Способ лечения заболевания хронической закупорки легочных путей

006382 Настоящее изобретение относится к использованию некоторых соединений для лечения хронического обструктивного легочного заболевания или, иными словами, заболевания хронической закупорки легочных путей (ЗХЗЛП). Предпосылки изобретения Заболевание хронической закупорки легочных путей (ЗХЗЛП) представляет собой всеобъемлющий термин, часто употребляемый для описания двух состояний заболевания неподвижных дыхательных путей - хронического бронхита и эмфиземы. Хронический бронхит и эмфизема наиболее часто вызываются курением: приблизительно 90% пациентов с ЗХЗЛП являются или являлись курильщиками. Хотя у приблизительно 50% курильщиков развивается хронический бронхит, только у 15% курильщиков развивается повреждающая закупорка тока воздуха. Некоторые животные, в частности лошади, также страдают от ЗХЗЛП. Закупорка тока воздуха, связанная с ЗХЗЛП, является прогрессирующей, может сопровождаться повышенной реактивностью дыхательных путей и может быть частично обратимой. Неспецифическая гиперчувствительность дыхательных путей также может играть роль в развитии ЗХЗЛП и ее показателем может быть ускоренная степень понижения функции легких у курильщиков. ЗХЗЛП является значимой причиной смертей и инвалидности. В настоящее время это четвертая из главных причин смертности в США и Европе. Руководства по лечению рекомендуют раннее обнаружение и осуществление программ прекращения курения для того, чтобы способствовать снижению заболеваемости и смертности из-за этого заболевания. Однако раннее обнаружение и диагностика были затруднительны по ряду причин. Развитие ЗХЗЛП занимает годы, и курильщики часто отрицают любые болезненные явления из-за курения, рассматривая ранние тревожные признаки затрудненного дыхания как признаки старения. Аналогичным образом случаи острого бронхита часто не признаются обычными врачами и практиками ранними признаками ЗХЗЛП. У многих пациентов проявляются черты более чем одного заболевания (например, хронический бронхит или астматический бронхит), что затрудняет точный диагноз, особенно на ранней стадии заболевания. Кроме того, многие пациенты не обращаются за медицинской помощью до тех пор, пока они не почувствуют более острые симптомы, связанные с пониженной функцией легких,такие как одышка, устойчивый кашель и образование мокроты. Как следствие, подавляющее большинство пациентов не диагностируется или не лечится до тех пор, пока они не окажутся на более развитой стадии заболевания. Существует потребность в новом подходе к лечению ЗХЗЛП. Данное изобретение предлагает один такой подход. Краткое описание изобретения Данное изобретение охватывает способ профилактики или лечения ЗХЗЛП у млекопитающих путем введения нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения, которым является метил-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклоклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат],трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль; цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; 209524; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбогидразид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-(2-цетилкарбогидразид];N-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-N-(2-цианоэтил)карбоксамид]; цис-[1-(2-цианоэтил)-5-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексилтетразол]; или цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)-циклогексан],или их фармацевтически приемлемые соли. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится к применению соединений вышеуказанных соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для лечения ЗХЗЛП у млекопитающих, в частности у человека, страдающих от ЗХЗЛП. Лекарство может быть полезным при профилактике явлений, связанных с ЗХЗЛП, до клинического проявления заболевания у млекопитающего, в частности у человека. ЗХЗЛП характеризуется хроническим воспалительным процессом в легких, проявляющимся в увеличении активации и/или числа альвеолярных макрофагов, клеток CD8+T и нейтрофилов. Наиболее заметной с точки зрения терапии ЗХЗЛП является способность изменять движение и активацию нейтрофилов. Считается, что нейтрофил играет главную роль в патофизиологии ЗХЗЛП. Активация нейтрофилов приводит к высвобождению ряда воспалительных медиаторов и протеиназ, наиболее важно, нейтрофильной эластазы, что вызывает прогрессирующий фиброз, стеноз дыхательных путей и разрушение легочной паренхимы, ведущие к ускоренному ухудшению функции дыхательных путей. Нейтрофильная эластаза является также сильным средством, усиливающим выделение слизи и тем самым может способствовать характерной гиперсекреции слизи, которая характеризует ЗХЗЛП. Соединения данного изобретения обладают значительным влиянием на нейтрофильную активацию, ингибируя нейтрофильный хемотаксис и дегрануляцию in vitro. На животных моделях рассматриваемые соединения понижают выхождение нейтрофилов из кровотока, легочную секвестрацию и отечные ответные реакции на ряд воспалительных повреждений in vivo. Дополнительные активности, которые могут способствовать терапевтической активности ингибиторов PDE4 при ЗХЗЛП, включают расширение бронхов и модуляцию легочной нейронной активности. Хотя степень обратимости сниженного воздушного потока при ЗХЗЛП мала, небольшое увеличение может иметь серьезный положительный эффект, а также постепенное снижение; скорости ухудшения состояния, что может привести к значительному влиянию на качество жизни пациентов с ЗХЗЛП. Способность вдыхаемых мускариновых антагонистов вызывать клинически значимые улучшения легочной функции при ЗХЗЛП, по меньшей мере острые, позволяет считать, что основная составляющая обратимой закупорки дыхательных путей при этом заболевании связана с дисрегуляцией легочных нервов. Хотя это к настоящему времени еще не изучено, ингибиторы PDE4 могут также модулировать активность-2 006382 эпителиальных клеток дыхательных путей, мощный источник провоспалительных медиаторов, которые высвобождаются после повреждения окружающей среды (например, дымом), и ингибировать гиперплазию сосудистых гладких мышц - структурное