Способ защиты животных от хронических заболеваний, вызванных инфекционными простейшими, в чатности защиты домашней птицы от заболевания кокцидиозом

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу защиты животных от хронических инфекций, в частности к способу защиты домашней птицы от хронических инфекций, в частности от кокцидиоза. Предпосылки изобретения Существует много заболеваний, имеющих отрицательное значение для животноводства,которые вызывают возбудители хронических инфекций, проходящие в течение инфекции более чем один жизненный цикл. Многие из этих заболеваний отрицательно сказываются на финансовом положении владельца животных, поскольку многие такие заболевания могут вызывать эффекты у животных, которые могут быть не заметны до тех пор, пока это животное не будет готово для продажи. Такие возбудители инфекций могут представлять собой бактерии,вирусы или простейшие, но все они обладают общим свойством многократных жизненных циклов в течение инфекции животного. Хронические инфекции играют наиболее отрицательную роль, если животные имеют короткие сроки выращивания до продажи. Например, домашнюю птицу продают в течение недель после выведения, и в течение этого короткого периода животные не могут выздороветь от хронической инфекции до продажи, если их не лечить вовремя. Один из конкретных возбудителей хронических инфекций, которые имеют значение при содержании домашней птицы,представляет собой кокцидиоз, вызываемый простейшим рода Eimeria. Кокцидиоз является очень распространенным заболеванием домашней птицы, и известно несколько видов Eimeria,которые вызывают такое заболевание. Симптомы и тяжесть заболевания зависят от видовEimeria, которыми инфицируется птица, причем тремя наиболее распространенными являютсяE.tenella, E.acervulina и E.maxima. В настоящее время домашнюю птицу защищают от кокцидиоза либо с помощью иммунизации, либо с помощью использования противококцидиальных химиотерапевтических агентов, причем наиболее широко используемым способом борьбы с кокцидиальными инфекциями является использование противококцидиальных агентов. Такие противококцидиальные агенты обычно представляют собой ионофоры, класс антибиотиков сложной структуры, хотя используются также и другие противококцидиальные агенты. Многие из таких ионофоров проявляют противококцидиальную активность, хотя относительная степень этой активности варьирует от одного агента к другому. Эти ионофоры, которые обычно используют для борьбы с кокцидиозом в промышленных масштабах, включают в себя монензин, наразин, лазалоцид, семдурамицин и салиномицин. Если для борьбы с кокцидиозом у животных используют противококцидиальные агенты, такие как ионофоры, необходимо, чтобы 2 этот агент вводили животному непрерывно,обычно путем смешивания с кормом, используемым для выращивания этого животного. Другой проблемой, связанной с использованием противококцидиальных терапевтических агентов, является возможность развития устойчивых штаммов Eimeria в результате продолжительного воздействия противококцидиального агента. Действительно, в данной области сообщалось о развитии таких устойчивых штаммов. Как отмечалось выше, другим способом борьбы с хроническими инфекциями, особенно среди домашней птицы, является использование иммунизации. В настоящее время вылупившихся птенцов домашней птицы иммунизируют против различных заболеваний в течение первых нескольких суток жизни, и способ введения вакцины диктуется типом вакцины, используемой для каждого заболевания. Ослабленные вакцины обычно вводят на инкубаторной станции путем инъекции во время сортировки вылупившихся птенцов из выводного инкубатора по лоткам для содержания или транспортировки. Живые вакцины, чаще всего, вводят 1 раз вылупившимся птенцам, акклиматизировавшимся в своих лотках для выращивания, либо в виде водной суспензии, разбрызгиваемой на корм или добавленной в питьевую воду, либо используя форму вакцины, превращенной в гель, как указано в заявке РСТ WO 96/25951, опубликованной 29 августа 1996 г. Вакцины против кокцидиоза в настоящее время состоят из живых вирулентных штаммов кокцидий в подходящем для введения носителе,причем эти кокцидии способны вызывать легкую форму заболевания и отобраны как очень чувствительные к противококцидиальным агентам. Иммунизация имеет некоторые недостатки в том, что среди видов возбудителя инфекции,так же как и среди штаммов конкретного вида возбудителя инфекции, может существовать антигенное разнообразие. Таким образом, в зависимости от антигенного разнообразия, проявляемого полевым штаммом этого микроорганизма, иммунизация может быть недостаточно эффективной против этого конкретного штамма. Кроме того, микроорганизмы могут претерпевать антигенную мутацию до такой степени, что иммунологический ответ, индуцированный в результате иммунизации, не будет обладать достаточной специфичностью против антигенов, присутствующих на этом полевом штамме,чтобы защитить животное от инфекции этим полевым штаммом. Использование живых вакцин также приводит к индукции у животного легкого болезненного состояния, от которого это животное в нормальном состоянии должно оправиться, однако, у животных с подавленным иммунитетом или у иммунонекомпетентных животных степень болезненного состояния, индуцированного иммунизацией, может стать значительной. В таких случаях на единообразие те 3 рапии оказывает влияние суммарное колебание в