Диализный раствор, содержащий соединение креатина, набор и твердый препарат для его приготовления

ДИАЛИЗНЫЙ РАСТВОР, СОДЕРЖАЩИЙ СОЕДИНЕНИЕ КРЕАТИНА, НАБОР И ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ Изобретение относится к диализному раствору для гемодиализа или перитонеального диализа,содержащему соединение креатинина в концентрации 0,1-5,0 ммоль/л, один или более электролитов и имеющему теоретическую осмолярность в пределах 250-550 мосм/л и рН в пределах 4,9-8,0, а также к набору и твердому препарату для приготовления этого диализного раствора. Использование креатинина в указанных концентрациях способствует защите клеток и противодействию патофизиологическим состояниям, возникающим у пациентов, находящихся на гемодиализе. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение касается защиты клеток у пациентов на гемодиализе путм введения диализных жидкостей, содержащих достаточное количество соединений креатина, и, в частности, использования соединений креатина для противодействия патофизиологическим состояниям, возникающим у пациентов на гемодиализе в ходе проведения общепринятых процедур гемодиализа или перитонеального диализа. Предшествующий уровень техники Креатин - это азотистая органическая кислота, встречающаяся в природе в организме позвоночных животных и помогающая обеспечивать мышцы энергией. У людей около половины количества креатина,потребляемого в течение суток, биологически синтезируется из трех различных аминокислот - аргинина,глицина и метионина, а остальной креатин поступает в организм с пищей. Клетки абсорбируют креатин, который затем фосфорилируется при помощи внутриклеточной креатинкиназы для выработки высокоэнергетического креатинфосфата. Потребляемый креатин улучшает энергетический статус клеток путм повышения уровня внутриклеточного креатинфосфата, т.е. путм повышения соотношения энергетического насыщения креатинфосфата/АТФ и внутриклеточного переноса энергии при помощи транспортера креатинфосфата/креатина. Креатин стимулирует дыхание митохондрий и таким образом улучшает производство энергии в митохондриях. Креатин также активирует АМФ-зависимую протеинкиназу, общий сенсор энергии и киназу клеточного напряжения, которая улучшает энергообеспечение путм повышения усвоения глюкозы и оксидации в клетках. Во время диализа клетки крови подвергаются метаболическому, механическому, осмотическому,окислительному и другим стрессам, которые могут привести к нарушению функции клеток и их последующей гибели. Анемия, ослабление иммунной реакции, возникновение остеопороза, остеомаляции,адинамической болезни костей, когнитивные дисфункции относятся к наиболее общим неблагоприятным реакциям, возникающим у больных на диализе. В работе Chang et al. (Nephrol. Dial. Transplant 2002, 17, 1978-81) сообщается, что лечение при помощи перорального приема моногидрата креатина снижает мышечные судороги, связанные с гемодиализом. В течение 4 недель перед каждой процедурой диализа каждому пациенту назначалось 12 мг моногидрата креатина. В работе Y.E.C. Taes et al. (Kidney International 2004, 66, 2422-8) сообщается, что пероральный прием креатина не снижает общий уровень гомоцистеина плазмы у пациентов, хронически подвергающихся гемодиализу. Всем пациентам назначался пероральный прием креатина (2 г в день). В работе Y.E.C. Taes et al. (Nephrol Dial Transplant 2008, 23, 1330-5) исследуются соединения гуанидина после потребления экзогенного креатина у пациентов с почечной недостаточностью и их отношение к воспалительному статусу. Все больные принимали креатин по 2 г в день перорально. Одной из целей настоящего изобретения является предоставление растворов для гемодиализа, обладающих преимуществами по сравнению с диализными растворами предшествующего уровня техники. Эта цель решается в основных положениях формулы изобретения. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к диализному раствору для процедур гемодиализа или перитонеального диализа. Указанный раствор имеет теоретическую осмолярность от 250 до 550 мосм/л и значение рН от 4,9 до 8,0 и состоит из соединения креатина и одного или более электролитов, при этом концентрация соединения креатина в растворе составляет не более 50 мМ/л. Неожиданно было обнаружено, что добавление в диализную жидкость соединений креатина в сравнительно низких концентрациях приводит к увеличению защиты клеток и, таким образом, к улучшению состояния здоровья пациентов на диализе. Подробное описание изобретения Первый аспект настоящего изобретения относится к диализному раствору для гемодиализа или перитонеального диализа. Указанный раствор обладает теоретической осмолярностью в диапазоне от 250 до 550 мосм/л и значением рН в диапазоне от 4,9 до 8,0 и состоит из соединения креатина и одного или более электролитов, при этом концентрация соединения креатина в растворе составляет 0,1-5,0 ммоль/л. Диализные препараты коммерчески производятся в различной форме. Обычно диализные препараты коммерчески производятся в виде концентратов, многокомпонентных систем или готовых к применению диализных жидкостей. Для целей данного описания термин "диализный раствор" обозначает готовую к применению диализную жидкость, т.е. жидкий препарат, который приспособлен для введения пациенту в качестве раствора для диализа. В частности, диализный раствор не требует выполнения каких-либо операций по разведению, операций по смешиванию с другими составами и т.