Способ лечения шизофрении

Изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения эффективного количества транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении, включающему введение эффективного количества транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина и/или его фармацевтически приемлемых солей. Уровень техники Шизофрения представляет собой продолжающееся всю жизнь инвалидизирующее психическое расстройство с распространенностью по всему миру около 1%, включая 3,2 млн американцевHealth,Schizophrenia,http://www.nimh.nih.gov/healthinformation/schizophreniamenu.cfm 2006; Mueser and McGurk, Lancet, 2004; 363:2063-72, 2004). Заболевание обычно обнаруживается в пубертатном или в раннем зрелом возрасте; основные симптомы подразделяют на три группы: позитивные симптомы, такие как мании и галлюцинации, негативные симптомы, такие как потеря влечения и социальная самоизоляция, и когнитивные симптомы, такие как проблемы с вниманием и памятью. Это приводит к социальной и профессиональной дисфункции, которая неминуемо оказывает сильное влияние на семью и место неадекватного индивидуума в обществе. В дополнение к психиатрическим симптомам, пациенты с шизофренией в большей степени рискуют иметь сопутствующие заболевания, чем население в целом. Лекарственная терапия антагонистами дофамина является краеугольным камнем в тактике лечения шизофрении как во время острой, так и во время остаточной фазы. Традиционные руководства рекомендуют атипичные нейролептики, включая рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол,в качестве первой линии терапии шизофрении. Эти лекарственные средства могут единообразно характеризоваться их двойным механизмом действия: в дополнение к антагонизму к дофаминовомуD2-рецептору, они также являются эффективными ингибиторами серотонинового 5-HT2A рецептора. Улучшенные по сравнению с классическими нейролептиками атипичные нейролептики все еще имеют недостатки, касающиеся эффективности лечения заболевания. В частности, эти лекарственные средства ассоциируются с частыми случаями развития побочных эффектов (например, экстрапирамидальных симптомов [EPSs] при введении высоких доз, седативного эффекта, сердечно-сосудистых нарушений, таких как удлинение комплекса QT, гематологических изменений, воздействий на сексуальную функцию, увеличения массы тела, метаболических нарушений). Кроме того, остается высокой устойчивость к лечению у 10-30% пациентов, имеющих небольшой или отсутствие ответа на традиционную терапию общедоступными нейролептиками, и в дополнение у 30% пациентов имеет место только частичный ответ на лечение (см., например, Lehman et al., Am. J. Psychiatry, 161 (2 Suppl), 1-56, 2004). Это приводит к экспериментальному применению в общей клинической практике одновременного назначения нескольких атипичных нейролептиков в высоких дозах и к сочетанию с другими психотропными лекарственными средствами (см., например, Zink et al., Eur. Psychiatry, 19:56-58, 2004; Stahl and Grady, Curr.Med. Chem., 11, 313-27, 2004). Согласно руководству American Psychiatric Association по лечению шизофрении 60-70% пациентов переносят рецидив в течение 1 года при отсутствии поддерживающей терапии и почти у 90% случается рецидив в течение 2 лет (см., например, Lehman et al., Am. J. Psychiatry, 161 (2 Suppl), 1-56, 2004). В итоге, до сих пор существует большая неудовлетворенная потребность в лекарственных средствах для лечения шизофрении и требуется много усилий для идентификации и разработки усовершенствованных нейролептических агентов. Для этого дофаминовый D3-рецептор выступает как возможная мишень для нейролептического средства. Эта стратегия основана на распределении в головном мозге и предполагаемой ролиD3-рецепторов, которые имеют наибольшее скопление в нижней части полосатого тела (см., например,Gurevich and Joyce, Neuropsychopharmacology, 20, 60-80, 1999), одном из главных очагов нарушений в патологии заболевания. Дофаминовые D3-рецепторы участвуют в регуляции двигательной активности(см., например, Shafer and Levant, Psychopharmacology (Berl), 135, 1-1, 1998) и когнитивной функции (см.,например, Ukai et al., Eur. J. Pharmacol., 324, 147-51, 1997; Smith et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 63,201-11, 1999). Селективные антагонисты рецептора модулировали или даже прекращали двигательные нарушения (каталепсию), вызванные D2-антагонистами (см., например, Millan et al., Eur. J. Pharmacol.,321, R7-9, 1997; Gyertyn et al. [реферат], Int. J. Neuropsychopharmacol, 5 Suppl. 