Лечение заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо

ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ, В ПАТОГЕНЕЗЕ КОТОРЫХ ЗАДЕЙСТВОВАНО ЖЕЛЕЗО Альберти Даниеле (IT), Маркс Питер (US),Никк Ханспетер (CH), Ройкджер Лайза Грейс (US) Представитель:(в данной заявке называется "Соединение I") для получения фармацевтических композиций для лечения заболеваний печени у людей, в патогенезе которых задействовано железо, включая вирусные заболевания, такие как хронический гепатит С, необязательно в сочетании с противовирусными агентами, и для лечения невирусных заболеваний, таких как неалкогольный стеатогепатит и неалкогольное жировое заболевание печени. 014772 Изобретение относится к применению комплексонов железа, таких как деферипрон (L1), деферитрин и 4-[3,5-бис-(2-гидроксифенил)-[1,2,4]-триазол-1-ил]бензойная кислота (в данной заявке называется"соединение I"), или их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо,например, у людей, включая вирусные заболевания, такие как гепатит В, С, D, G, Е, вирусную инфекцию хронического гепатита С, цитомегаловирусную инфекцию, ВИЧ-инфекцию и невирусные заболевания,такие как неалкогольный стеатогепатит и неалкогольное жировое заболевание печени, и рак печени, такой как аденокарцинома печени, например гепатоцеллюлярный рак, также известный под названием печночно-клеточный рак, и для профилактики развития указанных заболеваний. Предпосылки создания изобретения Заболевания печени входят в первую десятку причин смертности в Соединенных Штатах, ежегодно из-за них происходит более 30000 смертей, см., например, Vong S, et al. Hepatology; 2004, 39:476-483. Хроническое инфицирование гепатитом С является основной причиной заболеваний печени и главной причиной фиброза и цирроза печени. Оно также связано с развитием гепатоцеллюлярного рака у части инфицированных особей. Существующие на данный момент стандарты лечения интерфероном и рибавирином приводят к вирусным ремиссиям только у половины больных, получающих лечение. Неалкогольный стеатогепатит представляет собой метаболический синдром, связанный с фиброзом печени и дальнейшим развитием цирроза, приблизительно в 20% случаев, см., например, Ong et al. Am. J.Gastroenterol 2003, 98:1915-1917. Существующие на данный момент способы лечения, контроля метаболических параметров и потери веса эффективны для меньшей части пациентов. Неалкогольный стеатогепатит или NASH является распространенным часто "бессимптомным" заболеванием печени. Он сходен с алкогольными заболеваниями печени, но встречается как у малопьющих людей, так и у тех, кто не употребляет алкоголь. Основным признаком NASH является наличие жира в печени наряду с воспалением и поражением. Большинство людей с NASH чувствуют себя хорошо и не знают о том, что у них проблемы с печенью. Тем не менее NASH может быть тяжелым заболеванием, которое может привести к циррозу,и в котором печень постоянно подвергается поражению и рубцеванию и больше не может функционировать должным образом. NASH встречается у 2-5 процентов жителей Америки. Неалкогольное жировое заболевание печени (NAFLD) является распространенной причиной повышенных печеночных проб, которое отмечается гистологически по депонированию жира, в первую очередь макровезикулярного, в гепатоцитах. Несмотря на то что нарушение является доброкачественным, в большинстве случаев, вплоть до 20% пациентов с NAFLD болеют неалкогольным стеатогепатитом(NASH), и нарушение может развиться в цирроз, печеночную недостаточность и печночно-клеточный рак. Были идентифицированы несколько факторов риска заболевания NAFLD, включающие повышенный индекс массы тела (BMI), сахарный диабет 2 типа, пожилой возраст и гипертриглицеридемию. Считается, что патофизиологической основой NAFLD является резистентность к инсулину. Большинство экспертов рассматривают NAFLD как печеночное проявление метаболического синдрома, встречающееся у лиц с определенной комбинацией резистентности к инсулину, ожирения, повышенного давления и дислипидемии. У пациентов с NAFLD развивается резистентность к инсулину. Соединение I представляет собой 4-[3,5-Бис-(2-гидроксифенил)-[1,2,4]-триазол-1-ил]бензойную кислоту следующей формулы Соединение I в форме свободной кислоты, его соли и кристаллические формы описаны в патенте США 6,465,504 В 1. Соединение I соответствует активной группе. Соединение I является комплексоном железа, эффективность которого была показана при селективных извлечениях железа в модельных системах и у людей, см., например, Hershko С, et al. Blood. 2001, 97:1115-1122; Nisbet Brown E et al. Lancet. 