Гетероарилсульфоны и сульфонамиды и их терапевтические применения

012414 Перекрестная ссылка на родственную заявку Рассматриваемая заявка заявляет приоритет относительно находящейся на одновременном рассмотрении предварительной заявки США серийный No. 60/578162, поданной 8 июня 2004, полное описание которой включено в данное описание посредством ссылки. Область изобретения Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероарилсульфонам и сульфонамидам, в частности к кумаринам, тиохромен-2-онам и 2-хинодлонам, которые замещены в положении 3 сульфонильным или сульфамильным фрагментом. Настоящее изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения, включающим введение таких соединений. Предпосылки настоящего изобретения А. Биологическая активность производных кумарина Известна противокоагулирующая и противотромботическая активность некоторых природных и синтетических производных кумарина. См., Murray et al, The Natural Coumarins, Wiley, New York, 1982. Сообщалось также, что некоторые производные кумарина являются триплетными сенсибилизаторамиLett., 1998, 8, 3475-78); агентами, снижающими уровни липидов (Madhavan et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.,2003, 13, 2547-51); антиоксидантами (Kontogiorgis et al, J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2003, 18, 63-69); ингибиторами перекисного окисления липидов и сосудорасширяющими агентами (Hoult et al, Gen. Pharmac. 1996, 27, 713-22); противовоспалительными агентами (Khan et al, Indian C. Chem., 1993, 32, 817); и поглотителями свободных радикалов (Mora et al, J. Biochem. Pharmacol., 1990, 40, 793-97). Кроме того,было обнаружено, что два встречающиеся в природе кумарина демонстрируют цитотоксичность при отборе раковых клеточных линий млекопитающих (Reutrakul et.al, PlantaMed., 2003,69, 1048-51). Сообщалось, что некоторые кумарин-3-карбоксамиды являются ингибиторами протеаз, включая химотрипсин (Pochet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 8, 1489-501; Wouters et al., Bioorg. Med. Chem.Lett., 1990, 12, 1109-12; и Мог et al, Biochim. Biophys. Acta, 1990, 1038, 119-24) и человеческую лейкоцитарную эластазу (HLE) (Doucet et al, J. Med Chem., 1999, 42, 4161-71; Egan et al, Drug Metab. Rev., 1990,22, 503-29; и Nicolaides et al, J. Heterocycl Chem., 1996, 33, 967) В. Кумарин-3-сульфонамидыHoogenboom et al (J. Org. Chem. (1975), 40(7), 880-3) раскрывают соединение 2-оксо-N-фенил-2 Нхромен-3-карбоксамид. Ismail et al. (Afinidad (2002), 59, 211-15) раскрывает производные 2-оксо-Nфенил-2 Н-хромен-3-карбоксамида, в которых фенильное кольцо замещено ацилсульфонамидом. Mandouret al. (Egyptian J. Pharm. Sci. (1995), 36(1-6), 71-85) раскрывают синтез, противомикробную активность и антиафлатоксигенную (antiaflatoxigenic) активность производных 2-оксо-N-фенил-2 Н-хромен-3 карбоксамида, в которых кольцевая система кумарина замещена нитрогруппой. Abd-El-Hafez et al. (Egyptian J. Pharm. Sci. (1994), 35(1-6), 113-26) раскрывают получение и противомикробную активность производных 2-оксо-N-фенил-2 Н-хромен-3-карбоксамида, в которых кольцевая система кумарина замещена нитрогруппой. Abd El-Neem et al. (Modelling, MeasurementControl, C: Energetics, Chemistry, Earth, EnvironmentalBiomedical Problems (1995), 47(1), 49-54) и El-Maghraby et al (Egyptian Journal of Chemistry(1985), 27(4), 459-69) раскрывают некоторые 3,6-дисульфонамиды кумарина. Silvio et al (Gazz. Chim. Ital.,(1967), 97(12), 20 1749-61) раскрывают производные 2-оксо-N-фенил-2 Н-хромен-3-карбоксамида, в которых кольцевая система кумарина замещена в положении 4 ариламиногруппой. Merchant et al (J. Org.Chem., (1957), 22, 884-7) раскрывают соединение 7-этил-6-метокси-4-метил-2-оксо-N-фенил-2 Н-хромен 3-сульфонамид. Merchant et al (J. Indian Chem. Soc. (1957), 34, 35-41) раскрывают соединение 6-нитро-2 оксо-N-фенил-2 Н-хромен-3-сульфонамид и соединение 2-оксо-N3, N6-дифенил-2 Н-хромен-3,6 дисульфонамид. С. Пролиферативные нарушения Внеклеточные сигналы, получаемые трансмембранными рецепторами, передаются в клетки за счет схем трансдукции сигналов (Pelech et al, Science 257:1335 (1992. Такая передача сигналов влечет за собой клеточную пролиферацию, дифференциацию или апоптоз (Davis et al, J. Biol Chem. 268:14553(1993. Одной из таких схем трансдукции сигналов является активируемый митогеном каскад протеинкиназы (МАРК). См., Nishida et al, Trends Biochem. Sci. 18:128 (1993) и Blumer et al, Trends Biochem. Sci. 19:236 (1994). Множество МАРК схем сохраняется под различными видами. Наиболее тщательно исследованными МАРК являются киназы, управляемые внеклеточными сигналами внеклеточные (ERK)(Posada et al, Science 255:212 (1992); Biggs III et al, PNAS. USA 89:6295 (1992); и Garner et al, Genes Dev. 6:1280 (1992 и c-Jun NH2 концевые киназы (JNK) (Hibi et al, Genes Dev. 7:2135 (1993. JNK являются членами класса активируемых стрессами протеинкиназ, (SAPK) и показано, что они активируются за счет обработки клеток УФ излучением, провоспалительными цитокинами и стрессами, создаваемыми окружающей средой (Derijard et al, Cell 1025 (1994. Было показано, что активация ERK включает опосредствованное киназой фосфорилирование остатков треонина и тирозина, которые дают сигнал к клеточной пролиферации. Напротив, активация JNK приводит к ингибированию роста клеток и апоптоза. Белки тирозинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют хорошо известную-1 012414 химическую реакцию: фосфорилирование остатка тирозинкиназы (Hunter et al, Ann. Rev. Biochem. 54:897(1985. Рецепторы тирозинкиназ, в частности, являются привлекательными мишенями для создания лекарственных средств, так как блокаторы субстратных доменов указанных киназ, по-видимому, окажутся эффективными и селективными противопролиферативными агентами. Потенциальное использование блокаторов белков тирозинкиназы в качестве противопролиферативных агентов было обнаружено уже в 1981, когда было высказано предположение, что кверцетин является РТК блокатором (Graziani et al, Eur.J. Biochem. 135:583-589 (1983. Наиболее понятная МАРК схема включает управляемые внеклеточными сигналами киназы, что составляет Ras/Raf/MEK/ERK киназный каскад (Boudewijn et al, Trends Biochem. Sci. 20, 18 (1995. После того, как эта схема активируется под действием различных стимулов, МАРК фосфорилирует различные белки, включая некоторые факторы транскрипции, которые перемещаются в ядра и активируют транскрипцию генов. Негативное регулирование этой схемы может остановить каскад указанных событий. Раковые заболевания и другие пролиферативные нарушения остаются основной неудовлетворенной потребностью медицины. Способы лечения раковых заболеваний часто включают хирургическое вмешательство, химиотерапевтические обработки, радиационное облучение или их комбинации. Химиотерапевтические обработки для большинства раковых заболеваний скорее замедляют развитие заболевания, а не обеспечивают излечение. Часто раковые заболевания становятся невосприимчивыми к химиотерапии в результате развития устойчивости в отношении множества лекарственных средств. Некоторые конкретные раковые заболевания наследственно невосприимчивы к некоторым классам химиотерапевтических агентов. См. DeVita et at, Principles of Cancer Management: Chemotherapy. In: Cancer. Principles иPractice of Oncology, 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York (1977), pp. 333-347. Хотя наблюдается прогресс в разработке способов лечения пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания, по-прежнему остается необходимость в создании новых терапевтических агентов,в частности агентов, мишенями для которых являются рецепторы тирозинкиназ и которые останавливают каскад Ras/Raf/MEK/ERK киназы. Онкобелки в целом, и особенно белки, преобразующие сигналы,по-видимому являются более селективными мишенями для химиотерапии, так как они представляют собой подкласс белков, активности которых существенны для клеточной пролиферации, и так как их активности существенно усилены при пролиферативных заболеваниях. Определения Общие Термин "индивидуум" включает людей и животных. Выражение "эффективное количество", если его используют для описания лечения индивидуума с раковым заболеванием или другими нарушениями,при которых проявляется болезненная клеточная пролиферация, относится к такому количеству соединения формулы I, которое ингибирует рост или пролиферацию опухолевых клеток, или, альтернативно,вызывает апоптоз раковых клеток, предпочтительно опухолевых клеток, что приводит к терапевтически благоприятному и предпочтительно селективному цитотоксическому воздействию на пролиферативные клетки. Термин "пролиферативное нарушение" означает нарушение, при котором клетки вырабатываются организмом в атипично увеличенном количестве. Химические вещества Термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, например, галогеналкила или аминоалкила, означает, если не указано иное, насыщенный углеводородный радикал, содержащий определенное число атомов углерода (например C1-С 6 означает группу, которая содержит один, два, три, четыре, пять или шесть атомов углерода) и включает неразветвленную, разветвленную цепь, циклические и полициклические группы. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, неопентил, гексил, циклогексил, норборнил и циклопропилметил. Предпочтительные алкильные группы включают - (C1-С 6) алкил. Наиболее предпочтителен - (C1-С 6)алкил, в частности этил,метил и изопропил. Термин "замещенный алкил" означает алкил, как определено выше, замещенный одним, двумя или тремя заместителями. Заместители предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -ОН, -О (С 1-С 4)алкила, -NH2, -N(СН 3)2, -СО 2 Н, -CO2(C1-C4)алкила, -CF3, -CONH2, -SO2NH2,-C(=NH)NH2, -CN и -NO2. Более предпочтительно, замещенный алкил содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, NH2, -1N(СН 3)2 трифторметила и -СО 2 Н; наиболее предпочтительно, из галогена и-ОН. Примеры замещенного алкила включают, но не ограничиваются ими, 2,2-дифторпропил, 2 карбоксициклопентил и 3-хлорпропил. Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное,двухвалентный, с неразветвленной, разветвленной или циклической цепочкой, углеводородный радикал,содержащий определенное число атомов углерода. Например, выражение "-С(=O)(C1-C4)алкилен-R" включает алкиленовые группы, содержащие один, два, три и четыре углерода. Замещение алкилена такой группой как R, может быть по любому из замещаемых атомов углерода. Например, группа -С(=O)(С 4 алкилен) R, включает, например (а), (b) и (с), представленные на схеме 1, ниже: Термин "амин" или "амино" относится к радикалам общей формулы NRR', где R и R' независимо представляют водород или гидрокарбильный радикал, или где R и R', взятые вместе, образуют гетероцикл. Примеры аминогрупп включают -NH2, метиламино, диэтиламино, анилино, бензиламино, пиперидинил, пиперазинил и индолинил. Термин "ароматический" относится к карбоциклу или гетероциклу, содержащему одно или более полиненасыщенных колец ароматического характера 4n+2) делокализованных -электронов). Термин "арил", используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает, если не указано иное, карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или более колец (обычно одно, два или три кольца). Несколько колец могут быть присоединены друг к другу в виде боковых цепей, например, как в бифениле, или они могут быть конденсированы, как в нафталине. Примеры включают фенил, антрацил и нафтил. Предпочтительны фенил и нафтил, наиболее предпочтителен фенил. Термин "арил-(C1-C3)алкил" означает радикал, в котором алкиленовая цепь, содержащая один-три углерода, присоединена к арильной группе, например, -СН 2 СН 2-фенил. Предпочтительны арил(СН 2)- и арил (СН (СН 3-. Термин "замещенный арил (C1-C3)алкил" означает арил(C1-C3)алкильный радикал, в котором арильная группа замещена. Предпочтителен замещенный арил(СН 2)-. Аналогично, термин "гетероарил(C1-C3)алкил" означает радикал, в котором алкиленовая цепь, содержащая один-три углерода,присоединена к гетероарильной группе, например, -СН 2 СН 2-пиридил. Предпочтителен гетероарил(СН 2)-. Термин "замещенный гетероарил-(C1-C3)алкил" означает гетероарил-(C1-C3)алкильный радикал, в котором гетероарильная группа замещена. Предпочтителен замещенный гетероарил (СН 2)-. Термин "арилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное,двухвалентный арильный радикал. Предпочтительны двухвалентные фенильные радикалы, в частности 1,4-двухвалентные фенильные радикалы. Термин "кумарин", сам по себе или как часть более крупного химического наименования, означает,если не указано иное, бициклическую гетероарильную кольцевую систему формулы: где нумерация положений в бициклическом гетероарильном кольце соответствует изображенной. Альтернативные названия соединений кумарина включают такие как "2 Н-хромен-2-он" и "2 Нбензопиран-2-он." В данном описании конкретные соединения именуются как 2 Н-хромен-2-оны. Термин "тиохромен-2-он", сам по себе или как часть более крупного химического наименования, в том смысле, как использовано в данном описании, означает, если не указано иное, бициклическую гетероарильную кольцевую систему формулы: где нумерация положений в бициклическом гетероарильном кольце соответствует изображенной. Термин "2-хинолон", сам по себе или как часть более крупного химического наименования, в том смысле, как использовано в данном описании, означает, если не указано иное, бициклическую гетероарильную кольцевую систему формулы: где нумерация положений в бициклическом гетероарильном кольце соответствует изображенной. 2 хинолон существует в нескольких таутомерных формах: причем следует понимать, что все они включены в термин "2-хинолон." Термин "циклоалкил" относится к содержащим кольцо алкильным радикалам. Примеры включают циклогексил, циклопентил, циклопропилметил и норборнил. Термин "гидрокарбил" относится к любому фрагменту, содержащему только атомы водорода и уг-3 012414 лерода. Предпочтительно гидрокарбильные группы представляют (С 1-С 12)гидрокарбил, более предпочтительно (C1-C8)гидрокарбил, наиболее предпочтительно бензил и -(C1-С 6)алкил. Термин "гидрокарбилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное,двухвалентный фрагмент, содержащий только атомы водорода и атомы углерода. Замещения гидрокарбилена группой -R могут быть по любому из замещаемых атомов углерода, например, выражение -(C1 С 6 гидрокарбилен)R включает, например, структуры, представленные на схеме 2: Схема 2 Термин "гетероалкил", сам по себе, или в комбинации с другим термином, означает, если не указано иное, стабильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепочкой, состоящий из указанного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S,где гетероатомы серы могут быть необязательно окислены, и гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы или окислены. Атомы кислорода, связанные с окисленными атомами серы или азота,могут присутствовать в дополнении к одномуили двум гетероатомам в гетероалкильной группе. Гетероатом (гетероатомы) может занимать любое положение в гетероалкильной группе, включая положение присоединения гетероалкильной группы и концевой атом гетероалкильной группы. Примеры гетероалкильных групп включают -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-SO2-NH-CH3,-CH2-S-CH2-CH3 и -CH2CH2-S (=O)-СН 3. Два гетероатома могут быть связаны друг с другом, например,как в -CH2-NH-OCH3 или -CH2-CH2-S-S-CH3. Термины "гетероцикл" или "гетероциклил" или "гетероциклический", сами по себе или как часть других заместителей, означают, если не указано иное, незамещенную или замещенную, стабильную, моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и, по меньшей мере, одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из N, О и S, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Гетероцикл может быть присоединен к соединению, компонентом которого он является, если не указано иное, по любому из гетероатомов или атому углерода в гетероцикле, что обеспечивает стабильную структуру. Термин "гетероарил" или "гетероароматический" относится к ароматическому гетероциклу. Моноциклическая гетероарильная группа предпочтительно представляет 5-, 6- или 7-членное кольцо, примерами которого служат пирролил, фурил, тиенил, пиридил, пиримидинил и пиразинил. Полициклический гетероарил может включать несколько ароматических колец или может включать одно или более колец,которые являются частично насыщенными. Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих частично насыщенное кольцо,включают тетрагидрохинолил и 2,3-дигидробензофурил. Следует понимать, что для соединений, соответствующих формуле I, ниже, точка присоединения на ароматической группе R2 должна быть на атоме,который является частью ароматического моноциклического кольца, или компонентой полициклической ароматики, которая сама является ароматическим кольцом. Например, на частично насыщенном гетероарильном кольце, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолине, точками присоединения являются атомы кольца в положениях 5, 6, 7 и 8. Точкой присоединения на ароматической группе R2 может быть углерод кольца или азот кольца, и она включает присоединение с образованием ароматической четвертичной аммонийной соли, такой как пиридиний. Примеры неароматических гетероциклов включают моноциклические группы такие как: азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксэтанил, тиэтанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолинил,пиразолидинил, диоксоланил, сульфоланил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофанил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, 2,3-дигидропиранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, 1,3 диоксанил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, 1,3-диоксепенил, 4,7-дигидро-1,3-диоксепенил и гексаметиленоксид. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, например, шестичленные моноциклические ароматические кольца, такие как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил; и пятичленные моноциклические ароматические кольца, такие как, например, тиенил, фурил, пирролил,имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4 триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил. Примеры полициклических гетероциклов включают индолил, индолинил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, 1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолил, циннолинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, 1,4-бензодиоксанил, хромен-2-онил (кумаринил), дигидрокумарин, хромен-4 онил, бензофурил, 1,5-нафтиридинил, 2,3-дигидробензофурил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиенил, бен-4 012414 зоксазолил, бензтиазолил, пуринил, бензимидазолил, бензтриазолил, тиоксантинил, бензазепинил, бензодиазепинил, карбазолил, карболинил, акридинил, пирролизидинил и хинолизидинил. Термин "гетероарилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный гетероарильный радикал. Предпочтительны пяти- или шестичленные моноциклические гетероарилены. Более предпочтительны гетероариленовые фрагменты, включающие двухвалентные гетероарильные кольца, выбранные из группы, состоящей из пиридина, пиперазина, пиримидина,пиразина, фурана, тиофена, пиррола, тиазола, имидазола и оксазола. Перечисленные выше гетероциклические и гетероарильные фрагменты следует рассматривать как представительные, но не лимитирующие. Термины "гало" или "галоген" сами по себе или как часть другого заместителя, например, "галогеналкил", означают, если не указано иное, атомы фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительны атомы фтора, хлора и брома. Наиболее предпочтительны атомы фтора и хлора. Термин "галогеналкил" означает, если не указано иное, алкильную группу, как здесь определено,содержащую по меньшей мере один галогеновый заместитель и не содержащую других заместителей,нежели галогены. Возможны несколько галогеновых