Инфузионный и инъекционный раствор леводопа

012415 Настоящее изобретение относится к инфузионному или инъекционному раствору леводопа, который возможно содержит по меньшей мере один ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа. Данное изобретение также относится к одноразовому шприцу, а также к кассете для инфузионного насоса, содержащим терапевтически эффективное количество инфузионного или инъекционного раствора леводопа, возможно дополнительно содержащего по меньшей мере один ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа. Предшествующий уровень техники Болезнь Паркинсона (БП) является очень распространенной и поражает примерно 15 из 10000 человек в западном мире. Возраст ее появления обычно составляет от 55 до 60 лет. Данное заболевание характеризуется ригидностью и треморами, вызванными массовой потерей нейронов полосатого тела и последующим недостатком дофамина [3,4-дигидроксифенилэтиламина] (1). Симптомы болезни Паркинсона появляются при потере приблизительно 80% дофаминовых нейронов. Тирозингидроксилаза является ферментом, который превращает тирозин в леводопа [леводопа представляет собой 3-(3,4-дигидроксифенил)-L-аланин] (2), который затем метаболизируется в дофамин дофадекарбоксилазой (DDC) как в мозге, так и в периферическом кровообращении. Дофамин метаболизируется в 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC), 3-метокситирамин и гомованилиновую кислоту (HVA) двумя ферментами: моноаминооксидазой (МАО) и катехол-о-метилтрансферазой (СОМТ)(3). Леводопа все еще является наиболее важным средством лечения болезни Паркинсона, и периодическим пероральным лечением леводопа достигают хорошего облегчения симптомов на ранних стадиях данного заболевания. Несмотря на массовую потерю нейронов, все еще существует адекватная аккумулирующая способность, которая делает возможным равномерное высвобождение дофамина в синаптическое пространство на протяжении интервала дозировки. Однако до 90% леводопа, введенного перорально, метаболизируется за первое прохождение, перед тем как достигнуть мозга. Биодоступность можно увеличить путем одновременного введения ингибиторов DDC, таких как карбидопа [L-2-гидразино-3(3,4-дигидроксифенил)-2-метилпропановая кислота] или бензеразид [2-амино-3-гидрокси-N'-(2,3,4 тригидроксибензил)пропионогидразид], которые оба конкурируют с леводопа за метаболизацию DCC и,таким образом, позволяют большему количеству введенного леводопа достигнуть мозга перед тем, как он метаболизируется в дофамин. Леводопа представляет собой нейтральную аминокислоту, которая должна пройти через гематоэнцефалический барьер, перед тем как достигнуть центральной нервной системы. Этот транспорт потребляет энергию. Время полужизни леводопа является коротким, от 30 до 60 мин. Под влиянием фермента дофадекарбоксилазы (DDC) большая часть леводопа метаболизируется в дофамин. Этот фермент обнаружен в целом ряде органов, но, прежде всего, в мышцах, красных кровяных клетках и в коже, где он является важным компонентом в образовании пигмента меланина (5). При поглощении одного леводопа,более чем 90% его метаболизируется, перед тем как достигнуть мозга (6). Для того чтобы повысить биодоступность леводопа и снизить его вторичные эффекты на систему,леводопа, следовательно, дают в комбинации с ингибитором декарбоксилазы (бензеразидом или карбидопа) в той же самой пероральной лекарственной форме. Как в кишечнике, так и в гематоэнцефалическом барьере леводопа должен конкурировать за ферментативный транспорт с другими аминокислотами из, например, богатой белками пищи (7). Поглощение леводопа имеет место, прежде всего, в проксимальной третьей части тонкого кишечника (8). Изменения в опустошении желудка, следовательно, могут приводить к большим изменениям концентрации в плазме у одного и того же пациента, несмотря на поглощение того же самого количества леводопа. Ингибирование дофадекарбоксилазы, однако, не очень сильно увеличивает время полужизни леводопа, указывая на то, что метаболизация леводопа переводится на менее важный путь, обусловленный СОМТ. Это приводит к образованию метаболита 3-ометилдопа (OMD), который накапливается в плазме из-за его длительного времени полужизни (9) и достигает очевидно более высоких уровней по сравнению с леводопа (10). Метаболит OMD также представляет собой нейтральную аминокислоту и, следовательно, может конкурировать с леводопа за прохождение через два барьера. Фармакокинетические и фармакодинамические проблемы, касающиеся лечения леводопа, возникают примерно через пять лет лечения в виде флуктуаций - от дискинезии (непроизвольные движения) до акинезии (полностью подавленные движения). Когда начинаются клинические флуктуации, можно