1, 174, 2002), в моделях на грызунах и не вызывали побочные эффекты на двигательную активность или повышали уровни пролактина при приеме в качестве самостоятельной терапии (см., например, Reavill et al., A. J. Pharmacol. Exp.Ther., 294, 1154-65, 2000; Millan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 1063-73, 2000). Это предполагает значительно пониженное предрасположение к развитию экстрапирамидальных побочных эффектов. Антагонисты D3-рецепторов показали выраженные когнитивные недостаточности, вызванные различными агентами у грызунов (см., например, Sigala et al., Eur. J. Pharmacol., 336, 107-12, 1997; Laszy et al.,Psychopharmacology (Berl), 179, 567-75, 2005) и приматов, что наводит на мысль о возможности перспективного подхода к лечению когнитивных нарушений при шизофрении. Антагонисты дофаминовыхD3-рецепторов повышают двигательную активность животных в привычных средах (см., например,Waters et al., J. Neural. Transm. Gen. Sect., 98, 39-55, 1994; Sautel et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 123946, 1995; Gyertyn and Sghy, Behav. Pharmacol., 15, 253-62, 2004). Этот эффект активации может являть-1 021962 ся доказательством эффективности против негативных симптомов заболевания. Однако недостаток эффективности селективных D3-антагонистов в различных экспериментальных моделях, использующиеся до сих пор для оценки (human) нейролептического действия относительно человека, наводит на мысль, что "чистые" D3-антагонисты сами по себе могут не обладать достаточно сильным антипсихотическим действием для оправдания клинического проявления. Было показано, что для достижения клинического антипсихотического действия необходима приблизительно 60-80% занятость дофаминовых D2-рецепторов (см., например, Nyberg et al., Br. J. Psychiatry. Suppl, (29), 40-4, May 1996; Seeman, Clin. Neurosci. Res., 1, 53-60, 2001). Этот последний феномен обеспечивает основание для убеждения, что D2-антагонизм является главным для антипсихотического действия. Таким образом,предполагаем, что добавление D3-антагонизма к D2-антагонизму может являться явным преимуществом перед существующими нейролептиками при лечении шизофрении, а именно, из-за отсутствия экстрапирамидальных симптомов (EPSs), повышенного когнитивного потенциала и усиленного действия на негативные симптомы. Патент США 2006/0229297 описывает производные (тио)карбамоил-циклогексана, которые представляют собой предпочтительные лиганды дофаминовых D3- и D2-рецепторов, имеющие формулу (I) Р 0700339 описывает соли транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина. Одно конкретное соединение, описанное в ней, представляет собой гидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина, который также известен как гидрохлорид транс-1-4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогесил-3,3-диметил-мочевины, структурная формула которого представлена ниже: Эти производные (тио)карбамоил-циклогексана являются активными при пероральном применении и очень сильными антагонистами дофаминовых D3/D2-рецепторов, причем они связываются в значительно большей степени с D3, чем с D2-рецептором. Антагонизм к D3-рецепторам на порядок выше, чем кD2-рецепторам, что препятствует развитию некоторых экстрапирамидальных побочных эффектов, вызванных действием антагонистов D2-рецепторов. В дополнение к повышенному относительному сродству дофаминовыхD2-рецепторам,например,гидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина имеет низкую активность на других рецепторных сайтах, таких как 5-НТ 2 С, гистаминовом H1 и адренергическом рецепторных сайтах, которые имеют более низкий потенциал для побочных эффектов, таких как EPSs и увеличение массы тела. Следовательно, наблюдается существующая и постоянная потребность в эффективном лечении симптомов шизофрении и когнитивных эффектов, связанных с шизофренией, не сопровождающейся побочными эффектами, связанными с традиционными способами лечения. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении посредством введения эффективного количества транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении, включающему введение эффективного количества транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина и/или его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, которые получены при участии в реакции основного соединения, функционирующего как основание вместе с неорганической или органической кислотой до образования соли, например соли соляной, серной, фосфорной, метансульфоновой,камфорсульфокислоты, щавелевой, малеиновой, янтарной, лимонной, муравьиной, бромистоводородной, бензойной, винной, фумаровой, салициловой, миндальной и карбоновой кислот. Фармацевтически приемлемые соли также включают такие соли, в которых основное соединение функционирует как кислота и взаимодействует с соответствующим основанием с образованием, например, солей натрия,калия, кальция, магния, аммония