заместителей, вплоть до замещения всех возможных для замещения водородов у алкильной группы. Галогеновые заместители могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительные галогеналкильные группы включают, например, перфтор(C1C6)алкил, трифтор (C1-С 6)алкил, гемдифтор (C1-C4)алкил и хлор (C1-C4)алкил. Более предпочтительные галогеналкильные группы включают, например, -CF3, -C2F5, -CH2CF3, -CHF2, CF2CH3 и -CH2Cl. Термин " (Сх-Су)перфторалкил," где ху, означает алкильную группу, содержащую минимум х атомов углерода и максимум у атомов углерода, где все атомы углерода заменены атомами фтора. Предпочтителен -(C1-C6)перфторалкил, более предпочтителен -(C1-C3)перфторалкил, наиболее предпочтителен-CF3. Термин "трифтор(Сх-Су)алкил" означает алкильную группу, содержащую минимум х атомов углерода и максимум у атомов углерода, где три атома водорода у концевого атома углерода (-СН 3) заменены атомами фтора. Примеры включают -CH2CF3, -(CH2)2-CF3 и -CH(CH3)-CF3. Термин "гемдифтор(Сх-Су)алкил" означает алкильную группу, содержащую минимум х атомов углерода и максимум у атомов углерода, где один атом углерода геминально замещен двумя атомами фтора. Фторзамещенный углерод может быть любым атомом углерода в цепи, содержащей по меньшей мере два возможных для замещения водорода, включая концевую -СН 3 группу и проксимальный углерод, через который дифтор(СхСу)алкил связан с остальной частью молекулы. Примеры включают -CH2CF2H, -(CH2)2-CF2H и -CF2-CH3 и 3,3 дифторциклогексил. Термин "замещенный", относящийся к молекуле или к химической группе, означает, что атом или группа атомов содержат замещенный водород в качестве заместителя, присоединенного к другой группе. Для арильной и гетероарильной группы термин "замещенный" относится к любой степени замещения, а именно, моно-, ди-, три-, тетра- или пента-замещению, там, где разрешено такое замещение. Заместители выбирают независимо, и замещение возможно по любому химически допустимому положению. Названия раскрытых здесь соединений приведены с использованием программ структурных названий, включая CHEMDRAW ULTRA Version 8.0 ( 1985-2003, CambridgeSoft Corporation, 100 Cambridgepark Drive,Cambridge, MA 02140 USA). Сульфонамидные соединения были названы по аналогии с соответствующими карбоксамидными структурами, названными в соответствии с CHEMDRAW. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является создание соединений, композиций и способов лечения рака и других пролиферативных нарушений. Биологически активные соединения существуют в форме кумарин-3-сульфонов и кумарин-3-сульфонамидов, тиохромен-2-он-3-сульфонов и тиохромен-2-он-3 сульфонамидов, и 2-хинолон-3-сульфонов и 2-хинолон-3-сульфонамидов.I. Соединения настоящего изобретения В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения предложены новые соединения формулы I: где: каждый Q независимо представляет О, S или NH; каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила,-C(=O)Ry, -NRw2, -N(Rw)С(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -NO2,-CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2C6)алкилен-N(CH3)2, -O(С 1-С 6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)RX, -NHC(=NH) NHRX, -(С 1 С 6)галогеналкила и гетероалкила;Rz выбирают из группы, состоящей из -Н, -(C1-С 6)алкила, -(CH2)3-NH-C(NH2)(=NH), -CH2C(=O)NH2,-CH2COOH, -CH2SH, -(СН 2)2 С(=О)-NH2, (СН 2)2 СО 2 Н, -СН 2-(2-имидазолила), -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-S-CH3,фенила, -СН 2-фенила, -СН 2-ОН, -СН(ОН)-СН 3, -СН 2-(3-индолила) и -СН 2-(4-гидроксифенила); каждый n независимо выбирают из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4; предпочтительно 1, 2, 3 и 4,более предпочтительно 1, 2 и 3; М выбирают из группы, состоящей из простой связи и (а), (b), (с), (d) и (е)R2 представляет замещенный или незамещенный арил, предпочтительно замещенный арил, более предпочтительно замещенный фенил; или замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный кольцевой моноциклический гетероарил;R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и - (C1-С 6) алкила, предпочтительно из -Н и -СН 3, более предпочтительно -Н; и (iv) если n равен 0, тогда R2 отличается от незамещенного фенила; или соль такого соединения, предпочтительно фармацевтически приемлемая соль такого соединения. В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления Q представляет О. В соответствии с другими вариантами осуществления Q представляет S. В соответствии с еще другими вариантами осуществления Q представляет NH. В соответствии с другими вариантами осуществления Q представляет независимо S или О. В соответствии с еще другими вариантами осуществления Q представляет независимо О или NH. В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления настоящего изобретения Rw представля-6 012414 ет -Н. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения Rw представляет-(C1-C8)гидрокарбил. В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие R2, замещены 1, 2 или 3 заместителями, которые предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила, -C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)C(=O)Ry,-N(Rw)С(Rz)С(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(С 1-С 4)алкилен-CO2Rw, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry,-OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry-O(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)алкилен-N (CH3)2, -О(С 1 С 6)галогеналкила, -P(=O)(ORW)2, -SO2N(RW)RX, -NHC(=NH)NHRX, -(C1-C6)галогеналкила и гетероалкила; В соответствии другими вариантами осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие R2, замещены одним, двумя или тремя заместителями, которые предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила, -C(=O)Ry, -NRW2, -NHC(=O)Ry, -NHC(Rz)С(=O)Ry, -NHSO2Ry, -NH(C1-C4)алкилен-CO2RW, -NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -ОС(Rz)С(=O)Ry, -OSO2Ry,-O(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -О(С 2-С 6)алкилен-N(CH3)2, -O(C1-C6)галогеналкила,-P(=O)(ORw)2, -SO2NHRX, NHC(=NH)NHRX, -(C1-С 6)галогеналкила и гетероалкила; В соответствии с другими вариантами осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие R2, замещены одним, двумя или тремя заместителями, которые предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -(C1-C8)гидрокарбила, -C(=O)Ry, -NRW2,-NHC(=O)Ry, -NHC(Rz)C(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OC(=O)Ry, -NH(C1-C4)алкилен-CO2RW, -NO2, -CN, ORw, -O(C2-C6)алкилен-N(CH3)2, -CF3 и -OCF3. В соответствии с еще другими вариантами осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие R2, замещены одним, двумя или тремя заместителями, которые предпочтительно независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -(C1-C8)гидрокарбила, -C(=O)Ry, -NH2,-OC(=O)Ry и -ORw. В соответствии с еще другими вариантами осуществления арильные и гетероарильные группы, содержащие R2, замещены одним, двумя или тремя заместителями, которые представлены -ORw. В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления заместители у фенила или шестичленной гетероарильной R2 группы находятся в положениях 2, 4 и 6 кольца. В соответствии с другими вариантами осуществления заместители у фенила или шестичленной гетероарильной R2 группы находятся в положениях 2 и 4 кольца. В соответствии с еще другими вариантами осуществления заместители у фенила или шестичленной гетероарильной R2 группы находятся в положениях 2 и 6 кольца. В соответствии с еще другими вариантами осуществления единственный заместитель у фенила или шестичленной гетероарильной R2 группы находится в положениях 2 или 4 кольца. Заместители у замещенного фенила Ry предпочтительно выбирают из группы, состоящей из -NH2,-NO2, N-метилпиперазинила и -ORx. Заместители у замещенных гетероциклил(C1-C3)алкильных групп Ry предпочтительно представляют -(С 1-С 7)гидрокарбил или -С(=O)(С 1-С 7)гидрокарбил, более предпочтительно -(C1-C6)алкил или -С(=O)(C1-С 6) алкил. В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила, -C(=O)Ry, -NRW2,-N(Rw)C(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(RW)(С 1-С 4)алкилен-CO2RW, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry,-ОС(Rz)С(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)алкилен-N(CH3)2, -O(C1C6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, -(C1-С 6)галогеналкила и гетероалкила; В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила отличающегося от -(C1C6)алкила, -C(=O)Ry, -NHRW, -NHC(=O)Ry, -N(Rw)С(Rz)С(=O)Ry, -NHSO2Ry, -NH(C1-C4)алкилен-CO2RW, CN, -ORw, -ОС(Rz)С(=O)Ry, -OC(=O)Ry, -O(C1-C6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2C6)алкилен-N(CH3)2, -NHC(=NH)NHRX, -(C1-C6)галогеналкила и гетероалкила; В соответствии с еще другими вариантами осуществления настоящего изобретения каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -(C1-C8)гидрокарбила, -C(=O)Ry,-NHRW, -NHC(=O)Ry, -NHC(Rz) С(=O) Ry, -NH(C1-C4)алкилен-CO2RX, -CN, -ORw, -ОС(Rz)С(=O)Ry,-OC(=O)Ry, -O(C1-C6)галогеналкила, -O(C2-C6)алкилен-N (CH3)2, -OP(=O)(ORw)2 и - (C1-С 6)галогеналкила. В соответствии с еще другими вариантами осуществления настоящего изобретения каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома, -(C1-C6)алкила, -C(=O)Ry,-NHC(=O)Ry, -NHSO2Ry, -CN, -OC(-O)Ry, -O(C1-C6)алкила, -OP(=O)(ORw)2 и -(C1-С 6)галогеналкила. Следует понимать, что два -(C1-C8)гидрокарбильных R1 заместителя у соседних атомов углерода соединения формулы I (например, в положениях 5 и 6, в положениях 6 и 7, или в положениях 7 и 8), взятые вместе, могут образовывать арильное кольцо. Одним из примеров такого соединения является [(2 оксобензо[g]хромен-3-ил)сульфонил]бензо[g]хромен-2-он. В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления Ry выбирают из группы, состоящей из -Н, -(C1C8)гидрокарбила, -O(C1-C8)гидрокарбила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил (C1-С 3)алкила, гетероарил (C1-С 3)алкила, -(С 2-С 10)гетероалкила, -(С 1-С 