увидеть отчетливую параллель между снижающимися концентрациями в плазме и снижающейся клинической реакцией на введенную дозу леводопа. Тем не менее, на продвинутой стадии заболевания можно увидеть быстрые флуктуации включения-выключения без какой-либо заметной связи с концентрацией леводопа в плазме. Это можно объяснить наличием определенной задержки приблизительно в 90 минут в уровнях концентрации в плазме и в центральной нервной системе (ЦНС), где концентрация в ЦНС прямо коррелирует с клиническим статусом. После того как пациент страдает от данного заболевания в течение 5-10 лет, его аккумулирующая способность, однако, в некоторой степени снижается из-за непрерывной потери нейронов, и имеют место проблемы износа. На этой стадии аккумулирующая способность дофамина является неадекватной,-1 012415 пока не ожидается следующая доза, и, следовательно, леводопа необходимо вводить с более короткими интервалами. На более поздней стадии заболевания также имеют место флуктуации как с дискинезией, так и с брадикинезией (частично подавленные движения), несмотря на значительно более частые дозы дофамина, и иногда, по-видимому, без связи с поглощением лекарства. Предполагают, что это вызвано гиперчувствительностью постсинаптических дофаминовых рецепторов, приводящей к сужению терапевтического окна. Это влечет за собой значительно меньшее различие между эффективной дозой и передозировкой. Леводопа принадлежит к группе нейтральных аминокислот и всасывается при пероральном введении только в проксимальной трети тонкого кишечника через конкурентный активный транспорт. Показали, что приблизительно 10% общей дозы поступает в кровообращение. Путем избегания пищи, богатой белками, на протяжении дня и в тесной близости к индивидуальным моментам дозировки, можно облегчить всасывание леводопа из кишечника и до определенного уровня облегчить клинические флуктуации. Не всегда имеет место прямая корреляция между концентрацией леводопа в сыворотке и клиническими флуктуациями. Возможно это обусловлено тем фактом, что прохождение через гематоэнцефалический барьер также происходит посредством активного транспорта, и даже там имеет место конкуренция с другими нейтральными аминокислотами. Был опубликован обзор способов анализа леводопа (11). У животных было возможным показать экспериментально, что гиперчувствительность постсинаптических дофаминовых рецепторов имеет место после стимуляции с интервалами, а также является возможным достижение гипочувствительности при непрерывной стимуляции этих рецепторов леводопа. Такое лечение пациентов людей должно осуществить расширение терапевтического окна и снижение клинических флуктуаций (12), однако данная стратегия лечения не была возможной из-за нерастворимости леводопа в водных растворах при приблизительно нейтральном рН. Пероральные лекарственные формы леводопа для лечения болезни Паркинсона использовали с 1960-х гг., а развитие болезни и ее лечение следуют описанию, приведенному выше. Для того чтобы улучшить лечение пациентов, разработали новые подходы в лечении, такие как агонисты дофамина и ингибиторы ферментов. Однако они не смогли решить все проблемы, с которыми сталкиваются при традиционном лечении леводопа. Недавно стал доступным новый препарат леводопа, содержащий карбидопа в виде вязкого геля,Duodopa, от NeoPharma AB, Упсала, Швеция, для лечения болезни Паркинсона. Это лекарство вводят непосредственно в двенадцатиперстную кишку назодуоденальным зондом или чрескожным зондом. Посредством этой системы возможным является непрерывное введение леводопа, но ограничения желудочного транспортного барьера сохраняются. В настоящее время нет коммерчески доступных фармацевтических препаратов для внутривенного,подкожного или интратекального введения из-за плохой растворимости леводопа при нейтральном рН. Для того, чтобы дать терапевтический эффект при приблизительно нейтральном рН, требуются большие количества жидкости, содержащей леводопа, и, кроме того, леводопа быстро самоокисляется. Однако шведский патент 512655 описывает получение инфузионного раствора леводопа, содержащего 5 мг/мл леводопа в качестве единственного активного ингредиента. Леводопа растворяют в HCl и разбавляют глюкозой, но при концентрациях более 5 мг/мл леводопа выпадает в осадок. Например, для ежесуточной дозировки леводопа, например, в 600 мг, пациент нуждался бы в 120 мл указанного инфузионного раствора в сутки. Было бы желательным иметь инфузионный раствор или инъекционный раствор, который является терапевтически эффективным в более низких суточных объемах. Описание изобретения Согласно настоящему изобретению предложен инфузионный или инъекционный раствор, который является терапевтически