приросте массы и конверсия корма у животных. Были попытки преодолеть вышеописанную трудность с помощью использования комбинации иммунизации и химиотерапии. В патенте США 4935007, выданном 19 июня 1990 г. Eli Lilly and Company, описывается способ борьбы с кокцидиозом, включающий в себя как иммунизацию, так и химиотерапию ионофорами. Способ по данному патенту включает в себя пероральное введение новорожденному животному кокцидиальных микроорганизмов в достаточном количестве, чтобы генерировать иммунологический ответ, пока это животное поддерживают без каких-либо химиотерапевтических противококцидиальных агентов. После того как спорозоиты проникают в клетки хозяина, эффективную противококцидиальную дозу ионофора вводят, по существу, непрерывно в течение всей жизни животного. Хотя с помощью способа, описанного в патенте США 4935007, пытаются преодолеть трудности двух способов борьбы с кокцидиозом, имеются недостатки, связанные с данным способом. Ионофор начинают вводить животным в пределах 24 ч иммунизации и продолжают в течение всей жизни животного. Следовательно, применение способа по патенту США 4935007 не приводит к какой-либо значительной экономии по сравнению с традиционным использованием одного химиотерапевтического агента. Кроме того, начало применения химиотерапевтического агента в пределах 24 ч иммунизации может не давать возможности для проявления полного иммунологического ответа, в частности, если имеются антигены, которые могут не экспрессироваться вплоть до последних стадий жизненного цикла. Таким образом, остается необходимость в усовершенствованном способе борьбы с хроническими инфекциями, вызванными возбудителями инфекций, которые проходят в животных многократные жизненные циклы, и в частности в способе борьбы с кокцидиозом у домашней птицы. Сущность изобретения Один аспект настоящего изобретения относится к способу защиты животных от хронических заболеваний, вызванных инфекционными простейшими, которые проходят более чем один жизненный цикл, включающий чередование жизненных форм, при котором а) вводят животным вакцину, содержащую достаточное количество простейших для развития у этих животных иммунологического ответа; б) поддерживают этих животных без химиотерапевтических агентов, эффективных против этих инфекционных простейших, в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере,одному жизненному циклу, включающему чередование жизненных форм, этих простейших; и в) после этого вводят этим животным химиотерапевтический агент, эффективный про 003749 4 тив этих инфекционных простейших, в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере, одному жизненному циклу, включающему чередование жизненных форм, этих инфекционных простейших. Животные могут быть выбраны из группы,состоящей из домашней птицы или свиней. Предпочтительно животных поддерживают без химиотерапевтических агентов, эффективных против инфекционных простейших, в течение периода времени, превышающего на промежуток от 2 до 5 суток один жизненный цикл, включающий чередование жизненных форм, этих простейших. Предпочтительно животным вводят химиотерапевтический агент, эффективный против инфекционных простейших, в течение периода времени, соответствующего от 1,5 до 2,5 жизненных циклов, включающих чередование жизненных форм, этих инфекционных простейших. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу защиты домашней птицы от кокцидиоза, при котором а) вводят птице вакцину, содержащую достаточное количество живых ооцист, по меньшей мере, одного Eimeria spp. для развития у этой птицы иммунологического ответа; б) поддерживают эту птицу без химиотерапевтических агентов, эффективных против кокцидиоза, в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере, одному жизненному циклу Eimeria spp.; и в) после этого вводят этой птице химиотерапевтический агент, эффективный против кокцидиоза, в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере, одному жизненному циклу Eimeria spp. Предпочтительно птицу поддерживают без химиотерапевтических агентов в течение периода времени, превышающего на промежуток от 2 до 5 суток один жизненный цикл Eimeria spp. Предпочтительно птице вводят химиотерапевтический агент в течение периода времени, соответствующего от 1,5 до 2,5 жизненных циклов Eimeria spp. Целесообразно, когда птице вводят вакцину, содержащую ооцисты Eimeria sp., жизненный цикл которого не превышает 10 суток, при этом птицу поддерживают без химиотерапевтических агентов в течение 10 суток. Целесообразно, когда птице вводят химиотерапевтический агент в течение от 10 до 14 суток. Химиотерапевтический агент может быть выбран из группы, состоящей из монензина,наразина, лазалоцида, самдурамицина, салиномицина, лейдломицина, нигерицина, гризориксина, дианемицина, леноремицина, лономицина,антибиотика Х 206, альброиксина, септамицина,антибиотика А 204, этеромицина, изолазалоцида,антибиотика А 23187, мадурамицина, ампролиума, диклазупила, клопидола, декохината, никарбазина, робенидина, галофугинона и зоалена. 