполагаемым стероидом является будесонид. В некоторых осуществлениях второе лекарственное вещество является бронхолитиком, в частности длительно действующим бронхолитиком,таким как формотерол или его фармацевтически приемлемая соль. Отношение первого лекарственного вещества ко второму лекарственному веществу по массе будет зависеть от относительной активности описанных лекарственных веществ и будет в основном известно специалистам в данной области. Однако при некоторых воплощениях это отношение может находиться в интервале от примерно 5:1 до примерно 100:1. При других воплощениях отношение второго лекарственного вещества к носителю будет находиться в интервале от примерно 10:1 до примерно 1:10000. В одном из аспектов данное изобретение представляет сухую порошковую композицию для ингаляции, изготовленную способом (который описан выше), включающим стадии смешивания носителя с первой порцией первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц с образованием первой смеси, затем смешивания первой смеси с вторым ингаляционным лекарственным веществом в виде частиц с образованием второй смеси; и смешивания второй смеси с второй порцией первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц с образованием сухой порошковой композиции для ингаляции. В этом аспекте весовое отношение второго ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к носителю меньше, чем весовое отношение первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к носителю. При некоторых осуществлениях данного аспекта первым лекарственным веществом является будесонид, тогда как при других осуществлениях второе лекарственное вещество является формотеролом. При еще одних осуществлениях второе лекарственное вещество является дигидратом фумарата формотерола. Композиции по данному изобретению по желанию создаются в фармацевтически приемлемом носителе с любым из хорошо известных фармацевтически приемлемых инертных в медицинском отношении компонентов, таких как носители, включая разбавители, эксципиенты, поверхностно-активные вещества и флаворанты (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co.,Easton, PA 1990 и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, WilliamsWilkins, 1995). Хотя вид фармацевтически приемлемых основы/носителя, применяемых при создании композиций данного изобретения, будет меняться в зависимости от способа введения композиции млекопитающему,обычно фармацевтически приемлемые носители являются физиологически инертными и нетоксичными.-3 007374 В соответствии с описанием лекарственное вещество или активный ингредиент, как подразумевается, охватывает активные фармацевтические препараты, подходящие для ингаляционной терапии в форме сухого порошка. Типичные неограничивающие примеры включают бронхолитики (например,эпинефрин, метапротеренол, тербуталин, албутерол и тому подобное), антихолинергические средства(например, бромид ипратропия), ксантины (например, дифиллин, аминофиллин), ингаляционные кортикостероиды (например, флунизолид, беклометазон, будесонид и тому подобное) или агонисты -2 адренергических рецепторов (например, сальметерол и формотерол). Лекарственное вещество может быть в любой изомерной форме или смеси изомерных форм, например, чистым энантиомером, в частности, R,R-энантиомером, смесью энантиомеров, рацематом или их смесью (например, формотерол). Фармацевтически приемлемые производные включают фармацевтически приемлемые соли, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, таких, как соляная кислота,бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Данная соль может также быть солью органической кислоты, такой как уксусная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота или бензойная кислота. Активный ингредиент и его фармацевтически приемлемые производные могут существовать в виде сольвата, в частности, гидрата. Видом активного ингредиента для использования в данном изобретении является фумарат формотерола, особенно дигидрат фумарата формотерола, обычно в рацемической форме. Формотерол, его соли и гидраты, и гидраты его солей, которые описаны выше, могут быть получены по известным методам,например, которые описаны в патенте США 3994974 или патенте США 5684199. Препараты и композиции данного изобретения можно представить в удобной единичной дозированной форме и могут быть изготовлены по обычным фармацевтическим методикам. Такие методики включают стадию приведения в ассоциацию соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель(и) или эксципиент. В основном, препараты получают равномерно и тесно приводя в ассоциацию активный ингредиент с тонко измельченными твердыми носителями, а затем, если необходимо, получая дискретные дозированные единицы данного продукта. Сухая порошковая композиция может быть отмерена, и ею могут быть заполнены капсулы, например, желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы, так что капсула содержит единицу дозировки активного ингредиента. Когда сухой порошок находится в капсуле, содержащей единичную дозу активного ингредиента,общее количество композиции будет зависеть от размера капсул и характеристик