эффективным в более низких суточных объемах. Это достигается путем первоначального растворения леводопа в физиологически приемлемой кислоте и затем добавления органического буфера и малых порций физиологически приемлемого сахара, такого как глюкоза, за один раз, что обеспечивает отсутствие выпадения леводопа в осадок. Чем выше концентрация леводопа в растворе,тем более медленным должно быть добавление раствора сахара. Как было отмечено в предшествующем уровне техники, биодоступность леводопа можно увеличить путем одновременного введения ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа. Следовательно,концентрация леводопа в инфузионном или инъекционном растворе по изобретению может быть такой низкой как 5 мг/мл леводопа, если данный раствор также содержит по меньшей мере 0,5 мг/мл по меньшей мере одного ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа. Таким образом, настоящее изобретение направлено на инфузионный или инъекционный раствор леводопа, содержащий: а 1) по меньшей мере 10 мг/мл леводопа, или а 2) по меньшей мере 5 мг/мл леводопа вместе с по меньшей мере 0,5 мг/мл по меньшей мере одного ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа,б) буфер,в) физиологически приемлемый сахар и-2 012415 г) физиологически приемлемую кислоту,причем рН данного раствора является более низким чем 6 или равным 6. Таким образом, когда пациенту, которому требуется 600 мг леводопа в сутки, вводят раствор согласно изобретению, содержащий 10 мг/мл леводопа, общий объем может быть сокращен на половину по сравнению с раствором леводопа предшествующего уровня техники с концентрацией 5 мг/мл, что приводит к суточному объему, составляющему только 60 мл. Это сокращение объема сделает возможным применение меньших кассет для инфузионного насоса или, в качестве альтернативы, более высоких доз в кассетах. То же самое применимо к другим средствам введения, таким как шприцы. Примерами буфера в растворе по изобретению являются 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол(Trometamol) и трис(гидроксиметил)аминометан (Tris). В одном воплощении данного изобретения раствор дополнительно содержит стабилизатор, такой как пиросульфит натрия. В предпочтительном воплощении изобретения объем раствора адаптирован для разового или непрерывного внутривенного и/или подкожного и/или интратекального введения. В настоящее время для введения растворов пациентам, помимо традиционных игл, используют инфузионные насосы, и их также можно использовать с инфузионным или инъекционным раствором леводопа по изобретению. В настоящих исследованиях для введения инфузионного раствора леводопа согласно изобретению используют насос РСА системы CADD от Smiths Medical Sverige AB, Sollentuna, Швеция. Эту систему можно использовать как для инфузии инфузионным раствором в кассетах (максимум 100 мл), так и инфузионным раствором в бутыли, соединенной с адаптером насосной системы. Для подкожной инфузии можно использовать насосную систему Disetronic от Disetronic Medical Systems AB, Швеция. Преимуществом этой системы является малый размер насоса и возможности использовать его во время различных активностей без вмешательства. Максимальный объем инфузионного раствора составляет 20 мл. Для интратекальной инфузии можно использовать насосную систему Medtronic от Medtronic AB, Jrflla,Швеция. Данный насос размещается подкожно и регулярно повторно наполняется медицинским персоналом. В другом воплощении данного изобретения физиологически приемлемый сахар выбран из декстрана, например декстрана 70, 60 или 40, маннита и глюкозы, и глюкоза в настоящее время является предпочтительной. В еще одном воплощении рН инфузионного или инъекционного раствора по изобретению находится в интервале от 3 до 6. В другом воплощении данного изобретения количество леводопа в а 2) выбрано из интервала от 5 до 25 мг/мл, и количество ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа, выбрано из интервала от 0,5 до 6,25 мг/мл. В еще одном воплощении данного изобретения ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа, в инфузионном или инъекционном растворе выбран из группы, состоящей из ингибиторов дофадекарбоксилазы (DDC), ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы (СОМТ) и ингибиторов ферментов моноаминооксидаз (МАО-В). В предпочтительном воплощении ингибитор DDC представляет собой L-2-гидразино-3-(3,4 дигидроксифенил)-2-метилпропановую кислоту (карбидопа) или 2-амино-3-гидрокси-N'-(2,3,4 тригидроксибензил)пропионогидразид (бензеразид). В другом предпочтительном воплощении ингибитор СОМТ представляет собой (Е)-2-циано-3-(3,4 дигидрокси-5-нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропанамид (энтакапон). В