5 Предпочтительно химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из монензина, наразина, лазалоцида и салиномицина.Eimeria sp. может представлять собой один или более чем один вид, выбранный из группы,состоящей из Eimeria tenella, Eimeria necatrix,Eimeria acervulina, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria proecox и Eimeria mitis. Подробное описание предпочтительных воплощений Настоящее изобретение относится к способу защиты животных от хронических заболеваний, вызванных инфекционными простейшими, которые проходят более чем один жизненный цикл, включающий чередование жизненных форм. Настоящее изобретение является эффективным против таких простейших, в частности против медленно развивающихся патогенов. Известно много таких заболеваний, и в ряде таких случаев последующая повторная инфекция после первого жизненного цикла имеет тенденцию к увеличению степени пагубных эффектов этой инфекции. Хотя настоящее изобретение подходит для использования при любых таких медленно развивающихся патогенах, вызывающих хроническую инфекцию, оно особенно подходит для борьбы с кокцидиозом у любого животного, восприимчивого к кокцидиозу. Многие теплокровные животные, имеющие значение для животноводства, как, например, свиньи и домашняя птица, являются восприимчивыми к кокцидиозу. Обнаружено, что из этих животных больше всего страдает от кокцидиоза домашняя птица, причем куры и индюки представляют собой те виды, которые,как правило, больше всего нуждаются в защите. В связи с преобладанием кокцидиоза у кур и индюков, а также в связи с их экономическим значением настоящее изобретение является особенно полезным для борьбы с кокцидиозом у таких животных. Настоящее изобретение можно также использовать для других видов домашней птицы, таких как утка, гусь, перепел, фазан и т.п., либо для других теплокровных животных,имеющих значение для животноводства, таких как крупный рогатый скот, овцы, свиньи и т.п. Способ по настоящему изобретению применяют на практике, сначала иммунизируя животное путем введения этому животному вакцины, содержащей достаточное количество простейших для развития у этого животного иммунологического ответа. Это введение осуществляют в подходящее время жизни животного,предпочтительно вскоре после рождения или вылупления. Как правило, введение следует осуществлять в течение первых 24 ч после рождения или вылупления. На инкубаторной станции домашней птицы во время появления в инкубационных лотках вылупившихся из своей скорлупы птенцов их,как правило, исследуют на дефекты, иммунизируют вакцинами для домашней птицы путем 6 инъекции, а затем сортируют по полу и помещают в лотки для содержания или транспортировки. 1 раз в лотках для выращивания или транспортных лотках птенцам можно вводить живую вакцину посредством системы водопоя,посредством опрыскивания корма или посредством использования превращенной в гель вакцины. Живые вакцины на водной основе, как правило, являются частицами по природе, и если их вводят в системе водопоя, эти вакцины следует включать в композицию, которая будет поддерживать в этой вакцине относительно однородную суспензию простейших. Это особенно справедливо для вакцин против кокцидиоза,которые состоят из ооцист вида Eimeria, которые имеют тенденцию к осаждению в течение нескольких минут. Вакцины против кокцидиоза для иммунизации домашней птицы обычно вводят перорально, причем эта вакцина содержит ооцисты, по меньшей мере, одной кокцидии, в отношении которой желательна иммунизация. Один из обычных способов иммунизации против кокцидиоза включает в себя введение путем опрыскивания корма, когда птиц кормят с плоской поверхности или из других контейнеров. Вакцину, содержащую ооцисты вида Eimeria в носителе на водной основе, разбрызгивают на корм, которым кормят вылупившихся птенцов. Использование введения путем распрыскивания на корм требует больших доз ооцист, и не всегда можно достичь равномерного воздействия вакцины. Вакцину также можно вводить посредством использования систем дозирования воды,включая автоматические поилки и автоматические дозаторы для лекарств в воде и пропорциональные дозаторы воды. Однако, с учетом природы вакцин против кокцидиоза в форме частиц, сомнительно, что вакцина может на самом деле достигать конца линии подачи воды,что приводит к ее неравномерному воздействию на всех животных. Кроме того, введение вакцины посредством системы дозирования воды требует, чтобы после введения вакцины система дозирования воды была тщательно прочищена для удаления любой остаточной вакцины. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения используют гелевую форму вакцины против кокцидиоза, как описано в предыдущей заявке на патент WO 96/25951, опубликованной 29 августа 1996 г. Данная форма вакцины содержит ооцисты кокцидии, разведенные и суспендированные в гелевой форме, в результате чего поддерживается однородная суспензия этих ооцист и, следовательно, относительно равномерная инфекция стада этими ооцистами. Особенно полезной является гелевая форма вакцины с видом Eimeria, более конкретно с Eimeria tenella, а также полезны другие виды, такие как Eimeria necatrix, Eimeria acervulina, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeriaproecox и Eimeria mitis. Способ получения каждого из этих видов хорошо известен специали 7 стам в данной области техники. Одновременно можно использовать два или более чем два видаEimeria, и при применении на практике настоящего изобретения, как правило, нет необходимости использовать более шести видов вместе в одной и той же суспензии. Гелевая форма вакцины обеспечивает простой в обращении способ вакцинации вылупившихся птенцов домашней птицы на инкубаторной станции и, следовательно, подходит для обычных работников инкубаторной станции,причем какой-либо