и холина. Для специалиста в данной области будет понятно, что соли присоединения кислот заявленных соединений могут быть получены при взаимодействии соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любых известных методов. Альтернативно, соли щелочных и щелочно-земельных металлов могут быть получены при взаимодействии соединений с подходящим основанием посредством ряда известных методов. Далее представлены дополнительные примеры кислых солей, которые могут быть получены при взаимодействии с неорганическими или органическими кислотами: ацетаты, адипинаты, альгианты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, диглюконаты, циклопентанпропионаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, фумараты, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, никотинаты, 2-нафталинсульфонаты, оксалаты, памоаты, пектинаты,персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты,тозилаты, мезилаты и ундеканоаты. В одном воплощении фармацевтически приемлемой солью является хлористо-водородная соль. Некоторые соединения, пригодные для настоящего изобретения, могут находиться в различных полимерных формах. Из уровня техники известно, что полиморфизм - это способность соединения кристаллизоваться в одной и более различных кристаллических или "полиморфных" разновидностях. Полиморф представляет собой твердую кристаллическую фазу соединения по меньшей мере с двумя разными расположениями или полиморфными формами молекулы этого соединения в твердом состоянии. Полиморфные формы любого конкретного соединения определяются одной и той же химической формулой и/или составом, но отличаются по химической структуре, как кристаллические структуры двух различных химических соединений. Применение таких полиморфов входит в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения, пригодные для настоящего изобретения, могут находиться в различных сольватированных формах. Сольваты соединений изобретения также могут образовываться, когда молекулы растворителя встраиваются в структуру кристаллической решетки молекулы соединения во время процесса кристаллизации. Например, подходящие сольваты включают гидраты, например моногидраты,дигидраты, полуторагидраты и полугидраты. Применение таких сольватов входит в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин 1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина, за исключением его формы III и/или его геометрических изомеров, и/или стереоизомеров, и/или диастереоизомеров, и/или солей, и/или гидратов, и/или сольватов, и/или полиморфов в качестве активного ингредиента. В некоторых воплощениях активный ингредиент вводится в количестве около 0,1, около 0,2, около 0,3, около 0,4, около 0,5, около 1, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5,около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5, около 8, около 8,5, около 9, около 9,5, около 10,около 10,5, около 11, около 11,5 или около 12 мг. В других воплощениях активный ингредиент вводится в количестве, которое колеблется между любыми двумя этими количествами дозировок. Например, в одном воплощении активный ингредиент вводится в количестве около 1,5-4,5 мг. В другом воплощении активный ингредиент вводится в количестве 6-12 мг или активный ингредиент вводится в количестве около 0,5-12 мг. В примерных воплощениях активный ингредиент вводится в количестве около 0,5, около 1,0, около 1,5, около 3, около 4,5, около 6, около 9 или около 12 мг, например в количестве около 1,5, около 3, около 4,5, около 6, около 9 или около 12 мг. Желаемая доза может вводиться в виде одной или более суточной субдозы(ах), принимаемой в подходящие интервалы времени на протяжении дня, или альтернативно, в однократной дозе, например, для применения утром или вечером. Например, суточная доза может быть разделена на один, на два, на три или на четыре приема. Продолжительность лечения может составлять десятилетия, годы, месяцы, недели или дни до наступления лечебного эффекта. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 0,5 мг транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-иклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 1,0 мг транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 1,5 мг транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 3 мг транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-3 021962 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 4,5 мг транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В еще другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 6 мг транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 9 мг транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В еще другом воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения шизофрении путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, около 12 мг транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительных воплощениях вводимый активный ингредиент представляет собой гидрохлорид транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина,за исключением его формы III. В одном воплощении активный ингредиент вводится в одной или разделенной на два приема суточной дозе. В одном воплощении введение активного ингредиента обеспечивает терапевтические эффекты при лечении когнитивных симптомов шизофрении. В другом воплощении введение активного ингредиента обеспечивает терапевтические эффекты при лечении позитивных симптомов шизофрении. В следующем воплощении введение активного ингредиента обеспечивает терапевтические эффекты при лечении негативных симптомов шизофрении. В других воплощениях введение обеспечивает терапевтические эффекты в лечении аффективных симптомов шизофрении, остаточных симптомов шизофрении или шизофреноформного расстройства. Соединения формулы (I) могут вводиться отдельно или в качестве активного ингредиента в составе фармацевтической композиции. Доступны различные стандартные ссылки, которые описывают способы приготовления разных составов, подходящие для применения соединения изобретения. Примеры возможных составов и препаратов содержатся, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Associationedition, published by Marcel Dekker, Inc., а также Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor),1553-1593 (current edition). Способ введения и формы лекарственных веществ тесно связаны с терапевтическими количествами соединений или композиций, которые являются желаемыми и эффективными для заданного способа применения лекарственного средства. Подходящие лекарственные формы включают, без ограничения, формы для перорального, ректального, сублингвального, мукозного, назального, офтальмологического, подкожного, внутримышечного,внутривенного, трансдермального, спинального, интратекального, внутрисуставного, внутриартериального, субарахноидального, бронхиального, лимфатического и внутриматочного применения, а также другие лекарственные формы для системной доставки активных ингредиентов. Предпочтительными являются составы, подходящие для перорального применения. Для приготовления таких фармацевтических лекарственных форм смешивают активный ингредиент непосредственно с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с традиционными фармацевтическими методиками, используемыми для приготовления лекарственных средств. Носитель может находиться в различных формах в зависимости от вида препарата, желательного для введения. При изготовлении композиций в виде пероральной лекарственной формы может использоваться любая обычная фармацевтическая среда. Так, для приготовления жидких пероральных композиций, таких, например, как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки, включают воду,гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и др. Для приготовления твердых пероральных композиций, таких, например, как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки, включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и др. Благодаря легкости применения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы. При необходимости, таблетки могут содержать покрытие из сахара или энтеросолюбильную оболочку, для нанесения которых используются стандартные методики. В случае парентеральных составов применяемый носитель обычно включает стерильную воду, хотя при этом могут также включаться и другие ингредиенты, например, для повышения растворимости или с целью консервации. Могут быть также приготовлены инъецируемые суспензии, которые в этом случае могут включать подходящие стабилизирующие агенты. В некоторых применениях может иметь преимущество использования активного агент в "векторизованной" форме, как, например, путем инкапсуляции активного агента в липосому или другую инкапсулирующую среду либо путем фиксации активного агента, например, посредством ковалентного связывания, хелатирования или ассоциативной координации, на подходящей биомолекуле, которая выбрана,например, из белков, липопротеинов, гликопротеинов и полисахаридов. Способы лечения по настоящему изобретению используют составы, подходящие для перорального введения, в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки или пастилки, причем каждая из них содержит заранее определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул. При необходимости, может использоваться суспензия в водной жидкости или неводной жидкости, такая как сироп, эликсир, эмульсия или жидкая форма лекарства. Таблетка может быть приготовлена путем прессования или формования