6)галогеналкила, -C(RZ)NHRX, -N(RW)RX, -(С 1-С 3)алкиленNH2,-(C1-С 3)алкиленN(СН 3)2, -(C1-С 3)перфторалкиленN(СН 3)2, -(C1-C3)алкилен-ORx, -(C1-С 4)алкилен-CO2RX, -(С 1-7 012414 С 4)алкилен-CO2N(Rw)Rx, галоген (С 1-С 3)алкила и -(C1-C4)перфторалкилен-CO2Rx. В соответствии с другими вариантами осуществления Ry выбирают из группы, состоящей из -Н,-(C1-С 6)алкила, -О(C1-С 6)алкила, замещенного фенила, замещенного гетероциклил (C1-С 3)алкила, гетероарил (C1-С 3)алкила, -(С 2-С 6)гетероалкила, -(С 1-С 6)галогеналкила, -C(RZ)NHRX, -NHRX, -(C1 С 3)алкиленNH2, -(C1-С 3)алкиленN(СН 3)2, -(C1-С 3) перфторалкиленN(СН 3)2, -(C1-С 3)алкилен-ORx, -(C1 С 4)алкилен-CO2Rx, -(C1-С 4)алкилен-CO2NHRx, галоген (C1-С 3)алкила и -(C1-C4)перфторалкилен-CO2Rx. В соответствии с еще другими вариантами осуществления Ry выбирают из группы, состоящей из(C1-С 3)алкила. В соответствии с некоторыми из вариантов осуществления соединений формулы I углеродуглеродная двойная связь, которая может быть структурной частью М, если М представляет (b), (d) или(е), соответствует Е-конформации. В соответствии с другими вариантами осуществления соединений формулы I углерод-углеродная двойная связь, которая может быть структурной частью М, если М представляет (b), (d) или (е), соответствует Z-конформации. А. Соединения формулы IA В соответствии с первым подвариантом осуществления соединений настоящего изобретения предложено соединение формулы IA где значения R1, R2, Rw, Rx, Ry, R2, R3, R4, M, А и n являются такими, как указано для соединений формулы I. В соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы IA, предложено соединение, где М представляет (а): и каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила,-C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)С(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -CN,-ORW, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -О(С 1-С 4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2C6)алкилен-N(CH3)2, -O(С 1-С 6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, -(C1-C6)галогеналкила и гетероалкила; или соль такого соединения. Предпочтительные соединения в соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы IA включают 6-бром-N-(4-метоксифенил)-2-оксо-2 Н-хромен-3-сульфонамид; 6-хлор-N-(4-метоксифенил)-2-оксо-2 Н-хромен-3-сульфонамид; 8-этокси-N-(4-метоксифенил)-2-оксо-2 Н-хромен-3-сульфонамид; 6-хлор-N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксо-2 Н-хромен-3-сульфонамид;N-(4-бромфенил)-8-бром-2-оксо-2 Н-хромен-3-сульфонамид; их смеси и их соли. В соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы IA предложено соединение, где М представляет (b): или соль такого соединения. Предпочтительные соединения в соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы IA включают 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он;-8 012414 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; их смеси и их соли. В соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы IA, предложено соединение, где М представляет (с): или соль такого соединения. Предпочтительные соединения в соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы IA включают 3-(4-метоксибензилсульфонил)-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6,8-динитро-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-хлорбензилсульфонил)-2 Н-хромен-2-он; 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2 Н-хромен-2-он; 3- (4-метокси-3-нитробензилсульфонил) -5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; их смеси и их соли. В соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IA предложено соединение, где М представляет простую связь; каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила,-C(=O)Ry, -N(Rw)С(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -NO2, -CN,-ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry-O(Cl-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)алкиленN(CH3)2, -O(С 1-С 6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(RW)RX, -NHC(=NH)NHRX, -(C1-С 6)галогеналкила и гетероалкила; и или соль такого соединения. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соот-9 012414 ветствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IA R2 представляет Предпочтительные соединения в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IA включают 6-бром-3-[(6-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6-хлор-3-[(6-хлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он;[(2-оксобензо[g]хромен-3-ил)сульфонил]бензо[g]хромен-2-он; 6-трифторметокси-3-[(6-трифторметокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6,8-дихлор-3-[(6,8-дихлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6,8-дибром-3-[(6,8-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6,8-фтор-3-[(6,8-фтор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 5-бром-8-метокси-3-[(5-бром-8-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6-бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил ] хромен- 2-он; 6-амино-3-[(6-амино-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; их смеси и их соли. В соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IA предложено соединение, где М представляет (d) или (е): или соли таких соединений. В соответствии с некоторыми подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы IA m равен О и R2 представляет: В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IA R2 представляет В соответствии с другими подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединения формулы IA m равен 1, и R2 представляет замещенный или незамещенный арил, предпочтительно замещенный арил, более предпочтительно замещенный фенил; или замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный- 10012414 кольцевой моноциклический гетероарил. Предпочтительные соединения в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IA включают 6-хлор-3-([(6-хлор-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)хромен-2-он; 6-бром-3-([(6-бром-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)хромен-2-он; 6-йод-3-([(6-йод-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)хромен-2-он; 8-этокси-3-([(8-этокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)хромен-2-он; 3-([(5,7-диметокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)-5,7-диметоксихромен-2-он; 7-метокси-3-([(7-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)хромен-2-он; 5-метокси-3-([(5-метокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)хромен-2-он; 7-гидрокси-3-([(7-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)хромен-2-он; 3-([(6,8-динитро-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)-6,8-динитрохромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2 Н-хромен-2-он; 3- (Z)- 4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2 Н-хромен-2-он,3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-(Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2 Н-хромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2 Н-хромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2 Н-хромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2 Н-хромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2 Н-хромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2 Н-хромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2 Н-хромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енил-сульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-хромен-2-он; их смеси; и их соли. В. Соединения формулы IB В соответствии со вторым подвариантом осуществления соединений настоящего изобретения предложено соединение формулы IB: где значения R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, R3, R4, M, А и n являются такими, как указано для соединений формулы I. В соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы IB предложено соединение, где М представляет (а):- 11012414 и каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С 1-С 8)гидрокарбила,-C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)С(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(RW)SO2RY, -N(Rw)(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -CN,-ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry-О(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)алкиленN(CH3)2, -O(C1-C6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, -(C1-C6)галогеналкила и гетероалкила. Предпочтительные соединения в соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы IB включают 1,2-дигидро-N(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 7-хлор-1,2-дигидро-N-(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 5,7-дибром-1,2-дигидро-N-(4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 1,2-дигидро-N-3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 7-хлор-1, 2-дигидро-N-3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 5,7-дибром-1,2-дигидро-N-3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 1,2-дигидро-N-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 7-хлор-1,2-дигидро-N-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 5,7-дибром-1,2-дигидро-N-(3-амино-4-фторфенил)-2-оксохинолин-3-карбоксамид; 1,2-дигидро-N-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 7-хлор-1,2-дигидро-N-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; 5,7-дибром-1,2-дигидро-N-(4-бромфенил)-2-оксохинолин-3-сульфонамид; их смеси и их соли. В соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы IB предложено соединение, где М представляет (b) или соль такого соединения. Предпочтительные соединения в соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы IB включают 7-хлор-3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 5,7-дибром-3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 7-хлор-3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 5,7-дибром-3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 7-хлор-3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 