еще одном предпочтительном воплощении ингибитор МАО-В представляет собой (R)-N,диметил-N-(2-пропинил)фенэтиламин (селегилин). Физиологически приемлемая кислота, содержащаяся в предпочтительном инфузионном или инъекционном растворе леводопа согласно изобретению, представляет собой соляную кислоту или уксусную кислоту. Кислые растворы часто используют для внутривенной инфузии. Известно, что рН менее 3 дает раздражения сосудов и тромбофлебит. Однако растворы глюкозы могут иметь низкий рН (3,5) без какихлибо побочных эффектов. Слабые кислоты, такие как соляная кислота и уксусная кислота, являются переносимыми для внутривенной инфузии при рН более 3. Леводопа является легко растворимым при низком рН. Однако он кристаллизуется при более высоком рН, хотя кристаллизация и не проявляется мгновенно. Другой аспект данного изобретения относится к одноразовому шприцу, содержащему терапевтически эффективное количество инфузионного или инъекционного раствора леводопа, растворенного в физиологически приемлемой кислоте, содержащего буфер и физиологически приемлемый сахар и имеющего рН ниже чем 6 или равный 6. Терапевтически эффективное количество определяют эмпирически на основании состояния пациента, или стандартная доза рекомендуется производителем, и ее предпочтительно делают из раствора, имеющего концентрацию по меньшей мере 10 мг/мл леводопа, и физиологически приемлемый сахар предпочтительно выбран из декстрана, например декстрана 70, 60 или 40, маннита или глюкозы, предпочтительно глюкозы, и раствор, имеющий рН ниже чем 6 или равный 6, пред-3 012415 почтительно представляет собой раствор, имеющий рН в интервале от 3 до 6. В альтернативном воплощении данного аспекта изобретения инфузионный или инъекционный раствор в одноразовом шприце дополнительно содержит по меньшей мере один ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа, в количестве, которое вместе с количеством леводопа дает терапевтически эффективное количество данного раствора. В этом случае терапевтически эффективное количество предпочтительно делают из раствора, имеющего по меньшей мере 5 мг/мл леводопа, вместе с по меньшей мере 0,5 мг/мл по меньшей мере одного ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа, так,например, концентрация леводопа находится в интервале от 5 до 25 мг/мл, и количество ингибитора(ов) фермента, метаболизирующего леводопа, находится в интервале от 0,5 до 6,25 мг/мл. Шприц по изобретению обычно будет содержать от 1 до 10 мл инфузионного или инъекционного раствора согласно изобретению. Еще один аспект данного изобретения относится к кассете инфузионного насоса, содержащей терапевтически эффективное количество инфузионного или инъекционного раствора леводопа, растворенного в физиологически приемлемой кислоте, содержащего буфер, физиологически приемлемый сахар и имеющего рН ниже чем 6 или равный 6. Терапевтически эффективное количество определяют эмпирически на основании состояния пациента, или стандартная доза рекомендуется производителем, и ее предпочтительно делают из раствора, имеющего концентрацию по меньшей мере 10 мг/мл леводопа, и физиологически приемлемый сахар предпочтительно выбран из декстрана, например декстрана 70, 60 или 40, маннита или глюкозы, предпочтительно глюкозы, и раствор, имеющий рН ниже чем 6 или равный 6,предпочтительно представляет собой раствор, имеющий рН в интервале от 3 до 6. В альтернативном воплощении этого аспекта изобретения кассета для инфузионного насоса дополнительно содержит по меньшей мере один ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа, в количестве, которое вместе с количеством леводопа дает терапевтически эффективное количество раствора. В этом случае терапевтически эффективное количество предпочтительно составляют из раствора, имеющего по меньшей мере 5 мг/мл леводопа по меньшей мере с 0,5 мг/мл по меньшей мере одного ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа, так, например, леводопа в интервале концентраций от 5 до 25 мг/мл и количества ингибитора(ов) фермента, метаболизирующего леводопа, в интервале от 0,5 до 6,25 мг/мл. Размер и форма кассеты будет варьировать в зависимости от конкретной системы инфузионного насоса, который будут использовать для введения инфузионного или инъекционного раствора по изобретению. Данное изобретение далее будет проиллюстрировано описанием примеров получения инфузионного или инъекционного раствора и его применения, но следует понимать, что данные раскрытия не предназначены для того, чтобы ограничивать объем изобретения. Высококонцентрированные растворы леводопа, возможно содержащие карбидопаAddex-Tham, который используют в получении инфузионных растворов, представляет собой концентрированный