2003, 361:1597-1602. Однако эффективность Соединения I при лечении заболеваний печени, перечисленных выше, неизвестна. В частности, существует необходимость поиска альтернативного лечения заболеваний печени,например, таких, в которых задействовано железо, например заболеваний печени, вызванных вирусными инфекциями, например хронического гепатита С. Кроме того, существует необходимость поиска лечения заболеваний печени, например хронического гепатита С, которые невосприимчивы, не поддаются или не могут быть излечены в достаточной степени, либо не могут контролироваться стандартными способами лечения, например лечением интерфероном или рибавирином. В данной заявке "Соединение I", если не указано иное, означает соединение I в форме свободной кислоты, его фармацевтически приемлемые соли и его кристаллические формы. Деферитрин формулы (4S)-2-(2,4-дигидроксифенил)-4-метил-4,5-дигидро-1,3-триазол-4-карбоновая кислота и способ его получения описаны в заявке WO 00/12493, опубликованной 9 марта 2000 года. Деферипрон формулы 3-гидрокси-1,2-диметил-4-(1,4)пиридинон и его фармацевтически приемлемые препараты описаны в ЕР 093498 В 1. Изобретатели показали, что соединение I может быть применено для извлечения железа из организма и предположили, что извлечение железа, например, до состояний почти дефицита либо дефицита,будет полезным для лечения определенных заболеваний печени, например вирусных заболеваний печени, таких как гепатит В, С, D, G, Е, вирусная инфекция хронического гепатита С, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-инфекция, неалкогольный стеатогепатит и неалкогольное жировое заболевание печени,полезный эффект состоит в профилактике или уменьшении фиброза и/или цирроза печени, но не ограничивается этим. Изобретатели показали, что соединение I может быть применено для извлечения железа из организма, например из печени, и предположили, что извлечение железа, например, до состояний почти дефицита либо дефицита, в сочетании с последующим либо сопутствующим введением противовирусных агентов, таких как иммуномодуляторы, например цитокин, например интерферон, например альфаинтерферон и/или нуклеозидный антиметаболит, например рибаривин, но не ограничиваясь ними, будет полезным для лечения определенных заболеваний печени, например, вирусных заболеваний печени, таких как гепатит В, С, D, G, Е, вирусная инфекция хроническим гепатитом С, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-инфекция, неалкогольный стеатогепатит и неалкогольное жировое заболевание печени, эффект состоит в профилактике или уменьшении фиброза и/или цирроза печени, но не ограничивается этим. Состояние почти дефицита или дефицита железа означает, что содержание железа в печени составляет менее нормального значения, особенно менее 0,5 мг железа на грамм сухой массы печени. Под нормальным значением подразумевается содержание железа от 0,5 до 1,5 мг железа на грамм сухой массы печени. Например, содержание железа в печени, составляющее 0,4 мг/г сухой массы печени, отвечает состоянию дефицита либо почти дефицита железа в соответствии с данным изобретением. Состояние дефицита либо почти дефицита железа можно также контролировать путем измерения уровня ферритина. Концентрации ферритина в крови, составляющие приблизительно от 10 до 30 нг на мл крови, отвечают нормальным уровням ферритина. Например, концентрация ферритина в крови, составляющая 5 нг на мл крови, считается состоянием дефицита либо почти дефицита железа. Иммуномодуляторы, также известные под названием цитокины, содержат группу продуктов, которые изменяют иммунную защиту, повышая, контролируя или восстанавливая способность организма бороться с заболеванием. Сюда включены такие иммуномодуляторы, как, например колониестимулирующие факторы (гранулоцит-колониестимулирующие факторы) -G-CSFs,гранулоцит макрофаг колониестимулирующие факторы -GM-CSFs,факторы роста стволовых клеток (SCGF),эритропоэтины, интерфероны, интерлейкины (ILs),ингибиторы фактора некроза опухолей (TNF) и пептид тимозин альфа 1, также известный под названием тималсафин, ZADAXIN. В соответствии с данным изобретением иммуномодулятором является преимущественно интерферон. Под "нуклеозидным антиметаболитом" подразумевается нуклеозидное антиметаболитное лекарственное средство, которое препятствует дупликации вирусного генетического материала. "Нуклеозидные антиметаболиты" в соответствии с данным изобретением не ограничиваются, например, рибавирином формулы 1-(-D-рибофуранозил 1)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид или вирамидином, то есть ICN3142,формулы 1-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамид (также, обычно, известным под названием 1-(-D-рибофуранозил)-1,2,4-триазол-3-карбоксимид) от Valeant Pharmaceuticals International, или валопицитабином, то есть NM283 (Indenix Pharmaceutical, Inc.). Краткое описание изобретения Изобретение относится к применению соединения I или деферитрина, или деферипрона для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо, например