5,7-дибром-3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 7-хлор-3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 5,7-дибром-3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 7-хлор-3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 5,7-дибром-3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 7-хлор-3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 5,7-дибром-3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; их смеси и их соли. В соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы IB предложено соединение, где М представляет (с) или соль такого соединения. Предпочтительные соединения в соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы IB включают 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-хлорбензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-хлорбензилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он;- 12012414 3-(4-хлорбензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1 Н)-он; 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2 (1 Н)-он; 3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1 Н) -он; 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1 Н)-он; их смеси и их соли. В соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IB предложено соединение, где М представляет простую связь; каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила,-C(=O)Ry, -N(Rw)С(=O)RY, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(RW)SO2RY, -N(Rw)(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -NO2, -CN,-ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORW)2, -O(C2C6)алкилен-N(CH3)2, -O(C1-C6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRX, -(C1C6)галогеналкила и гетероалкила; и или соль такого соединения. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IB R2 представляет Предпочтительные соединения в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IB включают 7-хлор-3-[(7-хлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 5,7-дибром-3-[(5,7-дибром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 3-[(2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 6-бром-3-[(6-бром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 6-хлор-3-[(6-хлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон;- 13012414 6-бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 6-амино-3-[(6-амино-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; их смеси и их соли. В соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IB предложено соединение, где М представляет (d) или (е): или соли таких соединений. В соответствии с некоторыми подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы IB m равен 0 и R2 представляет В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IB R2 представляет В соответствии с другими подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы IB m равен 1, и R2 представляет замещенный или незамещенный арил, предпочтительно замещенный арил, более предпочтительно замещенный фенил; или замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный кольцевой моноциклический гетероарил. Предпочтительные соединения в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IB включают 7-хлор-3-([(7-хлор-2-хинолон-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)-2-хинолон; 3-([(2-хинолон-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)-2-хинолон; 5,7-дибром-3-([(5,7-дибром-2-хинолон-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)-2-хинолон; 3-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-дибромхинолин-2(1 Н)-он; 3-E)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Е)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Е)-4-(2,4-дихлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Е)-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Е)-4-(4-хлор-3-аминофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3- Е)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2 (1 Н)-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Z)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Z)-4-(2,4-дихлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Z)-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Z)-4-(4-хлор-3-аминофенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлорхинолин-2(1 Н)-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2(1 Н)-он; 3- Z)-4-(4-хлорфенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)хинолин-2 (1 Н)-он; их смеси и их соли. С. Соединения формулы IC В соответствии со вторым подвариантом осуществления соединений настоящего изобретения предложено соединение формулы IC: где значения R1, R2, Rw, Rx, Ry, Rz, R3, R4, M, А и n являются такими, как указано для соединений- 14012414 формулы I. В соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы IC предложено соединение, где М представляет (а): и каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, - (С 1-С 8)гидрокарбила,-C(=O)Ry, -NRW2, -N(Rw)С(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -CN,-ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry -O(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2-C6)алкиленN(CH3)2, -О(С 1-С 6)галогеналкила, -P(=O) (ORw)2, -NHC(=NH)NHRX, -C1-C6)галогеналкила и гетероалкила. Предпочтительные соединения в соответствии с первым вариантом осуществления соединений формулы IC включаютN-(4-бромфенил)-8-бром-2-оксо-2 Н-тиохромен-3-сульфонамид; их смеси и их соли. В соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы IC предложено соединение, где М представляет (b): или соль такого соединения. Предпочтительные соединения в соответствии со вторым вариантом осуществления соединений формулы IC включают 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он;- 15012414 3-(Z)-(4-метоксистирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(4-хлорстирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-(2,4-дихлорстирилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; их смеси и их соли. В соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы IC предложено соединение, где М представляет (с): или соль такого соединения. Предпочтительные соединения в соответствии с третьим вариантом осуществления соединений формулы IC включают 3-(4-метоксибензилсульфонил)-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6,8-динитро-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-5,7-дибром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлорбензилсульфонил)-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлорбензилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлорбензилсульфонил)-5,7-дибром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(2,4-дихлорбензилсульфонил)-5,7-дибром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-5,7-дибром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4 хлор-3-нитробензилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлор-3-нитробензилсульфонил)-5,7-дибром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-5,7-дибром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-хлор-3-аминобензилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; их смеси и их соли. В соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IC предложено соединение, где М представляет простую связь; каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(C1-C8)гидрокарбила,-C(=O)Ry, -N(Rw)С(=O)Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N(Rw)(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -NO2, -CN,-ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(С 1-С 4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2C6)алкилен-N(CH3)2, -O(С 1-С 6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRx, -(С 1 С 6)галогеналкила и гетероалкила; и или соль такого соединения. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IB R2 представляет Предпочтительные соединения в соответствии с четвертым вариантом осуществления соединений формулы IC включают 6-бром-3-[(6-бром-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6-хлор-3-[(6-хлор-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;[(бензо[g]тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]бензо[g]тиохромен-2-он; 6-трифторметокси-3-[(6-трифторметокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6,8-дихлор-3-[(6,8-дихлор-тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6,8-дибром-3-[(6,8-бромтиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6,8-фтор-3-[(6,8-фтортиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 5-бром-8-метокси-3-[(5-бром-8-метокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6-бром-8-метокси-3-[(6-бром-8-метокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6-хлор-8-бром-3-[(6-хлор-8-бром-тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 8-гидрокси-3-[(8-гидрокситиохромен-2-он-3-ил) сульфонил]тиохромен-2-он; 6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-тиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 6-амино-3-[(6-аминотиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; их смеси и их соли. В соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IC предложено соединение, где М представляет (d) или (е) или соли таких соединений. В соответствии с некоторыми подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы IC m равен 0 и R2 представляет В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IC R2 представляет В соответствии с другими подвариантами осуществления пятого варианта осуществления соединений формулы IC m равен 1, и R2 представляет замещенный или незамещенный арил, предпочтительно- 17012414 замещенный арил, более предпочтительно замещенный фенил; или замещенный или незамещенный гетероарил, предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно 5- или 6-членный кольцевой моноциклический гетероарил. Предпочтительные соединения в соответствии с пятым вариантом осуществления соединений формулы IC включают 6-хлор-3-([(6-хлор-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)тиохромен-2-он; 