ингаляционного устройства, с которым должны использоваться капсулы. Однако типичный характерный общий вес заполняющего сухого порошка на капсулу находится в интервале между 1 и 25 мг, например, 5, 10, 15 и 20 мг. Альтернативно, сухой порошковой композицией по данному изобретению можно заполнять резервуар многодозового (многоразового) ингалятора для сухого порошка (МРИСП; MDPI), например, типа,показанного в WO 92/10229. В другом аспекте данное изобретение представляет ингалятор для сухого порошка, состоящий из ингалятора и композиции по данному изобретению. В другом аспекте данное изобретение представляет способ введения лекарственного вещества в виде частиц, включающий ингаляцию композиции данного изобретения из многоразового ингалятора для сухого порошка. В еще одном аспекте данное изобретение представляет способ введения терапевтически эффективного количества композиций, полученных способами, описанными здесь, для лечения патологических состояний, поддающихся лечению выбранными лекарственными веществами. Неограничивающие примеры патологических состояний включают хроническое обструктивное заболевание легких, астму, аллергический ответ поздней фазы или воспаления легких. Термин терапевтически эффективное количество использовано для обозначения лечения дозами,эффективными для достижения результата, которого добиваются. Кроме того, специалист поймет, что терапевтически эффективное количество композиций данного изобретения может быть снижено или повышено путем тонкого подбора и/или введения более одной композиции данного изобретения, или путем введения композиции данного изобретения с другим соединением или композицией. Поэтому данное изобретение представляет способ подбора введения/лечения для особых острых состояний, специфичных для данного млекопитающего. Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации некоторых предпочтительных воплощений данного изобретения и не являются ограничивающими по природе. Специалисты в данной области осознают или будут способны установить, используя не более чем обычные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных веществ и методик, описанных здесь.-4 007374 Примеры Пример 1. Получение смесей будесонида/формотерола/лактозы со смесями будесонида/формотерола 100:6 и 200:6 мкг при масштабе 2,5 кг Стадия 1. Монослой будесонида формировали на кристаллах лактозы, используя 0,5% (вес./вес.) будесонида. Необходимое количество лактозы и будесонида (см. табл. I) диспергировали в отдельных контейнерах из нержавеющей стали. Половину лактозы помещали в контейнер для смешивания из нержавеющей стали с крышкой. Использовали 4-литровый контейнер для загрузок 1 кг/2 кг и контейнеры как на 8, так и 10 л для 2,5 кг/загрузку. Любые агрегаты будесонида разбивали шпателем и постепенно добавляли активный ингредиент с равномерным распределением по слою лактозы. В сосуд для смешивания добавляли остальную лактозу. Затем сосуд для смешивания помещали на мешалку TURBULA(TURBULA, Glen Creston, New Jersey, USA) на 10 мин при 23 или 32 об./мин. Стадия 2. К предварительной смеси со стадии 1 добавляли формотерол. Необходимое количество формотерола (см. табл. 1) отвешивали в стакан из нержавеющей стали. После разбивания агломератов шпателем в контейнер для смешивания добавляли формотерол. Его добавляли шпателем весь сразу, обеспечивая равномерное распределение по смеси. Затем контейнер помешали на мешалку TURBULA на 40 мин при 46 об./мин. Стадия 3. К смеси добавляли остаток будесонида. Будесонид распределяли в стакане из нержавеющей стали. Добавляли половину предварительной смеси со стадии 2 в 3-литровую чашу aeromatic fielder pma 1 гранулятор (Nivo Pharma Systems (Nivo Inc.) Columbia, Maryland, US). Затем добавляли будесонид, тщательно обеспечивая равномерное распределение по чаше. Добавляли остальную предварительную смесь. Порошок перемешивали в течение 15 мин с помощью гранулятора при скорости 1500 об./мин и скорости дробилки 600 об./мин. Смесь выгружали из смесителя в двойной полиэтиленовый мешок. Смесь высыпали на 250 микронное сито и просеивали при амплитуде 0,65 мм, используя вибрационное сито Retsch. Десять образцов из разных небольших партий смеси отбирали для анализа на гомогенность как в отношении будесонида, так и формотерола. Все смеси, как обнаружено, содержат лекарственные вещества, близко к намеченному с относительным стандартным отклонением (ОСО) содержания лекарственного вещества 5% (табл. 2). Таблица 2. Результаты по гомогенности для смесей будесонида и формотерола После того, как устанавливали, что смесь является гомогенной по содержанию лекарственного вещества, ею затем заполняли многоразовый (многодозовый) СПИ (МСПИ) IVAX, конструкция СПИ основана на устройстве, описанном в WO92/10229. Ингаляторы, которые содержали препарат, затем испытывали на фармацевтическое действие в условиях, определенных в Европейской Фармакопее (2001), включающих постоянство доставляемой дозы и дозу тонкодисперсных частиц. Количество лекарственного вещества на пуск (ЛВ/пуск; DPA) определяли, используя устройство для отбора образца единицы дозировки в сочетании с моделью регулятора