для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо, которые приводят к фиброзу и/или циррозу, и/или развитию рака печени, такого как аденокарцинома печени, например печночно-клеточный рак. Данное изобретение дополнительно относится к применению соединения I или деферитрина, или деферипрона для получения лекарственного средства для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо, которые приводят к фиброзу, и/или циррозу, и/или гепатиту, например,вирусного заболевания печени, такого как гепатит В, С, D, G, Е, вирусная инфекция хроническим гепатитом С, например хроническая гепатитная инфекция генотипов 1, 2, 3, 4 или 5, цитомегаловирусная ин-2 014772 фекция, ВИЧ-инфекция. Данное изобретение дополнительно относится к применению соединения I или деферитрина, или деферипрона для получения лекарственного средства для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо, которые приводят к фиброзу и/или циррозу и/или гепатиту, например невирусных заболеваний печени, таких как неалкогольный стеатогепатит и неалкогольное жировое заболевание печени. Данное изобретение дополнительно относится к применению соединения I или деферитрина, или деферипрона для получения лекарственного средства для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо, которые приводят к фиброзу, и/или циррозу, и/или гепатиту, например вирусного заболевания печени, такого как гепатит В, С, D, G, Е, вирусная инфекция гепатита С, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧ-инфекция в сочетании с последующим или сопутствующим введением противовирусных агентов, например, такого, как иммуномодулятор, такой как интерферон, например IFN, и пегилированный интерферон, и/или нуклеозидный антиметаболит, например рибавирин. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть получены способом, известным per se, они пригодны для энтерального, например перорального и парентерального введения теплокровным животным, включая людей, и содержат терапевтически эффективное количество как минимум одного фармакологически активного ингредиента, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителям, в особенности пригодными для энтерального или парентерального применения. Преимущественным маршрутом введения форм дозировок в соответствии с данным изобретением является пероральный. Составы для перорального введения соединения I описаны в публикациях международных патентных заявок WO 97/49395 и WO 2004/035026. Изобретение относится к способу лечения теплокровных животных, например людей, с заболеваниями печени, в патогенезе которых задействовано железо. Способ включает введение указанному животному, которое нуждается в таком лечении, соединения I или деферитрина, или деферипрона, в количестве, которое является терапевтически эффективным для извлечения железа, с последующим либо сопутствующим введением противовирусных агентов в случае гепатита С, например хронического гепатита С, с одновременным применением других терапий в случае неалкогольного стеатогепатита, или без такого применения. Изобретение относится к способу введения человеку, страдающему от заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо, соединения I или деферитрина, или деферипрона. В одном воплощении изобретения соединение I находится в форме таблетки для рассасывания. В одном воплощении изобретения соединение I находится в полиморфной форме А. В одном воплощении изобретения соединение I находится в полиморфной форме А в форме таблетки для рассасывания. Изобретение относится к применению соединения I, или деферитрина, или деферипрона, для получения лекарственного средства для лечения заболевания печени, такого как вирусное заболевание печени, например хронический гепатит С, которые невосприимчивы, не поддаются или не могут быть излечены в достаточной степени, либо не могут контролироваться стандартными способами лечения иммуномодуляторами, например лечением IFN, например лечением IFN альфа, или комбинацией иммуномодулятора, например IFN, и нуклеозидного антиметаболита, например рибавирина. Данное изобретение относится к товарной упаковке, содержащей соединение I вместе с инструкциями по введению указанного соединения пациентам с заболеваниями печени, например вирусным заболеванием печени, например хроническим гепатитом С. Данное изобретение также относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая содержит (а) комплексон железа и (b) иммуномодулятор и/или нуклеозидный антиметаболит. Данное изобретение также относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая содержит (а) комплексон железа, выбранный из группы, состоящей из соединения I, деферитрина и деферипрона, и (b) иммуномодулятора и/или нуклеозидного антиметаболита. Данное изобретение дополнительно относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая содержит (а) комплексон железа - соединение I или деферитрин и (b) иммуномодулятор и/или нуклеозидный антиметаболит. В одном воплощении, данное изобретение относится к комбинации, которая содержит (а) соединение I и (b) иммуномодулятор и/или нуклеозидный антиметаболит. В дополнительном воплощении, данное изобретение относится к комбинации, которая содержит (а) соединение I и (b) интерферон, выбранный из группы, включающей интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон альфакон-1, пегинтерферон альфа-2b или пегинтерферон альфа-2 а и/или нуклеозидный антиметаболит, выбранный из группы, включающей рибавирин, вирамидин или валопицитабин. Термин "комбинированный препарат", как употребляется в данной заявке, означает, главным образом, "набор частей" в том смысле, что компоненты (а) и (b) комбинации, как определено выше, могут быть дозированы независимо либо путем использования различных постоянных комбинаций с различ-3 014772 ными количествами компонентов комбинации (а) и (b), то есть одновременно или в разные моменты времени. В таком случае компоненты набора частей можно, например, вводить одновременно или в хронологическом порядке, то есть чтобы каждую компоненту набора частей вводили в различные моменты времени и через одинаковые или различные временные интервалы. Соотношение общего количества компоненты (а) комбинации и компоненты (b)комбинации, которые должны быть введены в составе комбинированного препарата, может изменяться, например, для того, чтобы удовлетворить потребности многих пациентов, которым необходимо лечение, либо одного них. Данное изобретение дополнительно относится к применению указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, в патогенезе которых задействовано железо, которые приводят к фиброзу и/или циррозу, и/или гепатиту, например вирусных заболеваний печени, таких как гепатит В, С, D, G, Е, вирусная инфекция хронического гепатита С, цитомегаловирусная инфекция, ВИЧинфекция, преимущественно хронический гепатит С. Данное изобретение относится к товарной упаковке, содержащей соединение I вместе с противовирусным агентом, выбранным из группы, состоящей из иммуномодулятора, например интерферона, например интерферона альфа, и нуклеозидного антиметаболита, например рибавирина. Данное изобретение относится к товарной упаковке, содержащей соединение I вместе с инструкциями по введению соединения I вместе как минимум с одним противовирусным агентом, выбранным из группы, состоящей из иммуномодулятора, например, интерферона, например интерферона альфа, и нуклеозидного антиметаболита, например рибавирина. Данное изобретение относится к применению деферитрина для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо, например лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо, которые приводят к фиброзу и/или циррозу, и/или развитию рака печени, такого,как аденокарцинома печени, например печночно-клеточного рака. Данное изобретение относится к применению деферитрина для лечения вирусного заболевания печени, например хронического гепатита С. Подробное описание изобретения Специалист в данной области имеет полную возможность выбрать подходящие модели анализов для подтверждения технических результатов, описанных в данной заявке, относящихся к извлечению избытка железа при заболеваниях печени. Фармакологическая активность такого соединения может быть показана, например, в примерах, которые приведены в данной заявке, при помощи проведения анализовin vitro и in vivo либо при помощи приемлемых клинических исследований. Последними являются, например, открытые не-рандомизированные исследования с повышением дозировок по извлечению железа у пациентов с заболеваниями печени, а также рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по извлечению железа у пациентов с заболеваниями печени. Эффективные дозы соединения I могут варьироваться в зависимости от фармацевтической композиции, которую применяют, режима введения, количества избытка железа в организме пациента, вида заболевания печени, которое лечат, и тяжести заболевания печени. Схему дозировки выбирают, учитывая разнообразные дополнительные факторы, включая почечную и печеночную функции пациента. Терапевт, клиницист либо ветеринар, являющиеся специалистами в данной области, могут с легкостью определить и выписать эффективную дозу соединения, необходимую для получения состояния дефицита или почти дефицита железа и, таким образом, получить лечебный эффект. В зависимости от возраста, состояния пациента, режима введения и клинической картины в целом,эффективные дозы, например ежедневные дозы соединения I, составляющие от 100 до 3000 мг активной группы, вводят теплокровным животным, например человеку, на приблизительно 70 кг массы тела, например от 5 до 40 мг/кг массы тела/день. Преимущественно