специальной квалификации не требуется. Гелевую форму получают, используя пищевой полисахаридный гель, предпочтительно застывающий при низкой температуре альгинатный или карагинановый гель, наиболее предпочтительно каппа-карагинановый гель,который продается в виде очищенного карагинана Bengel MB 910, водорастворимого карагинана каппа-типа, экстрагированного из красной водоросли Eucheuma cottonii. Гелевую форму вакцины готовят путем растворения порошка геля в воде при подходящей температуре для осуществления полного растворения полисахаридного порошка. Порошок добавляют в воду в такой концентрации,чтобы в результате смешивания с суспензией ооцист и превращения в гель получался относительно мягкий гель. Растворенный порошок геля и суспензию простейших смешивают в таких объемах, чтобы температура полученной смеси находилась в пределах толерантной для простейшего температуры. Обычно для приготовления гелевой формы вакцины растворенный порошок геля и суспензию ооцист смешивают в соотношении примерно 1:1 (об./об.). Гелевая форма вакцины имеет низкие уровни ооцист, которые должны обеспечивать иммунизацию животных. Обнаружено, что каждый вылупившийся птенец потребляет примерно от 0,5 до 1, 5 мл геля в пределах нескольких часов, и концентрация ооцист в геле должна быть такой, чтобы обеспечить достаточное количество простейших в этом типовом объеме,чтобы иммунизировать вылупившегося птенца. Обнаружено, что достаточную защиту обеспечивают примерно между 50 и 1000 ооцист на птицу, и поэтому, чтобы обеспечить надлежащую иммунизацию стада, предпочтительно,если гелевая форма вакцины содержит между примерно 100 и 500 ооцист на мл геля. Предпочтительно гелевая форма вакцины содержит между примерно 200 и 300 ооцист на мл геля,наиболее предпочтительно примерно 250 ооцист на мл геля. Поскольку гелевую форму готовят путем смешивания растворенного полисахаридного порошка с суспензией ооцист в равных объемах, предпочтительно один объем 2-5% раствора полисахаридного геля смешивают с равным объемом суспензии ооцист, содержащей между примерно 200 и 1000 ооцист на мл, более предпочтительно один объем 2-4% 8 полисахаридного раствора с равным объемом суспензии ооцист, содержащей между примерно 400 и 600 ооцист на мл, наиболее предпочтительно 2,5% раствор полисахарида смешивают с равным объемом суспензии ооцист, содержащей примерно 500 ооцист на мл. Использование пищевых полисахаридных гелей имеет своим результатом гель, который формируется очень быстро, обычно менее чем за час и предпочтительно в пределах примерно от 5 до 10 мин при 4 С, поддерживает вакцинные простейшие в однородной суспензии и дает возможность более равномерного воздействия вакцинных простейших на вылупившихся птенцов домашней птицы. Низкое содержание пищевой камеди в этой гелевой форме означает,что примерно 95% или более от этой гелевой формы составляет вода, которая может способствовать насыщению птицы водой и индуцировать кормовую реакцию. Гелевая форма по сравнению с жидкими суспензиями имеет другие преимущества в том, что эта гелевая форма не будет мочить птицу и, следовательно, не будет влиять на здоровье птенцов, особенно зимой, когда это воздействие может привести к гибели вылупившегося птенца, если вылупившийся птенец становится мокрым вследствие воздействия водного раствора. Использование пищевого полисахаридного геля, который превращается в гель при относительно низкой температуре, также подходит для добавления азотных питательных веществ и других добавок,таких как витамины, к гелевой форме или продуктам конкурентного исключения, таким какBROILACT, продаваемый Orion Corp., Finland. Это особенно полезно в отношении термочувствительных питательных веществ, которые денатурируются под воздействием температур выше примерно 50 С. Использование гелевой формы вакцины также дает на инкубаторной станции экономию в том, что, поскольку 95% или более этой гелевой формы составляет вода, нет необходимости в дополнительных системах водопоя,таких как встроенная система водопоя. Это уменьшает вероятность расплескивания воды и намокания птенцов, которое может влиять на здоровье птиц. В прошлом лечение хронических заболеваний, вызванных инфекционными простейшими, могло включать в себя многократные дозы вакцины. Хотя возможно, что введение эффективных простейших может осуществляться более чем в одной дозе, при применении на практике настоящего изобретения для большинства простейших не существует преимуществ в многократном дозировании и одной дозы, как правило, достаточно. При применении на практике способа по настоящему изобретению допустимо полагаться на повторение циклов простейшего, которые обеспечат многократное подвергание животных воздействию этого простейшего. Это особенно 9 верно в случае кокцидиоза у кур, при котором в конце каждого жизненного цикла ооцисты выделяются в фекалии. Таким образом, на птенцов воздействуют выделенные в конце первого жизненного цикла ооцисты и они получают вторую дозу этих простейших. Химиотерапевтическую терапию начинают сразу после начала второго жизненного цикла или сразу после того, как животные подверглись воздействию простейших, которые были выделены в конце первого жизненного цикла. Точное число инфекционных простейших,которые следует вводить в вакцине, должно быть таким, чтобы оно было эффективным для развития у животного иммунологического ответа. Это число должно быть