инфузионный раствор, продаваемый Fresenius Kabi AB, Uppsala, Швеция. Активным ингредиентом является трометамол,2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол(трисгидроксиметиламинометан), также называемый TRIS или ТНАМ, и он представляет собой органический буфер. ТНАМ функционирует как акцептор протонов, то есть слабое основание. Исходный раствор 1 леводопа 100 мг/мл Леводопа 10 гHCl 1 моль/л 31 г Пиросульфит натрия 1 г Вода для инъекции - довести до 100 мл Леводопа растворяют в растворе HCl в 100-мл колбе. Пиросульфит натрия взвешивают в 10-мл инъекционный флакон и добавляют для его растворения 2 мл стерильной воды. В колбу, содержащую леводопа, добавляют воду в количестве 50 мл, с последующим добавлением раствора пиросульфита натрия. Данную смесь вливают в 100-мл мерную колбу и добавляют воду для инъекции вплоть до 100-мл отметки. Образующийся раствор подвергают стерильной фильтрации в 100-мл сосуд для инъекции. Используют фильтр Sterivex GV 0,22 мкм. Раствор леводопа 10 мг/мл Леводопа, 40 мл исходного раствора 1, 100 мг/млAddex-Tham добавляли к раствору леводопа. Медленно добавляли порциями примерно по 10 мл глюкозу, 50 мг/мл, с перемешиванием вплоть до общего объема 200 мл. рН раствора составлял 3,5-4, и срок хранения составил более 3 суток. Исходный раствор 2 леводопа 50 мг/мл + карбидопа Леводопа 5 г Карбидопа 0,5 г-4 012415 Пиросульфит натрия 0,5 г Вода для инъекции - довести до 100 мл Леводопа растворяют в растворе HCl в 100-мл колбе. Пиросульфит натрия взвешивают в 10-мл инъекционный флакон и добавляют для его растворения 2 мл стерильной воды. В колбу, содержащую леводопа, добавляют воду в количестве 50 мл, с последующим добавлением раствора пиросульфита натрия. Данную смесь вливают в 100-мл мерную колбу и добавляют воду для инъекции вплоть до 100-мл отметки. Образующийся раствор подвергают стерильной фильтрации в 100-мл сосуд для инъекции. Использовали фильтр Sterivex GV 0,22 мкм. Леводопа 5 мг/мл - раствор, содержащий карбидопа 0,5 мг/мл Леводопа, 20 мл исходного раствора 2, 50 мг/млAddex-Tham добавляли к раствору леводопа. Глюкозу, 50 мг/мл, добавляли вплоть до общего объема 200 мл. рН раствора составлял 3,5-4, и срок хранения составил более 3 суток. Леводопа 10 мг/мл - раствор, содержащий карбидопа 1 мг/мл Леводопа, 40 мл исходного раствора 2, 50 мг/млAddex-Tham добавляли к исходному раствору леводопа 2. Медленно добавляли глюкозу, 50 мг/мл,порциями примерно по 10 мл с перемешиванием вплоть до общего объема 200 мл. рН раствора составлял 3,5-4, и срок хранения составил более 3 суток. Эксперименты с растворами леводопа по изобретению Растворимость Леводопа можно растворить в HCl в концентрации вплоть до 100 мг/мл без какого-либо выпадения в осадок. Для того чтобы повысить рН глюкозой способом согласно изобретению и получить все еще стабильный раствор, можно получить 10 мг/мл леводопа и при добавлении 2 мг/мл карбидопа - 20 мг/мл леводопа. Осадок появляется при концентрации леводопа 30 мг/мл в присутствии 3 мг/мл карбидопа. Приготовление раствора леводопа Стадии приготовления растворов по изобретению проводят довольно быстро вплоть до добавления глюкозы. Первоначально добавляют примерно половину объема раствора глюкозы с последующим добавлением по каплям остального объема приблизительно с 10-минутными интервалами и постоянным перемешиванием, пока рН не становится приемлемым (например рН 3-6). Стабильность Раствор леводопа 5 мг/мл и 0,5 мг карбидопа нагревали до 60 С, оставляли стоять в течение 36 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 недели без каких-либо признаков изменения цвета или выпадения в осадок. Маннит в сравнении с глюкозой В растворах леводопа по изобретению можно использовать маннит вместо глюкозы, но он является значительно менее стабильным, и через несколько часов образуется осадок. Различные применения инфузионного раствора по изобретению Ранее отдельные исследования показали, что флуктуации с чередующимися дискинезией и брадикинезией уменьшаются и даже могут исчезнуть при осуществляемом лечении путем перорального или внутривенного введения леводопа (12). Пока не существует исследований по долговременным эффектам непрерывного внутривенного лечения леводопа с использованием растворов предшествующего уровня техники. Не исследовали и необходимость в последующем традиционном пероральном лечении леводопа. Теперь в предварительных исследованиях авторы настоящего изобретения смогли показать, что и брадикинезия, и прежде всего дискинезия уменьшаются во время внутривенного лечения леводопа, и этот эффект сохраняется даже через пять месяцев. Пациенты также могли владеть собой при сокращенном пероральном лечении леводопа