теплокровным животным является человек. Соединение I можно вводить в дозировке от 5 до 40 мг/кг/день. Для детей дозировка составляет, преимущественно от 5 до 40 мг/кг массы тела/день. Дневные дозы соединения I составляют, например, от 100 до 3000 мг в день активной группы, которые вводят теплокровным животным, например, человеку. Для пациентов, у которых ежедневные дозы вызывают неадекватную реакцию, повышение дозы необходимо производить осторожно, а лечение таких пациентов проводить, пока есть эффект от лечения и при отсутствии токсических эффектов, ограничивающих лечение. Рибавирин, который продается, например, под торговыми марками, например, Copegus; Rebetol;Ribasphere; Vilona, Virazole, можно вводить в соответствии с инструкциями производителя, или,например, в дозировке, которая составляет приблизительно от 200 мг вплоть до приблизительно 1200 мг в день. Рибавирин является лекарственным препаратом для перорального применения. Рибавирин можно принимать дважды в день в капсулах по 200 мг, общая дневная доза зависит от массы тела. Стандартная доза рибавирина может составлять, например, 1000 мг для пациентов с массой тела, менее 75 килограмм (165 фунтов) и, например, 1200 мг для пациентов, масса тела которых превышает 75 кг. В некоторых случаях может быть рекомендована доза в 800 мг (по 400 мг дважды в день). Интерфероном является, например, интерферон альфа-2 а (Роферон-А; Hoffmann-La Roche), интерферон альфа-2b (Intron-A; Schering-Plough) и интерферон альфакон-1 (Infergen; Intermune), и пегинтерфе-4 014772 рон альфа, который иногда называют пегилированным интерфероном, такой как, например, пегинтерферон альфа-2b (Peg-Intron; Schering-Plough) и пегинтерферон альфа-2 а (Pegasys; Hoffmann-La Roche), интерферон Омега (Intarcia), Мультиферон (Viragen), интерферон Медуза (Flamel Tehcnologies) и Альбуферон (Human genome Sciences). Пегинтерферон альфа-2 а можно вводить, например, подкожно, например,в фиксированной дозе, например, 180 микрограм (мкг) в неделю. Пегинтерферон альфа-2b можно вводить, например, подкожно еженедельно, доза будет зависеть от массы тела, например 1,5 мкг га килограмм в неделю, например, в диапазоне от 75 до 150 мкг в неделю. Интерферон можно вводить в дозах от 1 до 10 миллионных единиц в день, например, в зависимости от массы тела. Интерферон можно вводить, например, один раз в день в течение 2 недель, а затем 3 раза в неделю, или, например, 3 раза в неделю. Пегинтерферон альфа можно вводить, например, раз в неделю. Изобретение относится к способу введения человеку, страдающему от заболеваний печени, которые возникают, например, из-за хронической инфекции гепатитом С или неалкогольного стеатогепатита,фармацевтически эффективного количества соединения I один раз в день. Изобретение относится к способу введения человеку, страдающему от заболеваний печени, которые возникают, например, из-за хронической инфекции гепатитом С или неалкогольного стеатогепатита,фармацевтически эффективного количества соединения I и иммуномодулятора, например интерферона,например, выбранного из группы, включающей интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон альфакон-1, пегинтерферон альфа-2b или пегинтерферон альфа-2 а, и/или нуклеозидного антиметаболита,например, выбранный из группы, включающей рибавирин, вирамидин или валопицитабин. Изобретение относится, в особенности, к такому способу, при котором дневную дозу, составляющую от 50 до 4000 мг соединения I, вводят взрослому человеку или ребенку. В случае инфекции гепатита С, одновременно с введением соединения I либо после него можно вводить противовирусные агенты,такие как иммуномодулятор, например интерферон, например альфа-интерферон и/или нуклеозидный антиметаболит, например вирамидин, валопицитабин или рибавирин. Изобретение может быть особенно важным для извлечения железа у пациентов с заболеваниями печени. Полезный эффект изобретения состоит в извлечении железа у пациентов, которых нельзя лечить способом флеботомии из-за сопутствующей такому лечению анемии или других противопоказаний. Дополнительно, изобретение может быть чрезвычайно важным для пациентов с гепатитом С, который не поддается стандартному противовирусному лечению. Изобретение также относится к способу введения человеку, страдающему от заболевания печени,фармацевтически эффективной дозы соединения I один раз в день ежедневно или с перерывами, преимущественно по четырнадцать дней или две недели каждый второй или третий месяц или семь дней ежемесячно. Изобретение относится, в особенности, к такому способу, при котором дневную дозу от 50 до 4000 мг, преимущественно 1000 мг, соединения I вводят взрослому или ребенку. Изобретение относится к применению соединения I формулы для получения лекарственного средства