или влажной грануляции,необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящей машине, причем активное соединение находится в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, которые необязательно смешивают со связующим веществом, дезинтегрантом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностноактивным агентом или освобождающим агентом. Формованные таблетки, состоящие из смеси порошкообразного активного соединения с подходящим носителем, могут быть приготовлены путем формования в подходящей машине. Сироп может быть приготовлен путем добавления активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, например сахарозы, к которому может быть также добавлен любой вспомогательный ингредиент(ы). Такой вспомогательный ингредиент(ы) может включать ароматизаторы, подходящие консерванты, агенты для замедления кристаллизации сахара и агенты для увеличения растворимости любого другого ингредиента, такого как многоатомный спирт, например глицерин или сорбит. Составы, подходящие для парентерального введения, представляют собой стерильный водный препарат активного соединения, который предпочтительно изотоничен крови реципиента (например, физиологический солевой раствор). Такие составы могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты, липосомы или другие системы микрочастиц, которые разработаны, чтобы направлять соединение к компонентам крови или одному или более чем одному органу. Препараты могут быть представлены в форме однократной дозы или многократной дозы. Парентеральное введение может содержать любую подходящую форму для системной доставки или доставки непосредственно в ЦНС. Введение может быть, например, внутривенным, внутриартериальным, интратекальным, внутримышечным, подкожным, внутрибрюшинным (например, интраперитонеальным) и др. и может осуществляться с помощью инфузионных насосов (внешних или имплантируемых) или других подходящих способов, подходящих для желаемого способа введения. Назальные и другие составы для введения в слизистую оболочку в виде спрея (например, ингалируемые формы) могут содержать очищенные водные растворы активных соединений с консервантами и изотоническими агентами. Такие препараты предпочтительно доводят до рН и изотонического состояния, совместимого со слизистыми оболочками носа и др. Альтернативно, они могут быть в форме мелкодисперсных твердых порошков, суспендированных в газовом носителе. Такие составы могут доставляться любыми подходящими устройствами или способами, например с помощью распылителя, аэрозольного ингалятора, дозирующего ингалятора и подобных. Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящим носителем, таким как масло какао, гидрогенизированные жиры или гидрогенизированные жирные карбоновые кислоты. Трансдермальные составы могут быть приготовлены путем включения активного агента в тиксотропный или желатиновый носитель, такой как целлюлозная среда, например метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, причем полученный препарат затем упаковывают в устройство для трансдермального применения, адаптированное, чтобы обеспечивать кожный контакт с кожей носителя устройства. В дополнение к вышеуказанным ингредиентам, составы настоящего изобретения могут дополнительно включать один или более чем один вспомогательный ингредиент(ы), выбранный из разбавителей,буферов, ароматизаторов, связующих веществ, дезинтегрантов, поверхностно-активных агентов, загустителей, смазывающих веществ, консервантов (включая антиоксиданты) и подобных. Составы настоящего изобретения могут иметь быстрое высвобождение, длительное высвобождение, замедленное высвобождение или любой другой профиль высвобождения, известный специалисту из уровня техники. В одном воплощении настоящего изобретения транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламин или его фармацевтически приемлемая соль применяется в качестве дополнительного лечения вместе с одним или более дополнительными терапевтическими агентами (например, нейролептиками, антидепрессантами). В другом воплощении транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламин или его фармацевтически приемлемая соль могут вводиться совместно, в качестве комбинированной терапии, с одним или более чем одним или более дополнительными терапевтическими агентами (например, нейролептиками, анти-5 021962 депрессантами). Нейролептик может быть нейролептиком из класса атипичных или типичных нейролептиков, предпочтительно атипичным нейролептическим средством. Примеры атипичных нейролептиков включают,без ограничения, оланзапин, клозапин, рисперидон, сертиндол, кветиапин, арипипразол, зипразидон и сурмонтил. Примеры типичных нейролептиков включают, без