6-бром-3-([(6-бром-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)тиохромен-2-он; 6-йод-3-([(6-йод-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)тиохромен-2-он; 8-этокси-3-([(8-этокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)тиохромен-2-он; 3-([(5,7-диметокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)-5,7-диметокситиохромен 2-он; 7-метокси-3-([(7-метокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)тиохромен-2-он; 5-метокси-3-([(5-метокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)тиохромен-2-он; 7-гидрокси-3-([(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)тиохромен-2-он; 3-([(6,8-динитро-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)-6,8-динитротиохромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)- 4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Е)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-йод-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-8-этокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(Z)-4-метоксистирилсульфонил)метилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он,3-Е)-А-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Е)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-хлор-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-бром-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-6-йод-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Z)-А-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-8-этокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Z)-А-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-7-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Z)-4-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5-метокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-Z)-А-(4-метоксифенил)-2-оксобут-3-енилсульфонил)-5,7-диметокси-2 Н-тиохромен-2-он; их смеси и их соли. Настоящее изобретение охватывает далее выделенные соединения формулы I. Выражение "выделенное соединение" относится к соединению формулы I или к смеси соединений формулы I, где выделенное соединение содержит указанное соединение или смесь соединений формулы I в количестве, соответствующем по меньшей мере 10 мас.% от полной массы. Предпочтительно, чтобы выделенное соединение содержало указанное соединение или смесь соединений в количестве, составляющем по меньшей мере 50 мас.% от полной массы; более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% от полной массы и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% или по меньшей мере 95 мас.% от полной массы. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы I- 18012414 где каждый Q независимо представляет О, S или NH; каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -(С 1-С 8)гидрокарбила,-C(=O)Ry, -NRw2, -N(Rw)С(=O) Ry, -N(Rw)C(Rz)C(=O)Ry, -N(Rw)SO2Ry, -N (Rw) (C1-C4)алкилен-CO2Rw,-NO2, -CN, -ORw, -OC(=O)Ry, -OC(Rz)C(=O)Ry, -OSO2Ry, -O(C1-C4)алкилен-CO2Rw, -OP(=O)(ORw)2, -O(C2C6)алкилен-N(CH3)2, -O(С 1-С 6)галогеналкила, -P(=O)(ORw)2, -SO2N(Rw)Rx, -NHC(=NH)NHRx, -(С 1 С 6)галогеналкила и гетероалкила;n равен 0, 1, 2, 3 или 4; М выбирают из группы, состоящей из простой связи и (b), (с), (d) и (е):R2 представляет замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;R3 и R4 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и -(C1-С 6)алкила; и А представляет -SO2- или -С(=O)-; при условии, что:(iii) если n равен 0, тогда R2 отличается от незамещенного фенила; или соль такого соединения. Предпочтительные соединения формулы I, где Rw представляет -Н, включают, например,3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил)-7-гидрокси-2 Н-хромен-2-он; 7-гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]хромен-2-он; 7-гидрокси-3-([(7-гидрокси-2-оксохромен-3-ил)сульфонил]метилсульфонил)хромен-2-он; 7-гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 8-гидрокси-3-[(8-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 6-гидрокси-3-[(6-гидрокси-2-хинолон-3-ил)сульфонил]-2-хинолон; 3-(4-метоксибензилсульфонил)-7-гидрокси-2 Н-тиохромен-2-он; 3-(4-метокси-3-нитробензилсульфонил) -7-гидрокси-2 Н-тиохромен-2-он; 7-гидрокси-3-[(7-гидрокси-2-оксотиохромен-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он; 8-гидрокси-3-[(8-гидрокситиохромен-2-он-3-ил)сульфонил]тиохромен-2-он;II. Промежуточные соединения для получения соединений формулы I В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложены синтетические промежуточные соединения формулы II пригодные для получения соединений формулы I, где М представляет (d);R1, R4 Q и А имеют указанные выше значения, и R представляет -Н или -(С 1-С 7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(C1-C6)алкил, более предпочтительно -(C1-С 3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил. Соединения формулы II, где А представляет -SO2-, можно получить, например,(а) взаимодействием соединения формулы IIA: где R1, Q и n имеют указанные выше значения; с соединением формулы IIB: где R и R4 имеют указанные выше значения; и (b) выделением соединения формулы II из продуктов реакции. Соединения формулы IIB, где R представляет -(С 1-С 7)гидрокарбил, можно получить, например(a) взаимодействием соединения формулы IIB, где R представляет -Н, с гидрокарбильным спиртом и каталитическим количеством кислотного реагента; и(b) выделением соединения формулы IIB, где R представляет -(С 1-С 7)гидрокарбил, из продуктов реакции. Предпочтительные кислотные реагенты включают, например, серную кислоту, толуолсульфоновую кислоту и хлористо-водородную кислоту. Соединения формулы IIB можно получить, например:(а) взаимодействием соединения формулы IIC где R и R4 имеют указанные выше значения, с окисляющим агентом, способным окислить сульфид до сульфона; и(b) выделением соединения формулы IIB из продуктов реакции. Соединения формулы IIC можно получить, например:(а) взаимодействием соединения формулы IID: где R имеет указанные выше значения, с соединением формулы IIE: где R4 имеет указанные выше значения; и(b) выделением соединения формулы IIC из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложены синтетические промежуточные соединения формулы III- 20012414 пригодные для получения соединений формулы I, где М представляет (е);R1, R3, Q и А имеют указанные выше значения, и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(C1-C6)алкил, более предпочтительно -(C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил. Соединения формулы III, где А представляет -SO2-, можно получить, например,(а) взаимодействием соединения формулы IIA: где R1, Q и n имеют указанные выше значения, с соединением формулы IIIA где R и R3 имеют указанные выше значения; и(b) выделением соединения формулы III из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложены синтетические промежуточные соединения формулы IV пригодные для получения соединений формулы I, где М представляет (е); R2, R3 и А имеют указанные выше значения; и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или - (C1C6)алкил, более предпочтительно -(C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил. Соединения формулы IV, где А представляет -SO2-, можно получить, например,(а) взаимодействием соединения формулы IVA: где R2, R3 и R имеют указанные выше значения; и (b) выделением соединения формулы IV из продуктов реакции. Соединения формулы IIIA, можно получить, например, (а) взаимодействием соединения формулы IIIB:(b) выделением соединения формулы IIIA из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложены синтетические промежуточные соединения формулы V: пригодные для получения соединений формулы I, где М представляет (d);R2, R4 и А имеют указанные выше значения; и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или - (C1-C5)алкил, более предпочтительно -(C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно- 21012414 метил или этил. Соединения формулы V, где А представляет -SO2-, можно получить, например,(а) взаимодействием соединения формулы IVA и (b) выделением соединения формулы V из продуктов реакции.III. Способы получения соединения формулы I В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложены способы получения соединения формулы I. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы I где М, R1, R2, Q и n имеют указанные выше значения, можно получить:(а) взаимодействием соединения формулы IIA где R1, n и Q имеют указанные выше значения; с соединением формулы V: где R2 и М имеют указанные выше значения, и R представляет -Н или -(С 1-С 7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или - (C1-С 6)алкил, более предпочтительно -(C1-С 3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и(b) выделением соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с первым подвариантом осуществления указанного выше способа получения соединения формулы I далее предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (а): и R1, R2, R3, Q и n имеют указанные выше значения; включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы IIA: где R1, n и Q имеют указанные выше значения с соединением формулы VIA где R2 и R3 имеют указанные выше значения, и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(C1-C6)алкил, более предпочтительно -(C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии со вторым подвариантом осуществления вышеуказанного способа получения соединения формулы I, далее предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (b): и R1, R2, Q и n имеют указанные выше значения; включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы IIA: где R1, n и Q имеют указанные выше значения; с соединением формулы VIB: где R2 имеет указанные выше значения, и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(C1-C6)алкил, более предпочтительно -(C1-С 3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с третьим подвариантом осуществления вышеуказанного способа получения соединения формулы I, далее предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (с): и R1, R2, R4, Q и n имеют указанные выше