изменение на конечной стадии ЗХЗЛП, которое связано с недостаточностью правых отделов сердца. Соединениями для применения согласно изобретению являются метил-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс- [4-циано-4- (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклоклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат],трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль; цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; 209524; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; транс- [4-циано-4- (3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбогидразид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-(2-ацетилкарбогидразид]; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)циклогексан; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]тиадиазол-5-ил)циклогексан; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексан]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1 карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1 карбоксилат]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1 карбоксилат]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циан-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота];-3 006382 цис-[1-(2-цианоэтил)-5-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексилтетразол]; или цис-[4-циан-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)циклогексан], или их фармацевтически приемлемые соли. Способы получения. Получение соединений согласно изобретению полностью представлено в патенте США 5552438 от 3 сентября 1996 г. Данный патент включен для сведения во всей своей полноте, как если бы он был полностью приведен здесь. Также соединения согласно изобретению могут быть получены методами, представленными в заявке PCT/US 95/16711, опубликованной как WO 96/19988 4 июля 1996 г., или в заявкеPCT/US 96/08080, опубликованной как WO 96/38150 5 декабря 1996 г. Содержание этих опубликованных заявок РСТ включено в описание изобретения для сведения, как если бы эти заявки были полностью представлены в описании изобретения. Способы лечения. Для того чтобы использовать заявленное соединение или его фармацевтически приемлемую соль для лечения ЗХЗЛП, оно должно быть преобразовано в готовую форму фармацевтической композиции согласно стандартной фармацевтической практике. Вышеуказанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для производства лекарства для профилактического или терапевтического лечения ЗХЗЛП. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает эффективное нетоксичное количество вышеуказанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Указанные соединения вводят в обычных дозированных формах, приготовленных путем объединения соединения в количестве, достаточном для того, чтобы ослабить симптомы ЗХЗЛП и/или его прогрессирование,со стандартными фармацевтическими носителями согласно обычным приемам. Эти приемы могут включать смешение, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов, как это соответствует желаемому препарату. Так, если используют твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или крупинок, или в форме лепешек или пастилок. Количество твердого носителя может широко меняться, но предпочтительно составляет от примерно 25 мг до примерно 1 г. Когда используют жидкий носитель, препарат будет в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекций, такой как ампула, или неводной жидкой суспензии. Когда композиция представлена в виде капсулы, годится любое обычное инкапсулирование, например, использование вышеупомянутых носителей в оболочке твердой желатиновой капсулы. Когда композиция представлена в виде капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, может рассматриваться любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, целлюлозы, силикаты или масла, и они вводятся в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Сиропные формы обычно состоят из суспензии или раствора соединения или соли в жидком носителе, например в этаноле, глицерине или воде со вкусовыми или красящими агентами. Подходящим режимом дневной дозировки для перорального введения соединения является доза примерно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 40 мг/кг или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободное основание. Активный ингредиент может вводиться от 1 до 6 раз в день,в достаточном количестве, чтобы проявить активность. Хотя активный ингредиент можно вводить в чистом виде, его предпочтительно представить в виде готовой препаративной формы фармацевтической композиции. Для топического введения активный ингредиент может составлять от 0,001 до 10 мас.%, например от 1 до 2 мас.% препарата, хотя он может составлять до 10 мас.%, но предпочтительно не более 5 мас.% и более предпочтительно от 0,1 до 1 мас.% от препарата. Специалистам должно быть понятно, что форма и характер фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя диктуются количеством активного ингредиента, с которым он должен быть объединен, способом введения и другими хорошо известными переменными. Готовые формы или препараты настоящего изобретения включают активный ингредиент вместе с одним или несколькими его приемлемыми носителями и, необязательно, любым другим терапевтическим ингредиентом (ингредиентами). Носитель (носители) должен быть "приемлемым" в том смысле,что он совместим с другими ингредиентами препаратами и не вреден для реципиента. Предпочтительной фармацевтической формой композиции является композиция для перорального введения и та, которая содержит между примерно 1 и 60 мг соединения, для приема по меньшей мере один раз в день пациенту, страдающему ЗХЗЛП или подвергающемуся риску развития ЗХЗЛП. Предпочтительно композиция должна быть в форме таблеток или в аналогичной твердой дозированной форме,такой как таблетки немедленного высвобождения. Более предпочтительная форма представляет собой таблетки, которые содержат соединение в количестве 5, 10, 15 или 20 мг. Наиболее предпочтительной формой являются таблетки немедленного высвобождения, которые содержат около 15 мг соединения; предпочтительно соединением является цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)цикло-4 