Новые тетрагидропиридины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

1 Настоящее изобретение относится к новым тетрагидропиридинам, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. В WO 92/07831 описаны тетрагидропиридины, замещенные бензофуран-6-ил-алкильной группой, содержащей тройную связь в алкильной цепи, обладающие дофаминергической активностью. В настоящее время обнаружено, что некоторые тетрагидропиридины, замещенные бензофурилалкильным радикалом или бензтиенилалкильным радикалом, обладают значительной активностью в отношении модуляции ФНОальфа (фактор некроза опухоли). ФНО-альфа является цитокином, который в последнее время вызвал интерес как медиатор иммунитета, воспаления, пролиферации клеток,фиброза и так далее. Этот медиатор присутствует в очень высокой концентрации в воспаленной синовиальной ткани и играет значительную роль в патогенезе аутоиммунитета (Annu. Rep.Med. Chem., 1997, 32:241-250). Таким образом, согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к тетрагидропиридинам формулы (I) где R1 представляет собой атом водорода или галогена либо группу CF3;R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или метильную группу;X представляет собой атом серы или кислорода;R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода или (С 1-С 6)алкильную группу; а также к их солям или сольватам. В настоящем описании термин (С 1 С 6)алкил означает одновалентный радикал, содержащий насыщенный С 1-С 6 углеводород с прямой или разветвленной цепью. В настоящем описании термин галоген означает атом, выбранный из хлора, брома, иода или фтора. Предпочтительными являются соединения,где n равно нулю. Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где R1 находится в положении 3 бензола. Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где R1 представляет собой группу CF3. Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где R2 и R3 каждый представляют собой атом водорода. 2 Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где R4 и R5 каждый представляют собой метильную группу. Соли соединений формулы (I) по настоящему изобретению включают в себя как соли присоединения фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, цитрат, малеат, тартрат, фумарат, глюконат, метансульфонат, 2 нафтилсульфонат и так далее, так и соли присоединения, которые обеспечивают подходящее выделение или кристаллизацию соединений формулы (I), такие как пикрат, оксалат, или соли присоединения оптически активных кислот,например камфорсульфоновых кислот и миндальной или замещенной миндальной кислот. Стереоизомеры, которые являются оптически чистыми, а также смеси изомеров соединений формулы (I), имеющие асимметрический атом углерода, когда один из R2 и R3 представляет собой метил, а другой представляет собой водород, в любом соотношении, входят в объем настоящего изобретения. Соединения формулы (I) можно синтезировать способом, при котором где А и R1 такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III) где R2, R3, R4, R5, n и X такие, как определено выше,(б) восстанавливают карбонильную группу соединения формулы (IV)(в) дегидратируют промежуточное соединение пиперидинол формулы (V)(г) выделяют полученное таким образом соединение формулы (I) и возможно превращают его в одну из его солей или сольватов, либо в его N-оксид (n' = 1 в формуле I). В качестве подходящего функционального производного кислоты формулы (III) можно использовать свободную кислоту, возможно 3 активированную (например, ВОР = бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфатом), ангидрид, смешанный ангидрид, активированный сложный эфир или галогенангидрид, предпочтительно бромангидрид. Из активированных эфиров особенно предпочтительным является паранитрофениловый эфир,однако, также подходят метоксифениловый,тритиловый и бензгидриловый эфиры, а также аналогичные эфиры. Реакцию стадии (а) можно подходящим образом осуществлять в органическом растворителе при температуре от -10 С до температуры дефлегмации реакционной смеси. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в условиях охлаждения, если она экзотермическая, как, например, в случае применения хлорида в качестве функционального производного кислоты формулы (III). В качестве растворителя для реакции предпочтительно использовать галогенированный растворитель, такой как метиленхлорид,дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, хлороформ и тому подобное, но также можно использовать другие растворители, которые совместимы с применяемыми реагентами, например диоксан,тетрагидрофуран или углеводород, такой как гексан. Реакцию можно подходящим образом осуществлять в присутствии акцептора протонов, например карбоната щелочного металла,или третичного амина, такого как триэтиламин. Восстановление стадии (б) можно подходящим образом осуществлять подходящими восстанавливающими агентами, такими как комплексные бороводороды, например диметилсульфидборан ([СН 3]2S-ВН 3), гидриды алюминия или комплексный алюмогидрид лития, в инертном органическом растворителе при температуре от 0 С до температуры дефлегмации реакционной смеси, в соответствии с обычными методиками. Термин "инертный органический растворитель" подразумевает растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Такими растворителями являются, например, эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ),диоксан или 1,2-диметоксиэтан. Согласно одному предпочтительному воплощению процесс осуществляют с диметилсульфидбораном, используемым в избытке по отношению к исходному соединению (II), при температуре дефлегмации, возможно в инертной среде. Восстановление обычно завершается через несколько часов. Дегидратацию стадии (в) легко осуществлять, например, используя смесь уксусная кислота/серная кислота при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя или используя паратолуолсульфокислоту, в органическом рас 004858 4 