ограничения, ацепромазин, бенперидол,бромазепам, бромперидол, хлорпромазин, хлорпротиксен, клотиапин, циамемазин, диазепам, диксиразин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, флуспирилен, галоперидол, гептаминол, изопропамид йодид, левомепромазин, левосульпирид, локсапин, мелперон, мезоридазин, молиндон, оксипертин,оксипротепин, пенфлуридол, перазин, перициазин, перфеназин, пимозид, пипамперон, пипотиазин,прохлорперазин, промазин, прометазин, протипендил, пиридоксин, сульпирид, сультоприд,тетрабеназин, тиопроперазин, тиоридазин, тиаприд, тиотиксен, трифлуперазин, трифлупромазин, тригексифенидил и зуклопентиксол. Определения. Термин "фармацевтически приемлемый" означает биологическую или фармакологическую совместимость для применения in vivo у животных и людей и предпочтительно означает соответствующий требованиям контролирующего агентства федерального правительства или правительства штата или перечисленным в U.S. Pharmacopeia или в другой общепризнанной фармакопее для использования у животных, в частности у человека. Термин "шизофрения" означает группу психических расстройств, характеризующихся нарушениями в мышлении и осознавании, и включает шизофрению (и все ее подтипы; параноидальную, кататоническую, дезорганизованную, остаточную, недифференцированную) и другие психотические расстройстваClinical Descriptions and Diagnostic Guidelines, Geneva (1992): World Health Organization), такие как шизофрениформные и шизоаффективные расстройства, краткое психическое расстройство и др. В клинической оценке для шизофрении обычно характерны "позитивные симптомы", такие как галлюцинации (в особенности слуховые галлюцинации, которые обычно проявляются в виде голосов), дезорганизованные мыслительные процессы и иллюзии, а также "негативные симптомы", которые включают аффективную тупость, алогию, безволие и ангедонию. Термин "негативные симптомы шизофрении" относится к классу симптомов шизофрении, который может отражать "потерю" функциональной, направленной мысли или активности. Негативные симптомы шизофрении хорошо известны из уровня техники и включают аффективную тупость (характеризующуюся, например, неподвижным и/или безразличным выражением лица, плохим зрительным контактом и обедненным языком мимики и жестов), алогию ("отсутствие речи" или короткие, лаконичные и/или неясные реплики), безволие (характеризующееся снижением или отсутствием способности инициировать и осуществлять целенаправленные действия), ангедонию (потерю интереса или наслаждения), асоциальность (снижение социального влечения и взаимодействия), апатию и другие негативные симптомы, известные специалисту в данной области техники. Негативные симптомы шизофрении могут оцениваться с использованием любой методологии, известной из уровня техники, включая, но не ограничиваясь, краткую психиатрическую оценочную шкалу (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS) и шкалу оценки позитивных и негативных симптомов (Positive and Negative Symptom Scale, PANSS). BPRS и PANSS имеют дополнительные шкалы или факторы, которые могут использоваться для измерения негативных симптомов. Другие шкалы были разработаны для определения специфичных негативных симптомов: например,шкала оценки негативных симптомов (Scale for the Assessment of Negative Symptoms, SANS), оценка негативных симптомов (Negative Symptoms Assessment, NSA) и шкала синдрома дефицита (Schedule for theDeficit Syndrome, SDS). Дополнительные шкалы BPRS и PANSS также могут применяться для оценки позитивных симптомов, хотя способы специфичного определения позитивных симптомов также доступны (например, шкала оценки позитивных симптомов, Scale for the Assessment of Positive Symptoms илиSAPS). Термин "когнитивные расстройства, связанные с шизофренией" относится к нарушению познавательной способности у пациентов, страдающих шизофренией. Когнитивное нарушение при шизофрении является ключевым признаком заболевания (т.е. не результатом лечения или клиническими симптомами). Когнитивные нарушения включают, без ограничения, нарушение внимания/бдительности, нарушение кратковременной памяти, нарушение речевого заучивания и памяти, нарушение зрительнопространственной памяти, нарушение рассуждения/решения проблем и нарушение социального познания. Существует ряд нейропсихологических тестов, использующихся для измерения когнитивных нарушений при шизофрении, например Висконсинский тест с сортировкой карточек (Wisconsin Card Sorting(a) облегчение или снятие по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта, включая, например, аллергические и воспалительные заболевания, такие как астма и ХОБЛ; или(b) облегчение или уменьшение интенсивности и/или длительности проявления заболевания, испы-6 021962(например, давление, повреждение ткани, низкая температура и др.); или с) купирование, замедление начала (т.