п. В отличие от таких диализных растворов концентраты как жидкие, так и тврдые требуется перед введением соответственно разводить или растворять в воде и жидких водных растворах. Подобным образом многокомпонентные системы требуется смешивать друг с другом перед их введением. Общим для концентратов и многокомпонентных систем является то, что их в соответствии с данным изобретением можно расценивать в качестве предшественников диализных растворов. Диализный раствор по изобретению предназначен либо для гемодиализа, либо для перитонеального диализа. Диализные растворы для гемодиализа или для перитонеального диализа обычно содержат электролиты в концентрации, близкой к электролитическому составу плазмы крови. Электролиты обычно включают ионы натрия, калия, кальция, магния и хлоридов. Диализные растворы должны иметь физиологически допустимое значение рН. Это обычно достигается в присутствии буферных веществ (буферных систем), которые, в свою очередь, могут входить в общее содержание электролитов. Обычные буферные вещества включают бикарбонаты, лактаты и пируваты. Кроме того, диализные растворы должны иметь физиологически допустимую осмолярность. Это обычно достигается использованием электролитов и других осмотически активных веществ, обычно неионных тонизирующих веществ, например глюкозы, которая хорошо переносится в желаемом диапазоне осмолярности. Диализный раствор по изобретению имеет теоретическую осмолярность в диапазоне от 250 до 550 мосм/л. Специалист в данной области должен уметь определять теоретическую осмолярность. Обычно она рассчитывается на основе индивидуальных количеств всех ингредиентов. Предпочтительно, в частности, когда диализный раствор предназначен для гемодиализа, чтобы теоретическая осмолярность была в диапазоне от 250 до 335 мосм/л, более предпочтительно 260-325 мосм/л,ещ более предпочтительно 270-315 мосм/л, ещ предпочтительнее 275-310 мосм/л и наиболее предпочтительно 280-305 мосм/л и особенно 285-300 мосм/л. Предпочтительно, в частности, когда диализный раствор предназначен для перитонеального диализа, чтобы теоретическая осмолярность составляет от 300 до 565 мосм/л, более предпочтительно 310-555 мосм/л, ещ более предпочтительно 320-545 мосм/л, ещ предпочтительнее 330-535 мосм/л и наиболее предпочтительно 340-525 мосм/л и особенно 350-515 мосм/л. В одном из предпочтительных вариантов теоретическая осмолярность составляет 35555 мосм/л, более предпочтительно 35545 мосм/л, ещ более предпочтительно 35535 мосм/л, ещ предпочтительнее 35525 мосм/л и наиболее предпочтительно 35515 мосм/л и особенно 35510 мосм/л. В другом предпочтительном варианте теоретическая осмолярность составляет 40055 мосм/л, более предпочтительно 40045 мосм/л, ещ более предпочтительно 40035 мосм/л, ещ предпочтительнее 40025 мосм/л и наиболее предпочтительно в диапазоне 40015 мосм/л и особенно 40010 мосм/л. В ещ одном предпочтительном варианте теоретическая осмолярность составляет 51055 мосм/л, более предпочтительно 51045 мосм/л, ещ более предпочтительно 51035 мосм/л, ещ предпочтительнее 51025 мосм/л и наиболее предпочтительно в диапазоне 51015 мосм/л и особенно 51010 мосм/л. Диализный раствор по изобретению имеет значение рН от 4,9 до 8,0, более предпочтительно от 5,2 до 7,8 при условиях окружающей среды. В одном из предпочтительных вариантов значение рН составляет 5,50,6, более предпочтительно 5,50,5, ещ более предпочтительно 5,50,4, ещ предпочтительнее 5,50,3 и наиболее предпочтительно 5,50,2 и особенно 5,50,1. В другом предпочтительном варианте значение рН составляет 7,00,6, более предпочтительно 7,00,5, ещ более предпочтительно 7,00,4, ещ предпочтительнее 7,00,3 и наиболее предпочтительно 7,00,2 и особенно 7,00,1. В ещ одном предпочтительном варианте значение рН составляет 7,40,6, более предпочтительно 7,40,5, ещ более предпочтительно 7,40,4,ещ предпочтительнее 7,40,3 и наиболее предпочтительно 7,40,2 и особенно 7,40,1. Диализный раствор по изобретению содержит соединение креатина. Для целей данного описания термин "соединение креатина" включает в себя креатин (H2NC(=NH)N(CH3)CH2CO2H), физиологически допустимые предшественники креатина, его аналоги или производные и физиологически приемлемые соли любых из этих веществ. В частности, соединением креатина могут быть креатин моногидрат, креатинфосфат, аналог креатина циклокреатин, предшественник креатина гуанидоуксусная кислота и водорастворимые органические соли креатина. В предпочтительном варианте соединение креатина выбирают из группы веществ, состоящих из креатина и его физиологически приемлемых солей, предпочтительно креатина моногидрата. Диализный раствор по изобретению содержит соединение креатина в концентрации 0,1-5,0 ммоль/л. Предпочтительно диализный раствор содержит соединение креатина в концентрации не более 2,5 мМ/л. В патентной заявке US2003/0013767 А 1 раскрывается метод использования соединений креатина для лечения потери массы тела, связанной с заболеваниями печени и почек. Креатин моногидрат вводится пациенту при диализе. Диализные жидкости содержат креатин моногидрат в концентрациях приблизительно до 1,5 г на 100 мл жидкости. Эти концентрации креатина, однако, крайне не физиологичны и, с большой вероятностью, подвергают клетки высокому осмотическому давлению и метаболическому стрессу и, следовательно, могут вызывать повреждение клеток и даже быть токсичными. Также, в качестве неблагоприятного и нежелательного побочного эффекта, воздействие на организм высоких концентраций креатина сокращает синтез эндогенного креатина в организме. Кроме того, высокие концентрации креатина, предлагаемые в патентной заявке US2003/0013767 А 1, технически непрактичны вследствие довольно низкой растворимости креатина в воде и очень большой зависимости растворимости кре-2 022387 атина от температуры. Существует высокий риск того, что в условиях высоких концентраций креатина приблизительно до 15 г креатина на 1 л жидкости, что является пределом растворимости для растворов креатина при 25 С, креатин будет выпадать в осадок в диализной жидкости со всеми весьма неблагоприятными последствиями для практической осуществимости процесса диализа. Концентрации