достаточным, таким образом обеспечивая одинаково низкий уровень воздействия на всех животных, не вызывая тяжелого заболевания. Это число может варьировать в зависимости от природы инфекционного простейшего и животного, которое нужно лечить. Такие факторы могут включать в себя вид и размер животного, относительную иммуногенность инфекционного простейшего, которое вводят в вакцине, природу этой вакцины, выведено ли это простейшее из дикого штамма или из ослабленного штамма, а также другие факторы, известные специалистам в данной области техники. Подходящее число простейших, достаточное для развития иммунологического ответа у животного, могут легко определить рядовые специалисты в данной области техники посредством использования общепринятых методик разработки вакцин. После того как животному вводят инфекционное простейшее, предоставляют воздействовать на это животное полному антигенному комплекту этого простейшего, чтобы обеспечить развитие у него полного иммунологического ответа на это инфекционное простейшее до начала химиотерапии. Как правило, период времени между введением инфекционного простейшего и началом химиотерапии должен соответствовать, по меньшей мере, примерно одному жизненному циклу этого инфекционного простейшего. Это обеспечит воздействие на животное полного антигенного комплекта этого инфекционного простейшего, особенно тех инфекционных простейших, которые проходят различные стадии жизненного цикла. Например,вид Eimeria проходит в жизненном цикле ряд стадий, таких как ооцисты, образовавшиеся в результате споруляции, спорозоиты и спороцисты. Антигенный комплект, предоставленный животному в течение каждой из этих стадий,может быть различным, и то, что животное подвергается воздействию полного антигенного комплекта, составляет преимущество для развития иммунологического ответа. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения введение химиотерапевтического агента начинают в течение ранней части второго жизненно 003749 10 го цикла и продолжают до конца третьего жизненного цикла. В результате начала лечения химиотерапевтическим агентом в течение второго жизненного цикла создается возможность повторения циклов в животном, так что на животных воздействуют простейшие, выделенные в конце первого жизненного цикла. Однако последующие стадии при повторении циклов, такие как воздействие в конце первого жизненного цикла, не являются такими же равномерными, как воздействие регулируемых дозировок и вакцины. Следовательно, эффекты такого воздействия являются более вариабельными. Для видов Eimeria один жизненный цикл занимает примерно от 5 до 9 суток, причем самые важные виды имеют жизненный цикл от 5 до7 суток,E.tenella имеет жизненный цикл от 6 до 7 суток. Таким образом, при применении на практике настоящего способа борьбы с кокцидиальными инфекциями у домашней птицы в пределах примерно 10 суток после введения вакцины начинают химиотерапию путем введения подходящего химиотерапевтического агента, эффективного против этих инфекционных простейших. Природа химиотерапевтического агента зависит от хронического заболевания и от природы инфекционных простейших, так же как и от вида животного, которое лечат. Выбор химиотерапевтического агента и количество, которое нужно вводить, как правило, подобны традиционным режимам химиотерапии для лечения таких заболеваний у конкретного вида животных. Например, для борьбы с кокцидиозом у домашней птицы обычно используют такие ионофоры, как монензин, наразин, лазалоцид,самдурамицин и салиномицин, и любой из них можно использовать по настоящему изобретению. Ряд других ионофоров, которые можно также использовать, включает в себя лейдломицин, нигерицин, гризориксин, дианемицин, леноремицин, лономицин, антибиотик Х 206, альброиксин, септамицин, антибиотик А 204, этеромицин, изолазалоцид, антибиотик А 23187, мадурамицин и многие другие. Кроме того, можно также использовать неионофорные химиотерапевтические агенты, такие как ампролиум, диклазупил, клопидол, декохинат, никарбазин, робенидин, галофугинон и зоален. Ионофорные противококцидиальные химиотерапевтические агенты являются предпочтительными. Как правило, животному вводят химиотерапевтический агент в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере, примерно одному жизненному циклу инфекционного простейшего. Основная функция введения химиотерапевтического агента состоит в ограничении эффектов живой вакцины у животного,в частности эффектов, очевидных после первого жизненного цикла инфекционного простейшего. В результате введения химиотерапевтического агента в это время осуществляется борьба со вторым и последующими жизненными циклами, 11 которые, как правило, не так равномерны по воздействию в отношении времени и дозы воздействия. Такие последующие жизненные циклы могут также вызывать кумулятивные эффекты, которые могут приносить больший вред животному. Это позволяет снижать какие-либо возможные побочные эффекты вакцинации, давая в то же время возможность развития полного иммунологического ответа животного на вакцинацию. В зависимости от природы возбудителя инфекции, природы заболевания и вида животного, которое лечат, химиотерапевтический агент вводят животному в течение одного или более чем одного такого жизненного цикла. Таким образом, в некоторых случаях может быть необходимо вводить животному химиотерапевтический агент только в течение периода времени, соответствующего