е. периода доклинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или нарастания выраженности заболевания."Эффективное количество" означает количество активного ингредиента, которое при введении пациенту (например, млекопитающему) для лечения заболевания (т.е. шизофрении) является достаточным для проявления эффекта такого лечения заболевания, или количество, которое достаточно для модулирования дофаминового рецептора (например, дофаминового D2- и/или дофаминового D3-рецептора) для достижения целей изобретения. "Эффективное количество" будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела, отвечаемости и др. пациента, подвергаемого лечению. Субъект или пациент, для которого прием терапевтического соединения является эффективным терапевтическим режимом для лечения заболевания, предпочтительно представляет собой человека, но может быть любым животным, включая лабораторное животное в контексте исследования или скрининга или эксперимента по определению активности. Таким образом, как должно быть ясно специалисту, способы, соединения и композиции настоящего изобретения являются в особенности пригодными для применения любому животному, в частности млекопитающему, включая, но не ограничивая, людей, домашних животных, таких как кошки или собаки, сельскохозяйственных животных, таких как, но не ограничиваясь, коровы, лошади, козы, овцы и свиньи, диких животных (живущих в природе или в зоопарках),экспериментальных животных, таких как мыши, крысы, кролики, козы, овцы, свиньи, собаки, кошки и др., птиц, таких как куры, индейки, певчие птицы и др., т.е. для ветеринарного медицинского использования. Термин "около" или "приблизительно" означает в пределах подходящего интервала погрешности для конкретного значения, что определяется рядовым специалистом в данной области техники, которое будет зависеть частично от того, как значение измерялось или определялось, т.е. от ограничений измерительной системы. Например, "около" может означать в пределах 1 или более чем 1 стандартных отклонений в соответствии с практикой в данном уровне техники. Альтернативно, "около" относительно композиций может означать плюс или минус диапазон до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно до 5%. Альтернативно, в частности, относительно биологических систем или процессов термин может означать в пределах порядка величин, предпочтительно в пределах 5-кратного и более предпочтительно в пределах 2-кратного значения. Конкретные значения приведены в описании и формуле изобретения, если не оговорено, что термин "около" означает в пределах приемлемого интервала погрешности для конкретного значения. Примеры Следующий пример всего лишь иллюстрирует настоящее изобретение и не подразумевает какимлибо образом ограничения объема изобретения, поскольку многие варианты и эквиваленты, которые охватываются настоящим изобретением, будут очевидны для специалиста в данной области техники при чтении данного описания. Пример 1. Данное клиническое исследование проводилось как многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое, параллельное исследование с повторными дозами. Общее количество приблизительно 375 стационарных пациентов было выбрано с использованием критерия, включающего пациентов, которые (i) в настоящее время соответствуют или соответствовали в прошлом критерию для шизофрении в соответствии с Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, TextRevision (DSM-IV-TR) (295.30 параноидный тип, 295.10 дезорганизованный тип, 295.20 кататонический тип или 295.90 недифференцированный тип), основанному на структурированном клиническом интервью для DSM-IV (SCID); (ii) имеет общую сумму баллов по шкале PANSS 70 и 120 при приеме 1 и при приеме 2; (iii) имеет сумму баллов 4 (умеренное) на задание Р 1 (иллюзии) или Р 3 (галлюцинаторное поведение) шкалы PANSS при приеме 1 и при приеме 2 и (iv) имеют сумму баллов 4 (умеренное) по критерию Р 2 (концептуальная дезорганизация) или Р 6 (подозрительность/мания преследования) шкалыPANSS при приеме 1 и при приеме 2. Это исследование продолжалось 10 недель: 6-недельное лечение двойным слепым методом и последующее 4-недельное безопасное. Рандомизации предшествовал безлекарственный период вымывания длительностью до 7 дней. Пациентов госпитализировали в течение фазы скринирования. Пациенты оставались в стационаре в течение минимум 21 дня с последующими рандомизированием и началом дваждыслепого исследования. Результаты оценки представлены в табл. 1. Пациенты, которые соответствовали всем оценочным критериям при приеме 1, входили в безлекарственный период вымывания длительностью до 7 дней. Вслед за