для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо; применению соединения I для получения лекарственного средства для лечения заболеваний печени,в патогенезе которых задействовано железо, где заболеванием печени является хронический гепатит С или неалкогольный стеатогепатит; применению соединения I для получения лекарственного средства для лечения заболеваний печени,в патогенезе которых задействовано железо, например хронического гепатита С или неалкогольного стеатогепатита, где состояние железа, которое достигается в результате лечения, является состоянием дефицита или почти дефицита железа; применению соединения I, соответственно, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано железо; применению, согласно описанию данной заявки, где соединение I вводят в ежедневной дозе, отвечающей от 50 мг до 4000 мг соединения I; способу лечения млекопитающего, страдающего от заболевания печени, в патогенезе которого задействовано железо, который включает введение указанному млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, дозы соединения I, эффективной для извлечения избытка железа; комбинации, содержащей соединение I и иммуномодулятор, например интерферон, например, выбранный из группы, содержащей интерферон альфа-2 а, интерферон-2b, интерферон альфакон-1, пегинтерферон-2b или пегинтерферон альфа-2 а, и/или нуклеозидный антиметаболит;-5 014772 комбинации, содержащей соединение I и иммуномодулятор, например интерферон, например, выбранный из группы, содержащей интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон альфакон-1,пегинтерферон альфа-2b или пегинтерферон альфа-2 а, и/или нуклеозидный антиметаболит, например,выбранный из группы, содержащей рибавирин, вирамидин или валопицитабин; комбинации, содержащей соединение I и иммуномодулятор, например интерферон, например, выбранный из группы, состоящей из интерферона альфа-2 а, интерферона альфа-2b, интреферона альфакон 1, пегинтерферона альфа-2b и пегинтерферона альфа-2 а, и/или нуклеозидного антиметаболита, например, выбранного из группы, состоящей из рибавирина, вирамидина и валопицитабина; комбинации, содержащей соединение I и иммуномодулятор, например интерферон, например, выбранный из группы, включающей интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон альфакон-1,пегинтерферон альфа-2b или пегинтерферон альфа-2 а, и/или нуклеозидный антиметаболит, например,выбранный из группы, включающей рибавирин; применению комбинации, содержащей соединение I и иммуномодулятор, например интерферон,например, выбранный из группы, содержащей интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон альфакон-1, пегинтерферон альфа-2b или пегинтерферон альфа-2 а, и/или нуклеозидный антиметаболит,например, выбранный из группы, включающей рибавирин, вирамидин или валопицитабин, для получения лекарственного средства для лечения хронического гепатита С у пациентов, не чувствительных к стандартным способам лечения; применению комбинации, содержащей соединение I и иммуномодулятор, например интерферон,например, выбранный из группы, состоящей из интерферона альфа-2 а, интерферона альфа-2b, интерферона альфакон-1, пегинтерферона альфа-2b и пегинтерферона альфа-2 а, и/или нуклеозидного антиметаболита, например, выбранного из группы, состоящей из рибавирина, вирамидина и валопицитабина, для получения лекарственного средства для лечения хронического гепатита С у пациентов, не чувствительных к стандартным способам лечения. Для иллюстрации данного изобретения приведены следующие примеры. Однако должно быть понятным, что данное изобретение не ограничивается конкретными условиями или данными, описанными в данных примерах. Примеры Пример 1. Клинические исследования, демонстрирующие эффективность хелатирования железа соединением I. Рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо испытание соединения I с повышением доз у 24 взрослых пациентов с -талассемией, в котором оценивали безопасность, переносимость,PK и кумулятивный баланс железа соединения I за 12 дней (10 мг/кг (n=5), 20 мг/кг (n=6), 40 мг/кг (n=7),и плацебо (n=6). Соединение I быстро поглощается и сохраняется в крови на протяжении всего периода введения. Воздействие (Cmax и AUC) соединения I немного возрастает сверхпропорционально после введения однократной дозы соединения I, но приблизительно является пропорциональным в течение стабильной фазы. При фармакокинетическом состоянии Cmax выше приблизительно на 25-40%, а воздействие соединения I в 1,8-2,2 раз выше, чем после введения однократной дозы при всех уровнях дозировок. Среднее значение периода элиминационного периода полувыведения t1/2 как соединения I, так и его комплекса железа, имеет тенденцию к увеличению в стабильной фазе, а не после введения однократной дозы. В целом при стабильном состоянии t1/2 соединения I составляет приблизительно