меньшими дозами и монотерапии. Дополнительные возможности лечения Внутривенная инфузия или инъекция леводопа непрерывно или периодически на протяжении 12 ч в течение 10 суток является эффективным лечением клинических флуктуаций. Данный эффект обусловлен расширением терапевтического интервала леводопа. Лечение также имеет долговременный эффект с продолжительностью по меньшей мере 5 месяцев. Инфузией в подкожную ткань смогли избежать появления клинических флуктуаций как из-за более низкой ежесуточной дозы леводопа, так и благодаря непрерывному введению. Данный способ является весьма подходящим для диагностического внутривенного теста с использованием леводопа. Нет другого доступного диагностического способа, равного по ценности.-5 012415 Новый способ лечения леводопа Растворы леводопа по изобретению можно давать в виде инфузии или инъекции в различные ткани или в кровь. Можно увидеть несколько преимуществ: Пониженный объем по сравнению с растворами леводопа, описанными ранее, ввиду более высокой концентрации 10 мг/мл или от 5 мг/мл, когда раствор также содержит по меньшей мере один ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа, в количестве 0,5 мг/мл или более; Удлиненная продолжительность эффекта, составляющая по меньшей мере 5 месяцев; Добавка ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа, в концентрации 0,5 мг/мл или более,такого как ингибитор дофадекарбоксилазы, в раствор леводопа, что делает возможным одновременное введение двух активных ингредиентов даже пациенту, находящемуся в бессознательном состоянии; Отсутствие препятствия со стороны желудочного транспортного барьера; Быстрая и простая регуляция концентраций леводопа путем прямой инфузии или инъекции в кровь или ткани; Сниженная суточная пероральная доза леводопа после лечения с последующим уменьшением риска побочных эффектов; Динамическое физиологическое высвобождение сигнального вещества дофамина путем инфузии или инъекции в ткани, которое имеет сходства с нормальной ситуацией. Эти преимущества отделяют применение растворов леводопа по изобретению от пероральных препаратов леводопа предшествующего уровня техники. Другим преимуществом является то, что применение растворов леводопа по изобретению не требует какого-либо хирургического вмешательства, поскольку их можно давать в виде инфузии через стандартную иглу (Venflon), которую используют для всех типов внутривенных инфузий. Инфузию или инъекцию в подкожную ткань живота осуществляют через иглу шприца, что может быть сделано пациентом. С инфузионным или инъекционным раствором по изобретению можно использовать такой же способ инфузии или инъекции, который применяют для лечения агонистом дофамина апоморфином и для лечения инсулином. Легкость введения растворов леводопа по изобретению самим пациентом из шприца, который он может носить с собой в качестве одноразового шприца для непредвиденных обстоятельств, в случае,когда пациент чувствует, что состояние с брадикинезией или акинезией появляется, поможет некоторым пациентам вести более подвижную жизнь. В этом случае, инфузионный или инъекционный раствор возможно не будет содержать ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа. Следовательно, данное изобретение включает одноразовый шприц, содержащий терапевтически эффективное количество инфузионного или инъекционного раствора леводопа, растворенного в физиологически приемлемой кислоте,содержащего буфер, глюкозу и имеющего рН в интервале от 3 до 6 и, возможно, дополнительно содержащего ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа. Раствор леводопа по изобретению значительно улучшается путем добавления в него по меньшей мере одного ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа, например ингибитора дофадекарбоксилазы. Это упрощает лечение, и пероральное лечение ингибитором дофадекарбоксилазы становится необязательным. Повышенная концентрация леводопа снижает объем, необходимый для инфузии или инъекции суточной дозы леводопа, делая возможным применение меньшего инфузионного насоса и последующую повышенную подвижность пациента. Лечение можно давать как под наблюдением, так и в качестве поликлинического лечения. Таким образом, растворы леводопа по изобретению можно доставлять в кассетах, готовых к применению, адаптированных для инфузионного насоса, используемого пациентом. Анализ терапевтической реакции пациента на лечение леводопа Болезнь Паркинсона (БП) диагностируют по клиническим симптомам в сочетании с терапевтической реакцией на лечение леводопа. До настоящего времени пациентам давали только пероральное лечение. Это означает, что терапевтическая реакция пациента была видна после периода лечения в 2-3 месяца. Терапевтическая