креатина в диализном растворе (конечной жидкости для диализа), соответствующем данному изобретению, ниже в 100 раз по сравнению с предлагаемыми в патентной заявке US2003/0013767 А 1, тем не менее, они эффективны для защиты клеток. Во время диализа пациент получает полное количество креатина, который был добавлен в концентрированную жидкость для диализа. Эти концентрации креатина абсолютно физиологически допустимы, например, такие концентрации наблюдаются после приема пищи в сыворотке крови человека после обильного потребления рыбы или мяса или после перорального потребления 5-20 г креатина. Такие концентрации креатина, как предложенные выше, не имеют побочных эффектов и не приводят к снижению регуляции синтеза эндогенного креатина в организме. Неожиданно было обнаружено, что общая защита клеток в организме соединениями креатина особенно актуальна для эритроцитов и лейкоцитов, которые подвергаются окислительному стрессу при гемодиализе. Имеются свидетельства того, что соединения креатина уменьшают анемию и ослабление иммунной реакции, которые обычно наблюдаются у больных на гемодиализе. Соединения креатина, повидимому, повышают уровни карнозина и анзерина в мышцах. Эти соединения участвуют в сокращении конечных продуктов гликозилирования, которые ведут к более быстрому старению клеток. Таким образом, добавление соединений креатина приводит к защите клеток пациентов на гемодиализе, а также действует в качестве терапевтической процедуры для предотвращения старения. Также было отмечено, что добавление креатина сокращает сывороточный уровень гомоцистеина существенный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, который у пациентов на гемодиализе обычно также повышен. Таким образом, добавление соединений креатина оказывает благоприятный эффект на состояние пациентов на гемодиализе за счт снижения концентрации гомоцистеина в их крови и уменьшения риска сердечно-сосудистых нарушений. Кроме того, креатин действует как плейотропная пищевая добавка. Поэтому, вполне вероятно, существует множество других положительных эффектов соединений креатина на клетки и ткани, оказывающих благоприятное воздействие на состояние пациентов на диализе. Диализный раствор по изобретению содержит один или более электролитов. В общем случае, электролит - это любое вещество, содержащее свободные ионы, которое действует как электрически проводящая среда. В предпочтительном варианте электролиты полностью диссоциируются на катионы и анионы без существенного изменения значения рН водного раствора. В этом отношении электролиты можно отличать от буферных веществ. В предпочтительном варианте все электролиты присутствуют в концентрациях, которые гарантируют их полное растворение в воде. В предпочтительном варианте катионы выбираются из щелочных металлов, таких как Na+ и K+, и щелочно-земельных металлов, таких как Са 2+ и Mg2+. Предпочтительным анионом является Cl-. Диализный раствор может содержать дополнительные анионы, например гидрокарбонаты (бикарбонаты), ацетаты, лактаты, пируваты и т.п., однако в силу их щелочности такие анионы в сочетании с подходящими катионами предпочтительно рассматривать не как электролиты, а как буферные вещества. В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор по изобретению содержит ионы Na+. Предпочтительно концентрация ионов Na+ составляет 100-180 мМ/л, более предпочтительно 110-170 мМ/л, ещ более предпочтительно 115-165 мМ/л, ещ предпочтительнее 120-160 мМ/л и наиболее предпочтительно 125-155 мМ/л и особенно 130-150 мМ/л. В другом предпочтительном варианте диализный раствор по изобретению не содержит ионов Na+. В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор, соответствующий данному изобретению, содержит ионы K+. Предпочтительно концентрация ионов K+ составляет от 0,5 до 5,0 мМ/л, более предпочтительно 1,00,75, 2,00,75, 3,00,75 или 4,00,75 мМ/л, ещ более предпочтительно 1,00,5,2,00,5, 3,00,5 или 4,00,5 мМ/л и наиболее предпочтительно в диапазоне 1,00,25, 2,00,25, 3,00,25 или 4,00,25 мМ/л. В другом предпочтительном варианте диализный раствор по изобретению не содержит ионов K+. В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор по изобретению содержит ионы Са 2+. Предпочтительно концентрация ионов Са 2+ составляет от 0,5 до 5,0 мМ/л, более предпочтительно 1,00,75, 1,250,75, 1,50,75 или 1,750,75 мМ/л, ещ более предпочтительно 1,00,5, 1,250,5, 1,50,5 или 1,750,5 мМ/л и наиболее предпочтительно в диапазоне 1,00,25, 1,250,25,1,50,25 или 1,750,25 мМ/л. В другом предпочтительном варианте диализный раствор по изобретению не содержит ионов Са 2+. В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор по изобретению содержит ионы Mg2+. Предпочтительно концентрация ионов Mg2+ составляет от 0,25 до 1,50 мМ/л, более предпочтительно 0,750,75 или 1,00,75 мМ/л, ещ более предпочтительно 0,50,5, 0,750,5 или 1,00,5 мМ/л и наиболее предпочтительно в диапазоне 0,50,25, 0,750,25 или 1,00,25 мМ/л. В другом предпочтительном варианте диализный раствор по изобретению не содержит ионов Mg2+.