значения; включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы IIA: где R1, n и Q имеют указанные выше значения; с соединением формулы VIC где R2 имеет указанные выше значения, и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(C1-С 6)алкил, более предпочтительно -(C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет простую связь; включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы IIA где R1, n и Q имеют указанные выше значения с дикарбоксиметилсульфоном(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (d)R4 и А имеют указанные выше значения; и m равен 1, включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы IIA: где R1, n и Q имеют указанные выше значения, с соединением формулы V: где R2, R4 и А имеют указанные выше значения, и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил,предпочтительно бензил или - (C1-C6)алкил, более предпочтительно - (C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (d)R4 и А имеют указанные выше значения; и m равен 0; включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы IIA: где R1, n и Q имеют указанные выше значения, с соединением формулы IIB где R4 имеет указанные выше значения, и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(C1-C6)алкил, более предпочтительно -(C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (е)R3 и А имеют указанные выше значения; и m равен 1, включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы IIA где R, n и Q имеют указанные выше значения с соединением формулы IV где R2, R3 и А имеют указанные выше значения, и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил,предпочтительно бензил или -(C1-C6)алкил, более предпочтительно -(C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции.- 24012414 В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (е):R3 и А имеют указанные выше значения, и m равен 0; включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы IIA: где R1, n и Q имеют указанные выше значения с соединением формулы IIIA: где R3 имеет указанные выше значения, и R представляет -Н или -(C1-C7)гидрокарбил, предпочтительно бензил или -(C1-C6)алкил, более предпочтительно -(C1-C3)алкил, наиболее предпочтительно метил или этил; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (d):R4 и А имеют указанные выше значения; и m равен 1; включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы II где каждый R1, Rw, Rx, Ry, Rz, R, Q и n имеет указанные выше значения, или соли такого соединения; с соединением формулы IVA: где R2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; при условии, что соединение формулы IVA отличается от соединения формулы IIA; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (е)R3 и А имеют указанные выше значения; и m равен 1, включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы III: где каждый R1, Rw, Rx, Ry, Rz, R, Q и n имеют указанные выше значения; или соли такого соединения; с соединением формулы IVA где R2 представляет замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; при условии, что соединение формулы IVA отличается от соединения формулы IIA; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (d)R3 и А имеют указанные выше значения; и m равен 0, включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы II где каждый R1, Rw, Rx, Ry, Rz, R, Q и n имеют указанные выше значения; или соли такого соединения; с соединением формулы IIA: где R1, Q и n имеют указанные выше значения; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I, где М представляет (е)R3 и А имеют указанные выше значения; и m равен 0, включающий стадии:(а) взаимодействия соединения формулы III где каждый R1, Rw, Rx, RY, Rz, R, Q и n имеет указанные выше значения; или соли такого соединения, при условии, что R1 отличается от -NRw2 с соединением формулы IIA где Rl, Q и n имеет указанные выше значения; и(b) выделения соединения формулы I из продуктов реакции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и одно или более соедине- 26012414 ний формулы I. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения индивидуума с пролиферативным нарушением, в частности, с раковым заболеванием, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения предложен способ ингибирования роста опухолевых клеток у индивидуума с пролиферативным нарушением, в частности, с раковым заболеванием, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. В соответствии с другим вариантом осуществления предложен способ, вызывающий апоптоз раковых клеток, предпочтительно опухолевых клеток, у индивидуума с раковым заболеванием, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения предложено использование по меньшей мере одного соединения формулы I или отдельно, или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем для получения лекарства для:(a) лечения пролиферативных нарушений у индивидуума с указанным пролиферативным нарушением;(b) ингибирования опухолевых клеток у индивидуума с указанным пролиферативным нарушением; или(c) стимулирования апоптоза раковых клеток у индивидуума с раковым заболеванием. Краткое описание чертежа На фиг. 1 представлена авторадиограмма гельэлектрофорезного выделения фосфорилированныхGST-c-Jun, которая демонстрирует активацию JNK-1 под действием кумарин-3-сульфонамидов. Подробное описание настоящего изобретенияI. Лечение пролиферативных нарушений В соответствии с настоящим изобретением, некоторые кумарин-3-сульфоны и кумарин-3 сульфонамиды, 2-хинолон-3-сульфоны и 2-хинолон-3-сульфонамиды, и тиохромен-2-он-3-сульфоны и тиохромен-2-он-3-сульфонамиды селективно убивают различные типы опухолевых клеток, не убивая при этом нормальные клетки. Не связываясь с какой-либо теорией, считают, что соединения в соответствии с настоящим изобретением активируют схему JNK, либо взаимодействуя с JNK1, либо взаимодействуя с расположенной в обратном направлении киназой, которая составляет часть схемы JNK. А. Лечение раковых заболеваний Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить индивидуумам (млекопитающим, включая животных и людей) с пролиферативными нарушениями, такими как раковые заболевания. Было показано, что соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, вызывая гибель клеток. Убивающая клетки активность соединений в соответствии с настоящим изобретением является селективной в отношении опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками. Считают, что гибель клеток является результатом индуцирования апоптоза. Считают, что соединения настоящего изобретения эффективны против широкого круга типов опухолей, включая, но, не ограничиваясь ими, следующие: рак яичников; цервикальный рак, рак молочной железы; рак простаты; тестикулярный рак, рак легких, рак почек; колоректальный рак; рак кожи; рак мозга; и лейкемию, включая острую миелоидную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, острую лимфоидную лейкемию и хроническую лимфоидную лейкемию. Более конкретно, раковые заболевания, которые можно лечить соединениями, композициями и способами настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, следующие: раковые заболевания сердца, включая, например, саркому, например, ангиосаркому, фибросаркому,рабдомиосаркому и липосаркому; миксому; рабдомиому; фиброму; липому и тератому; раковые заболевания легких включая, например, бронхогенную карциному, например, сквамозные клетки, недифференцированные мелкие клетки, недифференцированные крупные клетки и аденокарциному; альвеолярную и бронзиолярную карциному; бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную хамартому и мезотелиому; раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая, например, раковые заболевания эзофагуса, например, карциному сквамозных клеток, аденокарциному, лейомиосаркому и лимфому; раковые заболевания желудка, например, карциному, лимфому и лейомиосаркому; раковые заболевания поджелудочной железы, например, аденокарциному протоков, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли и випому; раковые заболевания тонкой кишки, например, аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Карпози, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму и фиброму; раковые заболевания толстой кишки, например, аденокарциному, трубчатую аденому, ворсинчатую аденому, хамартому, и лейомиому;- 27012414 раковые заболевания мочеполовой системы, включая, например, раковые заболевания почек, например, аденокарциному, опухоль Вилма (нефробластому), лимфому и лейкемию; раковые заболевания мочевого пузыря и уретры, например, карциному сквамозных клеток, карциному промежуточных клеток и аденокарциному; раковые заболевания простаты, например, аденокарциному и саркому; рак яичек, например, семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому,карциному интерстициальных клеток, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли и липому; раковые заболевания печени, включая, например, гепатому, например, гепатоклеточную карциному; холангиокарциному; гепатобластому; ангиосаркому; гепатоклеточную аденому и гемангиому; костные раковые заболевания, включая, например, остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Эвинга, злокачественную лимфому (саркому ретикулярных клеток), множественную миелому, злокачественную гигантомухондрому, остеохрондрому (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробластому,хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантомы; раковые заболевания нервной системы, включая, например, раковые заболевания черепа, например,остеому, гемангиому, гранулему, ксантому и деформирующий осетит; раковые заболевания оболочек мозга, менингиому, менингиосаркому и глиоматоз; раковые заболевания мозга, например, астроцитому,медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому (пинеалому), мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому и врожденные опухоли; и раковые заболевания спинного мозга, например, нейрофиброму, менингиому, глиому и саркому; гинекологические раковые заболевания, включая, например, раковые