реакция часто является дискретной, и определенный положительный эффект сложно оценить, особенно когда различия день ото дня чрезвычайно малы. Раствор леводопа по изобретению, содержащий или не содержащий ингибитор фермента, метаболизирующего леводопа, делает возможным внутривенное введение леводопа и дает возможность отметить положительную реакцию в пределах одних-двух суток. Можно использовать следующую методику анализа: а. Заранее установленную дозу леводопа внутривенно вводят пациенту. б. Данную дозу последовательно увеличивают, например, начиная с 6 мл в час и увеличивая каждые 30 минут объем раствора, содержащего 5 мг/мл леводопа, на 1 мл - или используя половину количеств раствора, содержащего 10 мг/мл леводопа. в. Положительную реакцию наблюдают как эффект на клинические симптомы. г. Проводят анализ для определения концентрации леводопа в плазме (смотри, например, ссылки 11, 13, 14 и 15), и это значение можно использовать для установления значения терапевтического порога. д. Скорость инфузии далее увеличивают, пока не наблюдают побочных эффектов.-6 012415 е. Определяют новое значение концентрации в плазме и интервал между значением терапевтического порога и значением, когда возникают побочные эффекты, называемый терапевтическим интервалом. Величину терапевтического интервала можно использовать в диагостических целях и для оценки любой терапии леводопа, проведенной ранее. Таким образом, внутривенный анализ леводопа подходит для: 1) новых пациентов, у которых подозревают БП,2) для оценки схемы дозировки у пациентов, диагноз которым уже поставлен,3) для диагностического анализа у пациентов, где диагноз БП является спорным,4) для анализа пациентов, которым назначают операции по глубокой стимуляции мозга (DBS). Предварительные результаты Непрерывная инфузия леводопа Пациентам с БП давали непрерывную инфузию леводопа на протяжении 12 ч в сутки в течение 10 суток. Суточная дозировка леводопа составляла 608 мг, и скорость инфузии составляла 51 мг/ч. 50% пациентов получали традиционное пероральное введение карбидопа и 50% получали бензеразид. Предварительное обобщение результатов от семнадцати пациентов показало заметное снижение клинических флуктуаций у пациентов с чередующимися дискинезией и брадикинезией. Это давало пациентам явно улучшенное качество жизни с повышенной самостоятельностью в течение нескольких месяцев после периода лечения. Предварительные результаты можно проиллюстрировать следующим случаем. Госпитализировали 65-летнюю пожилую женщину, которая имела болезнь Паркинсона в течение 20 лет с очень тяжелой дискинезией, которая делала ее полностью беспомощной в течение 5 ч в сутки. Между дискинетическими периодами ее также беспокоила тяжелая брадикинезия в целом в течение семи часов в сутки. На протяжении этих обоих состояний данная пациентка была полностью зависимой от помощи с гигиеной, одеванием и кормлением. На протяжении большей части суток она находилась в кресле-каталке, не считая одного часа утром, когда она могла передвигаться с помощью подставки, позволяющей передвигаться больным людям (Zimmerframe). На протяжении лечения инфузией дискинезия практически полностью исчезла и была видна только в очень редких случаях, когда были предприняты попытки увеличить скорость инфузии. Некоторая ригидность сохранялась на протяжении всего периода инфузии, но она не делала пациентку полностью беспомощной. Данная пациентка частично нуждалась в помощи с гигиеной и одеванием, но ела сама и ходила с помощью Zimmerframe. Через шесть месяцев пациентка могла ходить внутри помещения без каких-либо вспомогательных средств, но использовала кресло-каталку на улице для уверенности в себе. Она могла самостоятельно одеваться и соблюдать гигиену и даже могла справляться с легкой домашней работой. Во время осмотра данная пациентка имела некоторую остаточную ригидность, но принимала это, так как данная ригидность не делала ее беспомощной. Она не страдала дискинезией после инфузии. Другие пациенты, как и вышеописанная пациентка, показывали явное улучшение симптомов болезни Паркинсона на протяжении и после лечения путем непрерывного внутривенного введения леводопа. Индивидуальные отклонения действительно случались, и это пилотное исследование не является достаточно всеохватывающим, чтобы надежно оценить продолжительность эффекта лечения. Предварительные результаты, однако, в самом деле указывают на заметно улучшенную клиническую картину на протяжении приблизительно шести месяцев. Однако необходимо вылечить большее число пациентов перед тем, как можно будет сделать надежные выводы. Результаты анализа леводопа в плазме показали расширение терапевтического интервала, но даже здесь не