-3 022387 В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор по изобретению, содержит ионы Cl-. Предпочтительно концентрация ионов Cl- составляет 75-130 мМ/л, более предпочтительно 80-125 мМ/л,ещ более предпочтительно 85-120 мМ/л, ещ предпочтительнее 90-115 мМ/л и наиболее предпочтительно в диапазоне 95-120 мМ/л и особенно 100-115 мМ/л. В другом предпочтительном варианте диализный раствор по изобретению не содержит ионов Cl-. Предпочтительно диализный раствор настоящего изобретения дополнительно включает в себя одно или более неионных тонизирующих веществ (осмотики, осмотически активные вещества); и/или одно или более буферных веществ. Подходящие тонизирующие вещества должны быть известны специалисту в данной области. Теоретически, каждое соединение вносит свой вклад в общую осмотическую ситуацию. Для целей данного описания, однако, в качестве тонизирующих веществ предпочтительно применяются неионные соединения, которые нельзя рассматривать как буферные вещества или электролиты. К типичным примерам тонизирующих веществ относятся глюкоза, полимеры глюкозы и глицерин (глицерол). Часто глюкоза применяется в качестве осмотика, главным образом служащего для снижения содержания воды крови в осмотически активной концентрации, так как она имеет хорошую осмолярность и хорошо переносится. Дополнительным преимуществом использования глюкозы является е невысокая стоимость по сравнению с другими осмотиками. Известно также применение полимеров глюкозы в качестве замены глюкозы или в дополнение к глюкозе. В особенности полимеры глюкозы используются в растворах для перитонеального диализа в случаях длительного пребывания в организме благодаря их более эффективному профилю ультрафильтрации. Вследствие медленной скорости диффузии полимеров глюкозы по сравнению с глюкозой, осмолярность существенным образом поддерживается на протяжении всего лечения. Более того, при этом снижается глюкозная нагрузка на пациента, что особенно важно в случае диабетических пациентов. В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор, соответствующий данному изобретению, содержит глюкозу. Предпочтительно концентрация глюкозы составляет от 1,0 до 250 мМ/л, более предпочтительно 5,04,0, 8575, 12575 или 23575 мМ/л, ещ более предпочтительно 5,02,5, 8550,12550 или 23550 мМ/л и наиболее предпочтительно в диапазоне 5,01,0, 8525, 12525 или 23525 мМ/л. В другом предпочтительном варианте диализный раствор по изобретению не содержит глюкозы. Подходящие буферные вещества должны быть также известны специалисту в данной области. Обычные буферные вещества включают соли молочной кислоты, соли углекислой кислоты, соли пировиноградной кислоты, соли лимонной кислоты, соли изолимонной кислоты, янтарно-кислые соли, соли фумаровой кислоты и соли уксусной кислоты. Специалист в данной области должен уметь определять,что составляющими буферной системы являются соответствующие ионы, например НСО 3- и ионы Na+,когда для регуляции значения рН добавляется NaHCO3. Тем не менее, при диссоциации соли в воде она также действует как электролит. Для целей данного описания, предпочтительные концентрации отдельных катионов и анионов должны определяться с учетом общего количества ионов, независимо от того,вводились ли они в составе электролитов, буферных веществ или других составляющих, например солей соединений креатина. В одном из предпочтительных вариантов в соответствии с данным изобретением буферное вещество содержит бикарбонат. Очень хорошо переносятся буферные системы, которые находятся в равновесии с карбонатом в щелочном диапазоне и с СО 2 в кислотном диапазоне. Применяемые отдельно или в дополнение к бикарбонатам, другие буферные системы тоже воспринимаются хорошо, если буферное вещество имеет физиологически приемлемое значение рН, приблизительно равное 7. Здесь следует назвать предпочтительные вещества, которые в организме могут легко деградировать до бикарбонатов. Например, можно рассмотреть лактаты или пируваты. В дополнительном предпочтительном варианте настоящего изобретения предусматривается, что буферное вещество содержит соль слабой кислоты, предпочтительно лактат. Значение pKa для слабой кислоты может быть 5. Можно предусмотреть, чтобы буферное вещество содержало смесь, например бикарбоната и соли слабой кислоты, например лактат. Если поддерживается низкое содержание бикарбоната, то преимуществом является низкое давление СО 2 при его хранении в упакованном виде. В качестве изолирующего барьера для СО 2 может применяться традиционная полиолефиновая фольга. В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор по изобретению содержит (в качестве буфера) ионы НСО 3-. Предпочтительная концентрация ионов НСО 3- составляет 20-50 мМ/л, более предпочтительно 25-45 мМ/л, еще более предпочтительно в диапазоне 30-40 мМ/л. В другом предпочтительном варианте однако диализный раствор в соответствии с данным изобретением не содержит ионов НСО 3-. В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор по изобретению содержит (в качестве буфера) лактат. Предпочтительная концентрация лактата составляет 20-50 мМ/л, более предпочтительно 25-45 мМ/л, ещ более предпочтительно в диапазоне 30-40 мМ/л. В другом предпочтительном варианте диализный раствор по изобретению не содержит лактата. В одном из предпочтительных вариантов диализный раствор по изобретению содержит (в качестве буфера) ацетат. Предпочтительная концентрация лактата составляет 2,0-7,5 мМ/л, более предпочтительно 2,5-7,0 мМ/л. В другом предпочтительном варианте диализный раствор по изобретению не содержит ацетата. Общий объм диализного раствора по изобретению не имеет особых ограничений. Обычно используются объмы от нескольких литров (дозированный объм для одного индивидуума) до нескольких сотен литров (дозированный объм хранения для нескольких индивидуумов). Как уже упоминалось выше, диализный раствор по изобретению должен рассматриваться как готовый к использованию, т.е. раствор может сразу вводиться непосредственно нуждающемуся в нем субъекту для проведения либо гемодиализа, либо перитонеального диализа. В одном из предпочтительных вариантов диализным раствором является раствор для перитонеального диализа, который будет описан ниже более подробно. Раствор для перитонеального диализа биохимически сбалансирован для коррекции метаболического ацидоза, связанного с хронической почечной недостаточностью. Раствор для перитонеального диализа содержит бикарбонат на более физиологически приемлемом уровне, т.