периодом вымывания пациентам, которые соответствовали всем оценочным критериям, присваивали номер рандомизации при приеме 2 и распределяли соответствующую блистерную упаковку лекарственного средства двойного слепого исследования в течение недели 1 лечения двойным слепым методом. Всех пациентов, соответствующих оценочным критериям, рандомизировали (1:1:1) по одной из трех групп лечения:(III) 6-12 мг гидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,Nдиметилкарбамоил-циклогексиламина. Пациентам давали идентичные на внешний вид капсулы, содержащие 1,5, 3,0 или 6,0 мг гидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина или плацебо. Все изучаемые лекарственные средства распределяли в блистерные упаковки, одну на каждую неделю. Каждая пластина содержала 30 капсул, расположенных в 10 колонках и 3 рядах, что является достаточным для приема в течение 7 дней плюс 3 дополнительных дня. Конфигурация блистерной упаковки обеспечивается в табл. 2. Все изучаемые лекарственные средства принимались в виде однократной суточной дозе перед сном. Прием лекарственного средства может быть перенесен на утро при наличии проблем с переносимостью; однако любой перенос должен обеспечивать по меньшей мере 24 ч между двумя последующими дозами. Таблица 2 Режим дозировок при исследовании двойным слепым методом На 1- и 2-й дни все пациенты принимали по одной капсуле из ряда 1 блистерной упаковки. На 3-й день, доза может быть увеличена до двух капсул (ряды 1 и 2), если реакция неадекватна и нет проблем с переносимостью. Начиная с 5-го дня доза может быть увеличена на одну капсулу максимум до трех капсул (ряды 1, 2 и 3) в зависимости от реакции и переносимости. Для пациентов, рандомизированных в группу II (1,5-4,5 мг гидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-этил-N,Nдиметилкарбамоил-циклогексиламина), максимальная доза 4,5 мг может быть достигнута в 5 день, тогда как для пациентов, рандомизированных в группу III (6-12 мг гидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина), максимальная доза 12 мг может быть достигнута на день 9. Любое увеличение дозы может выполняться с кратностью в одну капсулу. Оценки, проведенные с использованием известных рейтинг-методов, включающие:CGI-S - общая клиническая оценка - тяжесть заболевания (ClinicalCGI-I - общая клиническая оценка - улучшение (Clinical GlobalCDSS - шкала депрессии Калгари для шизофрении (Calgary Образцы крови отбирали на дни 14, 21, 28, 35, 42, 56 и 70. Считается,что вышеуказанный режим лечения гидрохлоридом транс-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-этил-N,N-диметилкарбамоил-циклогексиламина продемонстрировал значимую эффективность в лечении шизофрении, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Настоящее изобретение не ограничивается специфичными воплощениями, описываемыми здесь. Например, различные модификации изобретения, в дополнение к здесь описываемым, будут очевидны для специалиста в данной области техники из вышеприведенного описания. Такие модификации входят в объем заявленной формулы изобретения. Также необходимо понимать, что все количественные значения являются приблизительными и обеспечены для описания. Полные описания всех заявок, патентов и публикаций, цитируемые выше и ниже, включены в описание посредством ссылки в полном объеме. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту, нуждающемуся в нем, эффективного количества транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина и/или его фармацевтически приемлемой соли, за исключением его формы III гидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина, где указанное эффективное количество составляет 1,5; 3,0; 4,5 мг/сутки. 2. Способ по п.1, в котором соединение вводится в виде однократной, разделенной на два, три или четыре приема суточной дозы. 3. Способ по п.1 или 2, в котором соединение обеспечивает терапевтические эффекты при лечении когнитивных симптомов шизофрении. 4. Способ по п.1 или 2, в котором соединение обеспечивает терапевтические эффекты при лечении негативных симптомов шизофрении. 5. Способ по п.1 или 2, в котором соединение обеспечивает терапевтические эффекты при лечении позитивных симптомов шизофрении. 6. Способ по п.1 или 2, в котором соединение обеспечивает терапевтические эффекты при лечении аффективных и остаточных симптомов шизофрении. 7. Способ по п.1 или 2, в котором соединение обеспечивает терапевтические эффекты при лечении вторичных социальных и профессиональных дисфункций при шизофрении. 8. Способ по п.1 или 2, в котором соединение обеспечивает терапевтические эффекты при лечении шизофрениформного расстройства и шизоаффективных расстройств. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2