было однородного распределения в материале. Данное исследование показало, что лечение внутривенной инфузией леводопа снижало требуемые пероральные дозировки на протяжении последующего курса лечения. Рассчетные средние значения тестируемой группы из семнадцати пациентов дали дозировку 1003 мг/сутки перед лечением и дозировку после лечения 773 мг/сутки. Перед инфузионным лечением несколькими пациентами была даже опробована комбинация перорального леводопа в стандартном препарате и в препарате с замедленным высвобождением, но без эффекта. Инфузия также устраняла быстрые сдвиги от тяжелой дискинезии к полной акинезии. Долговременный эффект был устойчивым по прошествии 6-10 месяцев после завершения инфузии. Последним, но не менее важным является то, что данное лечение приносит значительно улучшенное качество жизни. Внутривенное лечение леводопа в реанимационных отделениях и в хирургии Пациентам с БП, переносящим хирургические операции, или пациентам с критическими заболеваниями, которых лечат в реанимационных отделениях, часто не подходят пероральные лекарства. Внутривенное лечение леводопа делает возможным установление у этих пациентов нормальной моторной функции и более эффективную и быструю мобилизацию. Пациентов с БП иногда рассматривают как неподходящих для хирургии из-за сложностей с постоперационной реабилитацией. Периоперационное внутривенное лечение леводопа увеличивает терапевтические возможности в этих случаях.-7 012415 Подкожная инфузия Провели тесты с подкожной инфузией. Они показали быстрое распределение леводопа в крови с измеримыми концентрациями и положительный клинический эффект для пациента. Одного пациента лечили подкожно путем непрерывной инфузии леводопа в течение 3 последовательных суток. Это приводило к хорошему клиническому эффекту и к измеримым концентрациям леводопа в крови в пробах крови, которые отбирали один раз в час. В дальнейшем данного пациента лечили внутривенно через сутки путем непрерывной инфузии леводопа. Пациент реагировал на подкожные инфузии зависящим от концентрации образом, но на протяжении суток внутривенных инфузий случались некоторые флуктуации концентраций леводопа в крови. Ссылки 1. Ehringer H., Hornykiewics О. Verteilung von Noradrenalin und Dopamin (4 hydroxytyramin) im Gehirn(5): 1000-1004. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Инфузионный или инъекционный раствор леводопа, содержащий: а 1) по меньшей мере 10 мг/мл леводопа или а 2) по меньшей мере 5 мг/мл леводопа вместе по меньшей мере с 0,5 мг/мл по меньшей мере одного ингибитора фермента, метаболизирующего леводопа, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов дофадекарбоксилазы (DDC), ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы (СОМТ) и ингибиторов моноаминооксидазы (МАО-В),б) буфер,в) физиологически приемлемый сахар и г) физиологически приемлемую кислоту,причем рН данного раствора ниже чем 6 или равен 6. 2. Инфузионный или инъекционный раствор по п.1, где физиологически приемлемый сахар представляет собой глюкозу. 3. Инфузионный или инъекционный раствор по п.1 или 2, где рН раствора находится в интервале от 3 до 6. 4. Инфузионный или инъекционный раствор по любому из пп.1-3, где данный раствор дополнительно содержит стабилизатор.-8 012415 5. Инфузионный или инъекционный раствор по любому из пп.1-4, где объем раствора адаптирован для однократного или непрерывного внутривенного, и/или подкожного, и/или интратекального введения. 6. Инфузионный или инъекционный раствор по п.1, где ингибитор DDC представляет собой L-2 гидразино-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилпропановую кислоту (карбидопа). 7. Инфузионный или инъекционный раствор по п.1, где ингибитор DDC представляет собой 2 амино-3-гидрокси-N'-(2,3,4-тригидроксибензил)пропионогидразид (бензеразид). 8. Инфузионный или инъекционный раствор по п.1, где ингибитор СОМТ представляет собой (Е)-2 циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропанамид (энтакапон). 9. Инфузионный или инъекционный раствор по п.1, где ингибитор МАО-В представляет собой (R)N,-диметил-N-(2-пропинил)фенетиламин (селегилин). 10. Инфузионный или инъекционный раствор по любому из пп.1-9, где физиологически приемлемая кислота представляет собой соляную кислоту. 11. Инфузионный или инъекционный раствор по любому из пп.1-9, где физиологически приемлемая кислота представляет собой уксусную кислоту. 12. Одноразовый шприц, содержащий терапевтически эффективное количество инфузионного или инъекционного раствора леводопа по любому из пп.1-11. 13. Кассета для инфузионного насоса, содержащая терапевтически эффективное количество инфузионного или инъекционного раствора леводопа по любому из пп.1-11.