е. на уровне, эквивалентном его содержанию в крови, участвующей в диффузном переносе растворенных веществ с диализной жидкостью. В одном из предпочтительных вариантов раствор включает бикарбонат на уровне приблизительно от 20 до 30 мМ/л. В одном из предпочтительных вариантов, бикарбонат присутствует на уровне приблизительно 25 мМ/л. Дополнительно раствор для перитонеального диализа предпочтительно содержит двуокись углерода с парциальным давлением ниже 60 мм рт. ст. В предпочтительном варианте рСО 2 в растворе аналогично парциальному давлению двуокиси углерода в кровеносных капиллярах. Также раствор для перитонеального диализа предпочтительно имеет значение рН около 7,4. Таким образом, раствор для перитонеального диализа, будучи биохимически сбалансированным, является физиологически допустимым раствором. Дополнительно раствор для перитонеального диализа предпочтительно содержит слабую кислоту со значением pKa ниже 5. Такие слабые кислоты выбираются для их использования в качестве нормальных биохимических посредников в метаболизме глюкозы. Предпочтительно слабые кислоты выбираются из группы, включающей: лактат, пируват, цитрат, изоцитрат, цис-аконитазу, [альфа]-кетоглутарат, сукцинат, фумарат, малат и оксалоацетат. Эти кислоты в растворе для перитонеального диализа могут присутствовать как отдельно, так и в различных сочетаниях. Предпочтительно слабые кислоты присутствуют на уровне приблизительно от 10 до 20 мЭкв/л. Предпочтительно слабые кислоты присутствуют главным образом в виде солей натрия. Слабые кислоты присутствуют в количестве, обеспечивающем смещение суточного метаболического производства водорода на уровне приблизительно 1 мЭкв/кг/день. В растворе для перитонеального диализа можно использовать любые тонизирующие вещества (осмотические агенты). Например, в качестве осмотически активных веществ могут использоваться глюкоза(декстроза), мальтодекстрин, глицерин, полиглюкоза, полипептиды и аминокислоты. Раствор для перитонеального диализа настоящего изобретения обеспечивает баланс бикарбонатов на уровне нормальных концентраций и имеет рСО 2 на уровне нормального парциального давления. В обычных условиях слабые кислоты имеют неограниченный градиент от диализата к крови. Таким образом, можно ожидать, что слабая кислота будет вести себя достаточно предсказуемым образом, обеспечивая коррекцию метаболического ацидоза при хронической уремии. Другой аспект настоящего изобретения относится к составам компонентов, обеспечивающих получение вышеуказанного диализного раствора, в соответствии с данным изобретением, после их обработки точно определнным, предписанным способом, т.е. обычно в соответствии с определнным протоколом. Указанная обработка может осуществляться вручную, например, путм смешивания раздельных композиций компонентов друг с другом либо путм разбавления композиции компонентов очищенной водой. При альтернативном способе, однако, указанная обработка может осуществляться автоматически, например, путм применения коммерчески доступного оборудования, предназначенного для этой цели. В одном из предпочтительных вариантов указанная обработка ведет не к получению диализного раствора,имеющего постоянный состав, а к получению диализного раствора с непрерывно динамически изменяющимся составом, который контролируется таким оборудованием. Например, соединение креатина может содержаться в базовом диализном растворе, который в ходе диализа непрерывно разбавляется, так что пациент будет постоянно подвергаться физиологической концентрации креатина в течение всего диализа. Эта концентрация креатина (в конечном диализном растворе) предпочтительно составляет от 0,05 до 20 мМ/л. Данная концентрация достаточна для обеспечения защиты клеток и улучшения состояния пациента. Настоящее изобретение также относится к набору для приготовления описанного выше диализного раствора в соответствии с данным изобретением. В указанный набор входят первая композиция компонентов; вторая композиция компонентов и при необходимости, одна или более дополнительных композиций компонентов, где первая компо-5 022387 зиция компонентов, вторая композиция компонентов и присутствующие при необходимости одна или более дополнительных композиций компонентов приспособлены для получения диализного раствора,соответствующего данному изобретению, путм их смешивания друг с другом. Данный набор включает, по крайней мере, первую композицию компонентов и вторую композицию компонентов. Данный набор может включать дополнительные композиции компонентов, например третью и четвертую композиции компонентов. В предпочтительном варианте однако набор состоит из двух отличающихся друг от друга композиций компонентов. Первая и вторая композиции компонентов могут быть тврдыми или жидкими, независимо друг от друга. Если композиции компонентов жидкие, они могут выбираться из растворов и дисперсий. Дисперсии могут выбираться из суспензий и эмульсий. В одном из предпочтительных вариантов первая композиция компонентов является жидкостью,предпочтительно очищенной водой или водным раствором; вторая композиция компонентов также является жидкостью. В другом предпочтительном варианте первая композиция компонентов является жидкостью, предпочтительно очищенной водой или водным раствором; а вторая композиция компонентов является тврдым веществом, предпочтительно порошкообразной смесью. Предпочтительно первая композиция компонентов является раствором, который может содержать агенты (осмотики), влияющие на тоничность, ионы кальция, ионы магния, ионы натрия, избыточные ионы Н+ и ионы хлоридов. В предпочтительном варианте, однако, первая композиция компонентов не содержит соединений креатина. Набор по изобретению может поставляться в различных формах. Например, индивидуальные композиции компонентов могут поставляться в форме раздельных упаковок. В предпочтительном варианте набор