критического потока ТРК, высокопроизводительного насоса и расходомера (Copley Scientific,Nottingham, U.K.), тогда как дозу тонкодисперсных частиц (ДТДЧ; FHD) и фракцию тонкодисперсных частиц (ФТДЧ; FPF) количественно определяли, используя 5-каскадный жидкостной импинджер MSL,также от Copley Scientific. Композиции давали превосходное постоянство дозы, и достоверность среднего количества ЛВ/пуск, близкого к указанному на этикетке для обоих лекарственных веществ при использовании в со-5 007374 четании с устройством WO 92/10229 с хорошей пропорцией тонкодисперсных частиц обоих лекарственных веществ (табл. 3 и 4). Таблица 3. Результаты фармацевтической оценки для смесей по доставке 100 мкг будесонида (БУД) и 6 мкг формотерола (ФМЛ) Таблица 4. Результаты фармацевтической оценки для смесей по доставке 200 мкг будесонида (БУД) и 6 мкг формотерола (ФМЛ) Эквиваленты Хотя заявленное изобретение было описано подробно и со ссылками на конкретные его воплощения, специалисту в данной области будет понятно, что могут быть произведены разные изменения и модификации заявленного соединения без выхода из его сути и объема. Таким образом, например, специалисты в данной области осознают или будут способны уяснить, используя не более чем обычные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретным веществам и способам, описанным здесь. Такие эквиваленты рассматриваются как находящиеся в объеме данного изобретения, и охватываются следующей формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения сухой порошковой композиции для ингаляции, включающий стадии:(a) смешивание носителя с первой частью первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц с образованием первой смеси;(b) смешивание указанной первой смеси со вторым ингаляционным лекарственным веществом в виде частиц с образованием второй смеси; и(c) смешивание указанной второй смеси со второй частью первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц с образованием сухой порошковой композиции для ингаляции,причем в сухой порошковой композиции для ингаляции со стадии (с) весовое отношение второго ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к носителю меньше, чем весовое отношение первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к носителю. 2. Способ по п.1, где первая порция первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц меньше половины по весу от всего количества первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц в сухой порошковой композиции для ингаляции. 3. Способ по п.1, где первая порция первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц составляет менее 2% по весу от всего количества носителя.-6 007374 4. Способ по п.1, где первая порция первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц является достаточной для создания монослоя первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц на носителе. 5. Способ по п.1, где носителем является лактоза. 6. Способ по п.1 или 5, где первое ингаляционное лекарственное вещество в виде частиц является противовоспалительным стероидом или его фармацевтически приемлемым производным. 7. Способ по пп.1, 5 или 6, где ингаляционным лекарственным веществом в виде частиц является будесонид или его фармацевтически приемлемое производное. 8. Способ по п.1 или 5, где второе ингаляционное лекарственное вещество в виде частиц является бронхолитиком или его фармацевтически приемлемым производным. 9. Способ по пп.1, 5 или 6, где вторым ингаляционным лекарственным веществом в виде частиц является формотерол или его фармацевтически приемлемое производное. 10. Способ по п.1, где весовое отношение первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к второму лекарственному ингаляционному веществу в виде частиц составляет от 5:1 до 100:1. 11. Сухая порошковая композиция для ингаляции, получаемая способом, включающим стадии:(a) смешивание носителя с первой частью первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц с образованием первой смеси;(b) смешивание указанной первой смеси с вторым ингаляционным лекарственным веществом в виде частиц с образованием второй смеси; и(c) смешивание указанной второй смеси с второй частью первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц с образованием сухой порошковой композиции для ингаляции,причем в сухой порошковой композиции для ингаляции со стадии (с) весовое отношение второго ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к носителю меньше, чем весовое отношение первого ингаляционного лекарственного вещества в виде частиц к носителю. 12. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.11, где первым ингаляционным лекарственным веществом является будесонид или его фармацевтически приемлемое производное. 13. Сухая порошковая композиция для ингаляции по п.11, где вторым ингаляционным лекарственным веществом является дигидрат фумарата формотерола. 14. Многодозовый ингалятор для сухих порошков, содержащий композицию по пп.11-13. 15. Способ введения лекарственного вещества в виде частиц, состоящий в ингаляции из многодозового ингалятора для сухого порошка композиции по любому из пп.11-13.