одному жизненному циклу инфекционного простейшего. По истечении этого времени продолжение химиотерапии больше не является необходимым. В других случаях может быть необходимо поддерживать животное на химиотерапевтическом агенте в течение периода времени, соответствующего более чем одному жизненному циклу инфекционного простейшего, возможно, в течение периода времени, соответствующего двум или трем жизненным циклам инфекционных простейших. В частности, для борьбы с кокцидиозом у домашней птицы в большинстве случаев необходимо поддерживать животное на химиотерапевтическом агенте только в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере,одному жизненному циклу кокцидиального простейшего, предпочтительно в течение периода от 10 до 14 суток. По истечении этого времени птицы являются иммунизированными и лекарственное лечение больше не является необходимым для защиты. В некоторых случаях, как, например, таких,когда на птиц воздействует особенно вирулентный полевой штамм, предпочтительно поддерживать животных на химиотерапевтическом агенте в течение периода времени, соответствующего примерно двум жизненным циклам этого простейшего. Таким образом, например, когда этот способ используется для борьбы с кокцидиозом у домашней птицы, птиц следует поддерживать на химиотерапевтическом агенте в течение периода примерно от 20 до 30 суток. После этого периода времени химиотерапию прерывают и животных поддерживают на безлекарственном корме. Введение химиотерапевтического агента выполняют с помощью способов введения, обычных для данной области техники. Обычно химиотерапевтический агент вводят животному в виде добавки к корму, на котором выращивают это животное,то есть с помощью использования лечебного корма. Альтернативно некоторые химиотерапевтические агенты можно вводить в питьевой воде. Хотя в большинстве случаев в химиотерапевтическом лечении используют один химиоте 003749 12 рапевтический агент, могут быть случаи, при которых можно также применять смеси более чем одного такого химиотерапевтического агента. Способ по настоящему изобретению также имеет особенную полезность в данной области для замещения встречающихся естественным образом штаммов простейшего путем засева конкретно выбранным простейшим. Поскольку в способе по настоящему изобретению используют живую вакцину, жизнеспособные простейшие будут выделяться из животных в окружающую среду, где находится это животное, в течение, по меньшей мере, одного жизненного цикла этого простейшего. С каждым поколением этого животного при одной и той же локализации доля таких простейших, выделенных в результате этой схемы иммунизации, в общей популяции простейших, присутствующих в окружающей среде, будет возрастать до тех пор,пока, по существу, большинство или все простейшие в данной окружающей среде не будут представлять собой результат процесса иммунизации. В этом отношении природу простейших в окружающей среде можно регулировать, чтобы подобрать простейших, обладающих конкретным свойством, таким как повышенная чувствительность к химиотерапевтическим агентам. Способ по настоящему изобретению является также легко приспосабливаемым к природе простейшего, встречающегося в естественной окружающей среде, в которой находятся животные. С помощью использования стандартных методик можно выделить и идентифицировать простейших, присущих этой окружающей среде. Однажды выделив и идентифицировав это простейшее, можно приготовить вакцины, специфичные для этих простейших и конкретных штаммов, присутствующих в окружающей среде, чтобы максимально обеспечить защиту этого животного от простейших, встречающихся в этой окружающей среде. Например, если обнаружено, что на конкретной птицеводческой ферме E.tenella является основным видом из присутствующих Eimeria, то вакцину можно откорректировать таким образом, чтобы E.tenella составлял основной компонент этой вакцины. Конкретный штамм E.tenella, присутствующий на локальной ферме, также можно использовать для приготовления специфичной вакцины. Простейшие, используемые в вакцине, можно также модифицировать, чтобы обеспечить повышенную чувствительность к химиотерапевтическим агентам. В этом отношении защита животного обеспечивается максимально, поскольку это животное иммунизируют против видов и штаммов простейших, находящихся в естественной окружающей среде, а также поскольку в течение ряда поколений штамм дикого типа, присутствующий в окружающей среде, постепенно замещается штаммом, используемым в вакцине. Кроме того, чтобы оптимизировать защиту животного от простейших, воздействию которых 13 это животное подвергалось бы в естественной окружающей среде, вакцина может также содержать простейшие, которые получены с помощью генетической инженерии. Например, если в окружающей среде присутствует особенно вирулентный штамм простейшего, то простейшее для вакцины можно получить с помощью генной инженерии, чтобы использовать менее вирулентный вид или штамм этого простейшего, причем этот менее вирулентный вид или штамм этого простейшего в вакцине также способен экспрессировать на своей поверхности антигены, которые дают перекрестную реакцию с более вирулентным штаммом, встречающимся в данной окружающей среде, или являются специфичными к нему. Один пример пути получения с помощью генетической инженерии такого простейшего описан в заявке на патент Канады 2098773,поданной 18 июня 1993 г. под названием