по изобретению поставляется в форме одной упаковки, например в виде многокамерного комплекта, состоящего из пакета с множеством отделений. Предпочтительно набор представляет собой многокамерный набор-пакет, содержащий первую композицию компонентов, вторую композицию компонентов и при необходимости дополнительные композиции компонентов, находящиеся в отделениях, изолированных друг от друга вскрываемыми соединительными конструкциями; в наборе после вскрытия соединительных конструкций можно смешивать первую и вторую композиции компонентов, а также при необходимости дополнительные композиции компонентов, получая таким образом диализный раствор по изобретению. Многокамерный пакет может быть сконструирован в виде пластикового пакета, имеющего по одному отделению для каждой из индивидуальных композиций. Все эти индивидуальные композиции находятся в раздельных отделениях, которые могут образовывать соединения друг с другом либо их выпускные отверстия могут открываться в один общий канал или камеру для смешивания. В этом соединительном/выпускном канале предпочтительно имеется элемент регулирования потока с возможностью повторной герметизации, таким образом обеспечивается возможность раздельного изменения и регулирования объмов индивидуальных растворов во время применения. Регулятором потока может служить,например, роликовый зажим или окклюзионная помпа. Предпочтительно многокамерный пакет представляет собой двухкамерную сумку, включающую пластиковый контейнер по крайней мере с одним первым отделением и одним вторым отделением для размещения первой композиции компонентов в первом отделении, а второй композиции компонентов во втором отделении. Рекомендуется предусмотреть средства для разделения этих двух камер друг от друга, активация которых позволяет смешивать содержимое обеих камер. Таким образом, первую и вторую камеры можно сконструировать вплотную друг к другу. Предпочтительно должен иметься шов, разделяющий камеры и открывающийся при надавливании на одну из камер. При соответствующем выборе размеров данный шов открывается при надавливании на одну из камер, заполненных жидкостью, так чтобы можно было смешивать содержимое обеих камер, а получаемую смесь вводить пациенту. В одном из предпочтительных вариантов набора первая композиция компонентов является стерильным раствором, содержащим неионное вещество, влияющее на тоничность, и кислоту и имеющим значение рН ниже 6,0; при этом вторая композиция компонентов является стерильным раствором, содержащим буферное вещество и имеющим значение рН выше 7,0; при этом первая композиция компонентов и/или вторая композиция компонентов и/или присутствующие при необходимости дополнительные композиции компонентов содержат один или более электролитов, причем первая композиция компонентов и/или вторая композиция компонентов и/или присутствующие при необходимости дополнительные композиции компонентов содержат соединение креатина. Соединение креатина, в соответствии с данным изобретением, может содержаться отдельными порциями в каждой из композиций компонентов. В предпочтительном варианте однако вторая композиция компонентов полностью содержит вс количество соединения креатина. Специалист в данной области должен понимать, что объединение индивидуальных композиций компонентов обычно приводит к разбавлению компонентов при условии, что все исходные композиции компонентов не содержат уже все ингредиенты в одинаковых концентрациях. Например, если соединение креатина содержится только в одной композиции компонентов, то объединение указанной композиции компонентов с другой композицией компонентов приведт к увеличению общего объма объеди-6 022387 ненных композиций и их разбавлению, т.е. приведт к снижению концентрации соединения креатина. Следовательно, композиция компонентов обычно содержит соединение креатина в более высокой концентрации, чем в конечном диализном растворе. Предпочтительно концентрация соединения креатина в композиции компонентов близка к пределу насыщения при 5 С, что обеспечивает достаточную стабильность при хранении раствора при различных температурах. В одном из предпочтительных вариантов концентрация соединения креатина составляет 6,01,0 г на 1 л композиции компонентов, более предпочтительно 6,00,5 г/л. В одном из предпочтительных вариантов вторая композиция компонентов содержит полностью все количество соединения креатина и соответствующее буферное вещество, поддерживающее значение рН второй композиции компонентов выше 7,0, более предпочтительно выше 7,5, еще более предпочтительно выше 8,0, еще предпочтительнее выше 8,5 и наиболее предпочтительно выше 9,0 и особенно выше 9,5. Предпочтительно этого можно достичь путем использования ионов НСО 3-, которые могут присутствовать, например, в форме диссоциированных NaHCO3 и/или KHCO3. В одном из предпочтительных вариантов такого исполнения вторая композиция компонентов является твердым веществом и содержит порошкообразную смесь соединения креатина и подходящего буферного вещества, например NaHCO3 и/или KHCO3. Неожиданно было обнаружено, что стабильность соединения креатина при хранении можно увеличить введением соединения креатина в композицию компонентов, имеющую сравнительно высокое значение рН. Так как это значение рН не является физиологически допустимым, то набор, соответствующий данному изобретению, включает в себя ещ одну композицию компонентов, имеющую сравнительно низкое значение рН, так чтобы при объединении этих композиций компонентов перед введением пациенту достигалось физиологически допустимое значение рН. Предпочтительно многокамерный пакет по изобретению приспособлен для подготовки диализного раствора, который может использоваться для перитонеального диализа и который - в дополнение к соединению креатина - имеет следующие диапазоны