от 12 до 13 ч, a t1/2 комплекса железа, как правило, больше (от 12 до 21 ч). Выделение соединения I и комплекса железа с мочой происходит очень медленно при всех интервалах взятия проб (от 0,04 до 0,15% дозы соединения I). Исследования баланса железа в данном испытании продемонстрировали зависимое от дозы возрастание выведения железа из организма, практически полностью с экскрементами. Эффективность комплекссобразования (хелатирования) основана на среднем ежедневном выведении чистого железа, ее рассчитывали как соотношение между количеством железа, которое, теоретически, могло быть хелатировано, и количеством железа, фактически выведенного из организма, по отношению к массе тела. Теоретическое количество железа получено с учетом того, что для хелатирования одного атома железа необходимы две молекулы соединения I. Молекулярная масса соединения I составляет 373,4, а молекулярная масса железа составляет 55,85. Следовательно, эффективность рассчитывали как При всех 3 дозах активного лекарства был достигнут негативный баланс железа, среднее значение которого составляло приблизительно 0,127 мг/кг/день при дозе 10 мг/кг, 0,343 мг/кг/день при дозе 20 мг/кг и 0,564 мг/кг/день при дозе 40 мг/кг. Значительная вариабельность наблюдалась при группе дозировок 40 мг/кг. Наблюдаемая эффективность хелатирования составляла 16% (группа дозировок 10 мг/кг),22% (20 мг/кг) и 15%) (40 мг/кг), см., например, Nisbet-Brown et al., Lancet. 361:1597-1602. Пример 2. Клиническое исследование, демонстрирующее безопасность и эффективность лечения,направленного на уменьшение количества железа, при помощи соединения I.-6 014772 Клинические исследования представляют собой испытания, состоящие из двух частей, в которых изучают возможность уменьшения уровней ферритина в сыворотке, маркера депонирования железа в организме до менее чем 100 мкг/л путем введения ежедневных доз соединения I, составляющих от 5 до 40 мг/кг. В первой части испытаний выбирали безопасную оптимальную и эффективную дозу, а во второй части испытаний такую дозу соединения I в мг/кг вводили ежедневно, и приблизительно аналогичную дозу вводили в мг ежедневно, сравнивая безопасность и эффективность флеботомии для лечения,направленного на уменьшение количества железа. Пример 3. Соединение I облегчает спонтанный гепатит у крыс LEC. Светло-коричневая крыса Лонга-Эванса (LEC) представляет собой мутантную линию, у которой проявляются наследственный гепатит и спонтанный рак печени. Соединение I анализировали на эффективность в модели острого гепатита у крыс LEC. Способы. Соединение I вводили перорально крысам LEC мужского пола при помощи зонда в дозах 0, 14 и 28 мг/кг/день, начиная в возрасте 6 недель и заканчивая в возрасте 18 недель. Каждую четвертую крысу умерщвляли в возрасте 9, 12, 14, 16 и 18 недель в группах, которые лечили соединением I и в контрольной группе. После умерщвления периферическую кровь собирали с целью мониторинга биохимических маркеров, включая сывороточную аланин трансаминазу (ALT). Печеночную ткань анализировали гистологически. Результаты. В группе крыс, которую не лечили (контрольная группа), рост сывороточной ALT начался в возрасте 16 недель и достиг 250 UI/л к возрасту 18 недель. Средний уровень сывороточной ALTSD (стандартное отклонение) в возрасте 18 недель в группах, которые лечили соединением I, был значительно ниже, чем такой уровень в контрольной группе. Накопление железа в печени, которое оценивали по окрашиванию берлинской лазурью, было значительно снижено в группах, которых лечили соединением I по сравнению с контрольной группой. Соединение I является эффективным для облегчения вызванного наличием железа острого гепатита у крыс LEC. Пример 4. Испытания в крысиной модели гепатита. Светло-коричневая крыса Лонга-Эванса (LEC) представляет собой мутантную линию, у которой проявляются наследственный гепатит и спонтанный рак печени. Анализировали, имеет ли соединение I благоприятное воздействие на развитие гепатита в модели крыс LEC. Способы и материалы. 1) Виды и количества животных. Светло-коричневые крысы Лонга-Эванса (LEC) (n=45/группа). Каждые шесть животных умерщвляли на 12, 13, 14, 16, 20, 24-ую неделю. 2) Способ введения: пероральный. 