Рекомбинантные кокцидии и их применение в медицине. Это должно оптимизировать защиту животного от штамма, встречающегося в естественной окружающей среде, в то же время минимизируя эффекты этой вакцины у этого животного. Способ по настоящему изобретению иллюстрируют следующие примеры, но данное изобретение не ограничивается ими. Во всех примерах, где утверждается, что на животное воздействовали ооцисты, следует понимать, что вакцину, представляющую собой ооцисты в гелевой форме, не скармливали птице вручную, а просто на время помещали этих птиц в то же место, в которое помещали эту вакцину в гелевой форме, и давали им возможность потреблять эту вакцину добровольно. В примере используются Eimeria tenella и Eimerianecatrix, поскольку они представляют собой два наиболее патогенных вида среди шести обычно встречающихся кокцидий, которые вызывают кокцидиоз у кур. Однако они являются двумя наименее иммуногенными видами, то есть они создают наименьшую защиту в отношении иммунизации. Следовательно, если способ иммунизации эффективен против Eimeria tenella или Eimeria necatrix, он будет эффективным против остальных видов. Eimeriatenella является предпочтительным видом для экспериментирования, отчасти в связи с тем, что он является более распространенным, чем Eimeria necatrix, а также является главной причиной гибели кур, страдающих кокцидиозом. Кроме того, поскольку Eimeria tenella обнаруживается почти исключительно в слепых кишках куриц, а не инфицирует весь остальной кишечник, как другие виды,можно точно оценить вред или поражения. Пример 1. Гелевую форму вакцины готовили путем добавления сначала 200 мл горячей водопроводной воды к 5 г каппа-карагинана Bengel MB 910 в сосуде и смешивания до растворения MB 910. К этому раствору добавляли 200 мл раствора, содержащего 500 ооцист на мл смеси Eimeria 14 ванный раствор смешивали. Затем этот раствор наливали в пластмассовую поилку и давали ему охладиться и превратиться в гель при 4 С. В результате этого получалась гелевая форма вакцины,содержащая 1,25% MB 910 и 250 ооцист на мл. Пример 2. Проводили попарное сравнение между использованием противококцидиального ионофора и способа по настоящему изобретению для защиты домашней птицы от кокцидиоза. 51000 птиц разделяли на две группы. Одну группу поддерживали на корме, содержащем 60 мг салиномицина натрия COXISTAC (Pfizer) на кг корма. Второй группе вводили вакцину, приготовленную согласно примеру 1, в первые сутки. Этих птиц поддерживали на корме без лекарства в течение 10 суток. Затем в течение следующих 10 суток в корме использовали 60 мг салиномицина натрия на килограмм, после чего этих животных поддерживали на безлекарственном корме до отгрузки. В качестве стимулятора роста в обеих группах использовали стимулятор роста на основе виргиниамизина STAFAC(SmithKline Beecham) на уровне 11 мг на кг корма. Результаты для обеих групп и сравнение между ними представлены в табл. 1. Таблица 1 Конкретные показатели Количество помещенной птицы Количество отгруженной птицы Возраст достижения рыночных кондиций, сутки Жизнеспособность, % Средняя масса, кг Конверсия корма (КК) Европейский фактор эффективности (ЕФЭ) Стадо выращивали в течение 10 суток после вакцинации без лекарства в корме. Салиномицин включали в корм в течение последующих 10 суток. ЕФЭ = Европейский фактор эффективности =% Жизнеспособности х Средняя масса при достижении рыночных кондиций= КК х Возраст достижения рыночных кондиций Из представленных выше данных видно,что использование комбинированных вакцинации и кокцидиального лечения приводит к более высокой эффективности, как определено с помощью Европейского фактора эффективности,который относится к проценту жизнеспособности, средней массе при достижении рыночных кондиций, конверсии корма и возрасту достижения рыночных кондиций птиц. Пример 3. Повторяли приведенный выше пример,сравнивая лечение вакциной/монензином с од 15 ним монензином, и результаты этого представлены в табл. 2. Таблица 2 Конкретные показатели Количество помещенной птицы Количество отгруженной птицы Пол Возраст достижения рыночных кондиций, сутки Жизнеспособность, % Средняя масса, кг Конверсия корма ЕФЭ 16 Животных выращивали в течение 2 недель после вакцинации без лекарства в корме. Монензин включали в корм в течение последующих 2 недель. Еще раз, использование вакцины и противококцидиального способа по настоящему изобретению приводит к лучшей конверсии корма и Европейскому фактору эффективности. Пример 4. Несколько партий бройлеров/ростеров выращивали либо на одном противококцидиальном монензине, либо на одной иммунизации,либо комбинированным способом иммунизация/монензин по настоящему изобретению. Результаты этого представлены в таблице 3. Таблица 3 9 партий бройлеров/ростеров: 2 - противококцидиальных, 5 - прямая вакцина и 2 - комбинированная программа вакцина/ионофор Характеристика Монензин Монензин Вакцина Вакцина Вакцина Вакцина Вакцина Вакцина Монензин Все включают в себяCuddy Пол Молодки Петушки Петушки Молодки Петушки Петушки Петушки Петушки Петушки Возраст достижения ры 39 41 39 40 38 55 55 39 57 ночных кондиций, сутки Куплено 9000 7100 5600 6800 7000 12500 12500 8600 10500 Отгружено 8657 6560 5400 6800 7000 12500 12500 8600 10500 Забраковано, % 86 (0,96) 172 (2,42) 161 (2,98) 52 (0,79) 92(1,36) 129(1,07) 142(1,16) 239 (2,86) 107(1,06)% Жизнеспособности,95,23 89,97 93,55 95,59 95,49 