составляющих компонентов, выраженные в мвал/л: в одной камере набор-пакета хранится кислотный концентрат, содержащий, по крайней мере, ионы кальция, а в другой камере - второй щелочной концентрат, свободный от ионов кальция и содержащий,по крайней мере, ионы бикарбоната, где к данному щелочному концентрату добавляется физиологически совместимая кислота и где эти два концентрата можно смешивать друг с другом после вскрытия вскрываемой соединительной конструкции с образованием диализного раствора, при этом к щелочному концентрату добавляется физиологически совместимая кислота в таком количестве, чтобы при комнатной температуре значение рН было ниже 7,6. Предпочтительно физиологически совместимая кислота добавляется к щелочному концентрату в таком количестве, чтобы значение рН находилось в диапазоне от 7,2 до 7,4. Предпочтительно щелочной концентрат содержит бикарбонат натрия в таком количестве, чтобы содержание гидрокарбоната в конечной диализной жидкости было по меньшей мере 20 ммоль/л. Предпочтительно содержание гидрокарбоната в щелочном концентрате является настолько высоким, чтобы в конечной диализной жидкости содержались ионы бикарбоната в диапазоне от 25 до 40 ммоль/л. Предпочтительно значение рН щелочного концентрата регулируется с помощью HCl. Предпочтительно эти два концентрата смешиваются друг с другом в соотношении от 3:1 до 1:3 и особенно в соотношении приблизительно 1:1. Настоящее изобретение также ориентировано на получение метода приготовления диализного раствора, соответствующего данному изобретению, при котором желательное соотношение смеси устанавливается автоматически с использованием диализной установки или циклера для перитонеального диализа. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к тврдым препаратам для приготовления диализного раствора, соответствующего данному изобретению, путм его растворения в заранее определенном объме жидкости. Предпочтительно указанный препарат представляет собой композицию компонентов, как было описано выше, и таким образом является составной частью диализного комплекта, соответствующего данному изобретению. Предпочтительно тврдый препарат по изобретению содержит углекислую соль, например NaHCO3 и/или KHCO3. Предпочтительно относительное молярное отношение углекислой соли к соединению кре-7 022387 атина составляет от 1:10 до 10:1, более предпочтительно от 1:9 до 9:1, ещ более предпочтительно от 8:1 до 1:8, ещ предпочтительнее от 7:1 до 1:7 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 6:1 до 1:6 и особенно от 5:1 до 1:5. Предпочтительно заранее определенный объм жидкости, который требуется для приготовления диализного раствора по изобретению из тврдого препарата по изобретению, составляет от 1 до 2000 л. Предпочтительно эта жидкость представляет собой очищенную воду или, при необходимости, содержащую один или более электролитов и/или одно или более неионных тонизирующих веществ и/или одно или более буферных веществ, как было описано выше. У пациентов на гемодиализе, тем не менее, часто отмечается остаточная почечная функция. В этом случае соединения креатина благодаря своим защитным и антиапоптотическим свойствам могут защищать клетки почек, прекращать или отсрочивать их дальнейшую дегенерацию и гибель. Также во время диализа клетки крови подвергаются метаболическому, механическому, осмотическому, окислительному и другим стрессам, которые могут привести к потере функции клеток и их дальнейшей гибели. Таким образом, у пациентов на диализе, соединения креатина заряжают энергией клетки крови, защищают клетки от метаболического, окислительного и механического стресса, тем самым препятствуя сокращению количества эритроцитов. Совместное действие креатина и эритропоэтина (ЕРО) предотвращает анемию, которая является распространенной проблемой среди пациентов на гемодиализе. Кроме того, лейкоциты, т.е. клетки иммунной системы, также будут защищены при помощи соединений креатина, включая креатинфосфат, от потери энергии вследствие уменьшения креатина, а стабилизация клеточных мембран будет защищать эти клетки от механического стресса. Таким образом, соединения креатина поддерживают нормальную функцию клеток и укрепляют иммунную систему пациента. Благодаря своему антикатаболическому воздействию (путм повышения секреции гормона роста и факторов мышечной дифференциации) введение соединений креатина повышает массу и улучшает функцию мышечных клеток, пролиферацию, дифференциацию и, наконец, общую работоспособность мышечных клеток (способность к генерации усилий), т.е. все те параметры, которые имеют непосредственное отношение к качеству жизни пациентов на гемодиализе. Нейрозащитное действие соединений креатина убедительно подтверждается документальными свидетельствами. Состояние пациентов на гемодиализе улучшается вследствие защиты клеток мозга и нервов соединениями креатина, в результате чего снижаются уровни усталости, улучшается память, способность к обучению и общее состояние пациентов. Креатин улучшает пролиферацию, дифференциацию и минерализацию костных клеток, тем самым уменьшая риск возникновения остеопороза, остеомаляции и адинамической болезни костей, т.