3) Дозировки и продолжительность введения: 14 и 28 мг/кг в течение, максимум, 24 недель. Пример 5. Соединение I повышает уровни ALT в печени человека.ALT - (аланин аминотрансфераза, также известная под названием SGPT, то есть сывороточная глутамино-пировиноградная трансаминаза) - представляет собой специфический маркер поражений печени.ALT является ферментом, который продуцируется в клетках печени, то есть гепатоцитах; ALT является более специфичным маркером заболеваний печени, чем некоторые другие ферменты. Его уровень обычно возрастает в случаях поражений печени, например гепатита, например повреждения клеточных мембран. У обычных пациентов, у которых поражения печени отсутствуют, значение ALT составляет приблизительно ноль. У пациентов с избытком железа развивались поражения печени, которые приводили к повышению значений ALT. Результаты, приведенные в данной заявке, демонстрируют, что соединение I является полезным для возвращения уровня ALT к исходному уровню у пациентов с повышенными уровнямиALT. Пациентами были пациенты с избытком железа, которых лечили различными дозами соединения I в течение одного года.ALT измеряли в соответствии со стандартными биомедицинскими медицинскими методиками, например с использованием способа, рекомендованного International Federation of Clinical Chemistry, описанного у Brinkmann T, Dreier J, Diekmann J, Gotting C, Klauke R, Schumann G, Kleesiek K. Alanine aminotransferase cut-off values for blood donor screening using the new International Federation of Clinical Chemistry reference method at 37 degrees С Vox Sang. 2003 85(3): 159-64. Результаты, приведенные в данной заявке, демонстрируют, что соответствующая дозировка соединения I приводит к тому, что у пациентов параметры ALT сохраняются на уровне исходных значенийALT, то есть при значениях ALT, отличных от исходного значением ALT. Исходное значение ALT определяли как значение ALT пациента, определенное для последнего на стадии начала клинических испытаний, то есть исходное значение ALT представляло собой значениеALT у пациента перед началом лечения соединением I. Пациентам вводили дозы соединения I, содержание железа в их организмах уменьшалось при введении соответствующих доз соединения I (см. ниже, значения ALT для доз 20 и 30 мг/кг массы тела/день). Значения ALT находились поблизости значения фоновой линии или улучшались, принимая значения ниже исходных. Таблица 1. Значения ALT у пациентов с талассемией через год после начала лечения различными дозами соединения I (отдельное испытание по сравнению с результатами, приведенными в табл. 1) Таблица 2. Значения ALT у пациентов с редкой анемией (rare anemia) через один год после начала лечения различными дозами соединения I. Пример 6. Соединение I вводили пациентам с хроническим гепатитом С, например генотипа 1, которые не были чувствительны или в течение длительного времени не поддавались лечению, включая лечение интерфероном, например пегилированным интерфероном или рибавирином. Анализировали 2-3 различные дозы соединения I. Количество пациентов в каждой группе: 8-12. Пример 7. Пациентам вводили комбинацию соединения I с иммуномодулятором, например интерфероном альфа,комбинацию соединения I с иммуномодулятором, например интерфероном альфа, и нуклеозидным антиметаболитом, например рибавирином, комбинацию соединения I с рибавирином. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения I формулы для получения лекарственного средства для лечения заболевания печени, в патогенезе которого задействовано железо, и где заболеванием печени является хронический гепатит С, неалкогольный стеатогепатит или неалкогольное жировое заболевание печени. 2. Применение по п.1, где заболеванием печени является хронический гепатит С. 3. Применение п.1 или 2, где состоянием железа, которое достигается в результате лечения, является состояние дефицита или почти дефицита железа. 4. Применение по любому из пп.1-3, где соединение I находится в форме таблетки для рассасывания. 5. Применение по любому из пп.1-4, где соединение I находится в полиморфной форме А. 6. Применение по любому из пп.1-5, где соединение I вводят в дневной дозе, которая соответствует 50-4000 мг соединения I. 7. Применение по любому из пп.1-6, где соединение I вводят один раз в день на протяжении, как минимум, двух недель каждые 2 или 3 месяца. 8. Применение по любому из пп.1-7, где соединение I вводят один раз в день на протяжении, как минимум, 7 дней в течение месяца. 9. Применение соединения I по любому из предыдущих пунктов для лечения заболеваний печени, в патогенезе которых задействовано избыточное количество железа. 10. Комбинация, содержащая (а) соединение I и (b) иммуномодулятор и/или нуклеозидный антиметаболит. 11. Комбинация по п.10, где (b) иммуномодулятором является интерферон. 12. Комбинация п.11, где интерферон выбирают из группы, содержащей интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон альфакон-1, пегитерферон альфа-2b или пегинтерферон альфа-2 а. 13. Комбинация по п.12, где нуклеозидный антиметаболит выбирают из группы, включающей риба-8 014772 вирин, вирамидин или валопицитабин. 14. Комбинация по п.12, где нуклеозидным антиметаболитом является рибавирин. 15. Применение комбинации по любому из пп.12-14 для получения лекарственного средства для лечения пациента с хроническим гепатитом С, нечувствительного к стандартным способам лечения