006382 гексан-1-карбоновая кислота] или ее фармацевтически приемлемая соль, полиморф, пролекарство или гидрат. Данное изобретение относится к способу лечения ЗХЗЛП у человека, страдающего ЗХЗЛП, или предотвращения, или понижения интенсивности приступа ЗХЗЛП у человека путем введения по меньшей мере один раз в день фармацевтической композиции, содержащей соединение в количестве между 1 и 20 мг, смешанное с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Более предпочтительно способы включают введение композиции, которая содержит 5, 10, 15 или 20 мг, по меньшей мере дважды в день. Наиболее предпочтительно препарат содержит около 15 мг цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты] или ее фармацевтически приемлемой соли, полиморфа,пролекарства или гидрата и вводится дважды в сутки. Предпочтительно композиция вводится в виде таблеток и перорально. Пример 1. Препарат в виде таблеток. Таблетки готовили так, как описано здесь ниже, используя в качестве активного ингредиента цис[4-циано-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту] и эксципиенты,перечисленные в таблице. Таблица Ингредиенты раздельно взвешивали и просеивали. Активный ингредиент смешивали с моногидратом лактозы, микрокристаллической целлюлозой и натрийгликолятом крахмала. К смеси добавляли стеарат магния. Смесь прессовали и ядра таблеток покрывали водным пленочным покрытием. Смешение. Начальная стадия. Взвесить кислоту, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрийгликолят крахмала и стеарат магния. Каждый ингредиент просеять для деагрегирования, используя вибрационновстряхивающий сепаратор или его эквивалент, оборудованный подходящим ситом. Стадия 2. В бункерный смеситель или аналогичный аппарат загрузить микрокристаллическую целлюлозу, натрийгликолят крахмала, SB-207499 и лактозу. Перемешать до получения гомогенной смеси(приблизительно 20 мин). Стадия 3. В смеситель добавить стеарат магния. Перемешать в течение приблизительно 3 мин. Прессование и нанесение покрытия. Стадия 1. Прессовать таблетки, используя ротационный таблетирующий пресс или эквивалентное оборудование. Стадия 2. Приготовить 12 мас.% покрывающей суспензии Opadry, используя 7,33 г очищенной воды на 1 г Opadry. Стадия 3. Распылить суспензию для покрытия на ядра таблеток, используя систему для нанесения покрытий с перфорированным поддоном или эквивалентное оборудование, до получения заданного привеса таблетки. Стадия 4. Высушить таблетки. При введении этих соединений в соответствии с настоящим изобретением не ожидается никаких токсических эффектов.-5 006382 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения заболевания хронической закупорки легочных путей (ЗХЗЛП), который включает введение млекопитающему, страдающему от ЗХЗЛП, эффективного количества соединения, которым является метил-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат],трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль; цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; 209524; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбогидразид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-(2-цетилкарбогидразид)]; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]тиадиазол-5-ил)циклогексан; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексан]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1 карбоксилат]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1 карбоксилат]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота];-6 006382 цис-[1-(2-цианоэтил)-5-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексилтетразол]; или цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)циклогексан]. 2. Способ лечения ЗХЗЛП, включающий введение млекопитающему и страдающему от ЗХЗЛП эффективного количества соединения, которым является цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота] или ее фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир. 3. Способ по п.1 или 2, в котором соединение вводят по меньшей мере дважды в день. 4. Способ по п.3, в котором соединение вводят дважды в день и каждый раз вводят в количестве между 1 и 20 мг. 5. Способ по п.4, в котором количество соединения, вводимого каждый раз, составляет 15 мг, и соединение вводят перорально в форме таблеток. 6. Способ профилактического лечения млекопитающего, подверженного риску развития ЗХЗЛП,включающий введение композиции, включающей соединение формулы (I) в количестве между 1 и 60 мг,и фармацевтически приемлемый эксципиент, по меньшей мере один раз в день, причем соединением является метил-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат], трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль; цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбогидразид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-(2-цетилкарбогидразид)]; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан; цис-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4]тиадиазол-5-ил)циклогексан; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексан]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; SB208970; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1 карбоксилат]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];N-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-N-(2-цианоэтил)карбоксамид]; цис-[1-(2-цианоэтил)-5-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексилтетразол]; или цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)циклогексан]. 7. Способ профилактического лечения млекопитающего, подверженного риску развития ЗХЗЛП,включающий введение композиции, содержащей от 1 до 60 мг соединения и фармацевтически приемлемый эксципиент, по меньшей мере один раз в день, и соединением является цис-[4-циано-4-(3 циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или эфир. 8. Способ по п.6 или 7, в котором соединение вводят по меньшей мере дважды в день. 9. Способ по п.8, в котором соединение вводят дважды в день и каждый раз вводят в количестве между 1 и 20 мг. 10. Способ по п.8, в котором количество соединения, вводимого каждый раз, составляет 15 мг, и соединение вводят перорально в форме таблеток.