е. проблем, которые часто наблюдаются у пациентов на гемодиализе. Кроме того, добавление соединений креатина приводит к защите тканей и клеток организма от окислительного стресса, перокисления липидов и от конечных продуктов усиленного гликозилирования. Соответственно, ещ один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения креатина для производства диализного раствора по изобретению, либо диализного набора по изобретению, или тврдого препарата по изобретению, для достижения любых из вышеназванных преимуществ в ходе проведения гемодиализа или перитонеального диализа. Следующий пример дополнительно иллюстрирует настоящее изобретение, однако он не должен рассматриваться как ограничение сферы его применения. Пример. В качестве примера предпочтительного практического применения в реальной клинической обстановке 0,1-30 г креатина добавляется в диализный концентрат объмом 4,7 л (обычно используемый для одной процедуры диализа на одного пациента в день в диализной установке Fresenius) для обеспечения конечной концентрации креатина 0,16-48 мМ/л в концентрированной диализной жидкости или основном растворе. При типичной скорости потока диализа 800 мл/мин в течение 4 ч с достижением разведения вышеуказанной концентрированной диализной жидкости во время процедуры диализа до конечного объма в 192 л фактической диализной жидкости (что соответствует коэффициенту разбавления исходного диализного раствора приблизительно в 40 раз) эффективная концентрация креатина в конечном диализном растворе составит от 0,004 до 1,2 мМ/л. Поскольку белок-переносчик креатина (CrT) в цитоплазматической мембране имеет очень высокое сродство к креатину со значением Km около 25-30 мкмоль/л, поздние концентрации креатина в конечном диализном растворе (0,004-1,2 мМ/л) находятся в диапазоне значений Km транспортра креатина либо значительно превышают их. Таким образом, эффективное поглощение креатина клетками из конечной диализной жидкости полностью гарантировано. Как правило, в 4,7 л диализного концентрата добавляется 20-30 г креатина с достижением концентрации креатина 32-48 мМ на 1 л исходного концентрата, который разводится в конечной диализной жидкости до 0,8-1,2 мМ/л. Так как в крови пациента эти концентрации креатина наблюдаются непрерывно в течение всего хода лечения, и так как белок-переносчик креатина осуществляет эффективный перенос креатина в клетки, клетки получают возможность обогащения креатином. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Диализный раствор для гемодиализа или перитонеального диализа, имеющий теоретическую осмолярность в пределах от 250 до 550 мосм/л и значение рН в пределах от 4,9 до 8,0, содержащий 75-130 мМ Cl-, соединение креатина и один или несколько электролитов, причем концентрация соединения креатина в нем равна 0,1-5,0 ммоль/л. 2. Диализный раствор по п.1, в котором концентрация соединения креатина составляет от 0,1 до 2,5 мМ. 3. Диализный раствор по любому из пп.1 или 2, в котором соединение креатина выбирают из группы, состоящей из креатина и его физиологически приемлемых солей. 4. Диализный раствор по любому из предшествующих пунктов, который содержит один или несколько неионных тонических агентов и/или один или несколько буферов. 5. Диализный раствор по любому из предшествующих пунктов, который содержит 1,0-250,0 мМ глюкозы, и/или 100-180 мМ Na+, и/или 0,5-5,0 мМ K+, и/или 0,5-2,0 Са 2+, и/или 0,25-1,50 Mg2+, и/или 75-130 мМ Cl-, и/или 20-50 мМ НСО 3-, и/или 20-50 мМ лактата, и/или 0,5-5,0 мМ ацетата. 6. Набор для приготовления диализного раствора по любому из пп.1-5, содержащий соединение креатина в концентрации 0,1-5,0 ммоль/л и компоненты диализного раствора, в котором компоненты диализного раствора представлены в виде первой композиции компонентов, второй композиции компонентов и, при необходимости, одной или нескольких дополнительных композиций компонентов, при этом первая композиция компонентов, вторая композиция компонентов и, при необходимости, дополнительная(ые) композиция(и) компонентов адаптированы для получения диализного раствора по любому из пп.1-5 при смешивании друг с другом. 7. Набор по п.6, который является пакетом со множеством отделений, содержащим первую композицию компонентов, вторую композицию компонентов и, при необходимости, дополнительную(ые) композицию(и) компонентов, находящихся в отделениях, изолированных друг от друга вскрываемыми соединительными конструкциями, где первая композиция компонентов, вторая композиция компонентов, а также, при необходимости, дополнительные композиции компонентов можно смешивать после вскрытия соединительных конструкций, получая, таким образом, диализный раствор. 8. Набор по любому из пп.6 или 7, в котором первая композиция компонентов является стерильным раствором, который содержит неионный тонизирующий агент и кислоту и который имеет значение рН ниже 6,0; вторая композиция компонентов является стерильным раствором, который содержит буфер и который имеет значение рН выше 7,0; где первая композиция компонентов и/или вторая композиция компонентов и/или, при необходимости, дополнительная(ые) композиция(и) компонентов содержат один или несколько электролитов; и где первая композиция компонентов и/или вторая композиция компонентов и/или, при необходимости, дополнительная(ые) композиция(и) компонентов содержат соединение креатина. 9. Комплект по любому из пп.6-8, в котором вторая композиция компонентов содержит полное количество соединения креатина. 10. Твердый препарат для приготовления диализного раствора по любому из пп.1-5, содержащий соединение креатина в концентрации 0,1-5,0 ммоль/л и композицию компонентов, адаптированный для получения упомянутого диализного раствора при растворении в заранее определенном объеме жидкости. 11. Твердый препарат по п.10, который содержит бикарбонатную соль. 12. Твердый препарат по п.11, в котором относительное молярное отношение бикарбонатной соли к соединению креатина находится в пределах от 1:10 до 10:1. 13. Твердый препарат по любому из пп.10-12, для которого заранее определенный объем жидкости находится в пределах от 1 до 2000 л. 14. Твердый препарат по любому из пп.10-13, в котором жидкость является очищенной водой или,при необходимости, содержит один или несколько электролитов и/или один или несколько неионных агентов, влияющих на тоничность, и/или один или несколько буферов. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2