заболевания матки, например,эндометриальную карциному; раковые заболевания шейки матки, например, цервикальную карциному и предопухолевую цервикальную дисплазию; раковые заболевания яичников, например карциному яичников, включая серозную цистаденокарциному, слизеобразующую цистаденокарциному, неклассифицированную карциному, гранулезо-текальные клеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому и злокачественную тератому; раковые заболевания вульвы, например, карциному скваматозных клеток, интраэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому и меланому; раковые заболевания вагины, например светлоклеточную карциному, карциному сквамозных клеток, ботриоидную саркому и эмбриональную рабдомиосаркому; и раковые заболевания фаллопиевых труб, например, карциному; гематологические раковые заболевания включая, например, раковые заболевания крови, например,острую миелоидную лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому и миелодиспластический синдром, лимфому Ходжкинса, лимфому не-Ходжкинса (злокачественную лимфому) и макроглобулинемию Вальденстрома; кожные раковые заболевания включая, например, злокачественную меланому, карциному базальных клеток, карциному сквамозных клеток, саркому Карпози, moles dysplastic nevi, липому, ангиому,дермитофиброму, келоиды, псориаз; и раковые заболевания надпочечников, включая, например, нейробластому. Раковые заболевания могут быть солидными опухолями, которые могут быть метастатичными, а могут и не быть таковыми. Раковые заболевания могут также иметь вид диффузной ткани, например, как при лейкемии. Таким образом, термин "опухолевые клетки" в том смысле как использовано в данном описании, включает клетки, пораженные любым из вышеперечисленных нарушений. В. Лечение не раковых пролиферативных нарушений Считают также, что соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения не раковых пролиферативных нарушений, то есть, пролиферативных нарушений, которые характеризуются доброкачественными признаками. Такие нарушения могут также быть известны как "цитопролиферативные" или "гиперпролиферативные" по той причине, что клетки вырабатываются организмом в нетипично повышенном количестве. Считают, что не раковые пролиферативные нарушения, которые можно лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, гемангиоматоз у новорожденных, вторичный прогрессирующий множественный склероз, атеросклероз, хроническое прогрессирующее миелодегенеративное заболевание, нейрофиброматоз, ганглионейроматоз, келоидные образования, костную болезнь Пейджета, фиброцистную болезнь молочной железы, фиброидоз матки, фиброзы Пейрони и Дупутрена, рестеноз, доброкачественное пролиферативное заболевание молочной железы,доброкачественную гиперплазию простаты, Х-связанное лимфопролиферативное нарушение (болезнь Дункана), пост-трансплантационное лимфопролиферативное нарушение (PTLD), дистрофию желтого пятна и ретинопатии, такие как диабетическая ретинопатия и пролиферативная витреоретинопатия(PVR). Другие не раковые пролиферативные нарушения, которые, как считают, можно лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают наличие предраковых лимфопролиферативных клеток, связанное с повышенным риском прогрессирования развития в раковые нарушения. Многие не раковые лимфопролиферативные нарушения связаны с латентными вирусными инфекциями, такими как вирусы Эпштейн-Барра (EBV) и гепатита С. Такие нарушения, часто начинающиеся с доброкачественной- 28012414 патологии, развиваются со временем в лимфоидную неоплазию. Считают, что обработка опухолевых клеток соединениями в соответствии с настоящим изобретением приводит к ингибированию клеточной пролиферации и вызывает гибель апоптических клеток.II. Изомеризм соединений настоящего изобретения А. Геометрический изомеризм Некоторые соединения формулы I характеризуются изомеризмом, возникающим из-за присутствия углерод-углеродной двойной связи. Указанный изомеризм обычно называют цис-транс изомеризмом, но более полное название использует Е- и Z-обозначения. Соединения называют в соответствии с CahnIngold-Prelog системой, IUPAC 1974 Recommendations, Section E: Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry, John WileySons, Inc., New York, NY, 4th ed.5 1992, p. 127-138, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Используя указанную систему номенклатуры,четыре группы вокруг двойной связи приоритетны в соответствии с рядом правил. Так, изомер с двумя группами более высоких рангов с одной стороны двойной связи обозначают Z (по немецкому слову"zusammen", что означает вместе). Другой изомер, в котором две группы более высоких рангов находятся по разные стороны двойной связи, обозначают Е (по немецкому слову "entgegen", что означает "напротив"). Так, если четыре группы у углерод-углеродной двойной связи ранжированы так, что А соответствует наинизшему рангу и D соответствует наивысшему рангу, ABCD, существующие изомеры будут называться как на схеме 3. Схема 3 Если не указано иное, обе конфигурации, которые представлены далее на схеме 4, и их смеси,включены в объем соединений формулы I. Схема 4 С. Оптический изомеризм Настоящее изобретение направлено также на выделение оптических изомеров соединений формулы I. Такие изомеры, возникающие из-за присутствия хирального центра, включают пару неналагаемых изомеров, которые носят название "энантиомеры". Отдельные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, например, они могут вращать плоскость плоско поляризованного света. Отдельные энантиомеры обозначают в соответствии с системой Cahn-Ingold-Prelog. См. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., (1992), p. 109. После того, как определен приоритетный ранг четырех групп, молекулу ориентируют таким образом, что группа наинизшего ранга направлена от наблюдателя. Затем,если порядок нисходящего ранга других групп направлен по часовой стрелке, молекулу обозначают (R),и если порядок нисходящего ранга других групп направлен против часовой стрелки, молекулу обозначают (S). В примере на схеме 7, ранг по системе Cahn-Ingold-Prelog соответствует АВСD. Атом с самым низким рангом D ориентирован в сторону от наблюдателя. Схема 5 Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает диастереоизомеры, также как их рацеми- 29012414 ческие и разделенные, диастереоизомерно и энантиомерно чистые формы и их соли. Диастереоизомерные пары можно разделить известными методами разделения, включая обычную хроматографию, хроматографию с обращенной фазой и кристаллизацию. Термин "выделенный оптический изомер" означает соединение, которое практически очищено от соответствующего оптического изомера (оптических изомеров) той же самой формулы. Предпочтительно выделенный изомер является примерно 80% степени чистоты, более предпочтительно по меньшей мере 90% степени чистоты, еще более предпочтительно по меньшей мере 98% степени чистоты, наиболее предпочтительно по меньшей мере около 99% степени чистоты по массе. Выделенные оптические изомеры могут быть выделены из рацемических смесей хорошо известными методами хирального разделения. В соответствии с одним из таких способов рацемическую смесь соединения, имеющие структуру формулы I, или его хирального промежуточного соединения, разделяют на оптические изомеры с 99 масс.% степенью чистоты с помощью ВЭЖХ, используя подходящую хиральную колонку, такую как колонка серии DAICEL CHIRALPAK семейства колонок (Daicel ChemicalIndustries, Ltd., Tokyo, Japan). Рабочий режим колонки соответствует инструкциям изготовителей.III. Получение соединений по способу настоящего изобретения Соединения формулы I можно получить с помощью способов синтетической органической химии следующим образом. А. Получение сульфонов и сульфонамидов формулы I Соединения формулы I, где М представляет (а): можно получить в соответствии со способами, представленными на схеме 6, взаимодействием промежуточного бензальдегида 4 либо с промежуточным соединением 2, либо с промежуточным соединением 3. Схема 6 В соответствии со схемой 6 производное 2-сульфонилуксусной кислоты, где карбоксильную группу превращают в производное - соответствующий сложный эфир (R=(C1-C7)гидрокарбил) и фрагмент сульфоновой кислоты преобразуют, используя соответствующую отщепляемую группу (LG-галоген, алкилсульфонат, аралкилсульфонат или галогеналкилсульфонат), можно подвергнуть взаимодействию, в присутствии соответствующего акцептора кислоты, с ароматическим амином 1, получая соответствующий метилароматический сульфонилацетат 2. Предпочтительные сложные эфиры включают, например, бензиловый и (C1-С 6)алкиловый сложные эфиры. Предпочтительные отщепляемые группы LG представляют галоген, тозил, мезил и тритил; более предпочтительно Cl. Подходящие акцепторы кислоты включают третичные амины, такие как, например, триэтиламин (TEA) или диизопропилэтиламин (DIPEA). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают полярные апротонные растворители, такие как, например, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан. Промежуточный ароматический сульфонилацетатный эфир 2 можно гидролизовать взаимодействием с подходящим щелочным реагентом, получая ароматическую сульфонилуксусную кислоту 3. Подходящие щелочные реагенты включают гидроксиды или карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие, как например, LiOH, NaOH, KOH, K2CO3 и Na2CO3. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящего водного растворителя. Подходящие водные растворители включают воду и смеси воды с одним или более смешивающихся с водой органических растворителей, таких как, например, ацетон, метанол, этанол или ТГФ. Или ароматическую сульфонилуксусную кислоту 3, или ароматический сульфонилацетатный эфир 2 можно подвергнуть взаимодействию с замещенным 2-гидрокси(или 2-амино или 2-меркапто)бензальдегидом 4 в ледяной уксусной кислоте в присутствии каталитического количества бензиламина, получая соединение 5. Соединения формулы I, где М представляет (b):