95,83 96,64 94,38 94,87 включая забракованных Средняя масса, кг 1,77 2,16 2,13 1,83 1,94 3,46 3,51 2,05 3,66 КК 1,9 1,96 1,88 1,93 1,91 2,28 2,23 1,95 2,24 ЕФЭ + забракованные 2,27 2,42 2,72 2,27 2,55 2,64 2,77 2,54 2,72 как смертность ЕФЭ 2,30 2,48 2,80 2,28 2,59 2,67 2,80 2,62 2,75 Настоящее изобретение предлагает способ защиты животных от хронических заболеваний,вызванных инфекционными простейшими, которые проходят более чем один жизненный цикл, включающий чередование жизненных форм. Способ по настоящему изобретению является особенно эффективным для лечения домашней птицы от хронических инфекций, в частности от кокцидиозной инфекции. Способ по настоящему изобретению помогает преодолеть некоторые недостатки каждого из отдельных способов, а именно иммунизации и/или химиотерапевтической терапии, путем обеспечения способов регуляции воздействия простейшего на животное, и в предпочтительном воплощении путем регуляции природы простейшего,которое встречается в естественной окружающей среде. Это достигается посредством замещения полевого штамма дикого типа штаммом,используемым в вакцине, используемой как часть способа по настоящему изобретению. Хотя настоящее изобретение проиллюстрировано конкретными примерами использования при защите домашней птицы, в частности кур, от кокцидиоза, оно также является полезным при других хронических заболеваниях. Подобным образом, способ по настоящему изобретению является полезным для других животных при защите таких животных от хронических инфекций, вызванных возбудителями инфекций,которые повторяют цикл в течение более чем одного жизненного цикла и для которых доступны химиотерапевтические агенты или которые обнаружены. Хотя различные предпочтительные воплощения настоящего изобретения описаны здесь подробно, специалисты в данной области техники поймут, что, кроме того, можно осуществлять варианты, не отклоняясь от сущности изобретения или объема прилагаемой формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ защиты животных от хронических заболеваний, вызванных инфекционными простейшими, которые проходят более чем один жизненный цикл, включающий чередование жизненных форм, при котором а) вводят животным вакцину, содержащую достаточное количество простейших для развития у этих животных иммунологического ответа; б) поддерживают этих животных без химиотерапевтических агентов, эффективных против этих инфекционных простейших, в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере, одному жизненному циклу, включающему чередование жизненных форм, этих простейших; и в) после этого вводят этим животным химиотерапевтический агент, эффективный против этих инфекционных простейших, в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере, одному жизненному циклу, включающему чередование жизненных форм, этих инфекционных простейших. 2. Способ по п.1, где животные выбраны из группы, состоящей из домашней птицы или свиней. 3. Способ по п.2, где животных поддерживают без химиотерапевтических агентов, эффективных против этих инфекционных простейших, в течение периода времени, превышающего на промежуток от 2 до 5 сут. один жизненный цикл, включающий чередование жизненных форм, этих простейших. 4. Способ по п.3, где животным вводят химиотерапевтический агент, эффективный против инфекционных простейших, в течение периода времени, соответствующего от 1,5 до 2,5 жизненных циклов, включающих чередование жизненных форм, этих инфекционных простейших. 5. Способ защиты домашней птицы от кокцидиоза, при котором а) вводят птице вакцину, содержащую достаточное количество живых ооцист, по меньшей мере, одного Eimeria spp. для развития у этой птицы иммунологического ответа; 18 б) поддерживают эту птицу без химиотерапевтических агентов, эффективных против кокцидиоза, в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере, одному жизненному циклу Eimeria spp., и в) после этого вводят этой птице химиотерапевтический агент, эффективный против кокцидиоза, в течение периода времени, соответствующего, по меньшей мере, одному жизненному циклу Eimeria spp. 6. Способ по п.5, где птицу поддерживают без химиотерапевтических агентов в течение периода времени, превышающего на промежуток от 2 до 5 сут. один жизненный цикл Eimeriaspp. 7. Способ по п.6, где птице вводят химиотерапевтический агент в течение периода времени, соответствующего от 1,5 до 2,5 жизненных циклов Eimeria spp. 8. Способ по п.5, при котором птице вводят вакцину, содержащую ооцисты Eimeria sp.,жизненный цикл которого не превышает 10 сут.,при этом птицу поддерживают без химиотерапевтических агентов в течение 10 сут. 9. Способ по п.8, где птице вводят химиотерапевтический агент в течение от 10 до 14 сут. 10. Способ по п.9, где химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из монензина, наразина, лазалоцида, самдурамицина,салиномицина, лейдломицина, нигерицина, гризориксина, дианемицина, леноремицина, лономицина, антибиотика Х 206, альброиксина, септамицина, антибиотика А 204, этеромицина,изолазалоцида, антибиотика А 23187, мадурамицина, ампролиума, диклазупила, клопидола,декохината, никарбазина, робенидина, галофугинона и зоалена. 11. Способ по п.10, где химиотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из монензина, наразина, лазалоцида и салиномицина. 12. Способ по п.11, где Eimeria sp. представляет собой один или более чем один вид,выбранный из группы, состоящей из Eimeria