творителе, таком как, например, бензол, толуол или хлорбензол. Соединения формулы (I) также можно получить путем конденсации тетрагидропиридина формулы (VI) где R2, R3, R4, R5, n и X такие, как определено выше, a Q представляет собой уходящую группу, выделения полученного таким образом соединения формулы (I) и возможного превращения в одну из его солей или сольватов, либо в его N-оксид. В качестве уходящей группы Q можно использовать, например, атом галогена или любую группу, которая может быть конденсирована с амином. Реакцию конденсации осуществляют обычно путем смешивания исходных соединений (VI) и (VII) в органическом растворителе,таком как спирт, например метанол или бутанол, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, при температуре от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации выбранного растворителя. Желаемое соединение выделяют в соответствии с обычными методиками в форме свободного основания или одной из его солей. Свободное основание можно превратить в одну из его солей путем простого солеобразования в органическом растворителе, таком как спирт,предпочтительно этанол или изопропанол, эфир,такой как 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, ацетон или углеводород, такой как гексан. Его можно превратить в N-оксид путем окисления в соответствии с обычными способами, например, 3 хлорпербензойной кислотой. Исходные соединения формул (II), (III),(VI) и (VII) известны или же их можно получить способом, аналогичным для известных соединений. Соединения по данному изобретению обладают полезными свойствами в отношении ингибирования ФНО-. Эти свойства демонстрировали с помощью теста, предназначенного для измерения влияния молекул на синтез ФНО-, индуцированный у мышей Balb/c с помощью липополисахаридаLouis, Mo). Тестируемые продукты вводят перорально группам, состоящим из 5 самок мышей Balb/c в возрасте от 7 до 8 недель (Charles River, France). Через 1 ч внутривенно вводят ЛПС (10 5 мкг/мышь). Образец крови каждого животного берут через 1,5 ч после введения ЛПС. Образцы центрифугируют, плазму извлекают и замораживают при -80 С. ФНО- измеряют, используя имеющиеся в продаже наборы (R and D, Abingdon, UK). В этом тесте соединения по настоящему изобретению продемонстрировали высокую активность, ингибируя синтез ФНО- даже в очень низких дозах. Благодаря такой активности и их низкой токсичности, соединения формулы (I) и их соли или сольваты можно действительно применять в лечении заболеваний, связанных с иммунными и воспалительными расстройствами. В частности, соединения формулы (I) можно применять для лечения атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, заболеваний, которые приводят к демиелинизации нейронов (таких как рассеянный склероз), астмы, ревматоидного артрита,фиброзных заболеваний, идиопатического фиброза легких, муковисцидоза, гломерулонефрита,ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагры, резорбции кости и хряща, остеопороза,болезни Педжета, множественной миеломы,увеоретинита, септического шока, септицемии,эндотоксинового бактериально-токсического шока, реакции трансплантат против хозяина,отторжения трансплантата, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, силикоза, асбестоза, саркоидоза легких, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера,болезни Паркинсона, диссеминированной красной волчанки, гемодинамического шока, ишемических патологических состояний (инфаркт миокарда, ишемия миокарда, коронарный вазоспазм, стенокардия, сердечная недостаточность, сердечный приступ), постишемических реперфузионных повреждений, малярии, микобактериальных инфекций, менингита, лепры,вирусных инфекций (ВИЧ, цитомегаловирус,вирус герпеса), оппортунистических инфекций,связанных со СПИДом, туберкулеза, псориаза,атопического и контактного дерматита, диабета,кахексии, рака и повреждения, опосредованного радиацией. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты вводят перорально или парентерально, предпочтительно перорально. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального применения активное начало можно вводить в стандартных лекарственных формах для введения в виде смеси с обычными фармацевтическими носителями животным и людям для лечения вышеупомянутых заболеваний. Подходящие стандартные лекарственные формы для введения включают в себя, например, таблетки,возможно с насечкой, желатиновые капсулы, 004858 6 порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального применения. Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, то основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобное. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами,или они могут быть обработаны так, что будут обладать пролонгированным или замедленным действием и будут постоянно высвобождать заранее установленное количество активного начала. Препарат в форме желатиновых капсул получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и заполнения полученной смесью мягких или твердых желатиновых капсул. Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, предпочтительно бескалорийным подсластителем, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептических агентов, а также корригентом и подходящим красителем. Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент в виде смеси с диспергирующими или увлажняющими агентами либо суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также подсластителями или усилителями вкусоароматических свойств. Активное начало также может быть приготовлено в форме микрокапсул, возможно с одним или более чем одним носителем или добавкой. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению активное начало также может находиться в форме комплекса включения в циклодекстрины, их простые или сложные эфиры. Количество активного начала, которое нужно вводить, зависит, как всегда, от степени прогрессирования заболевания, а также от возраста и веса пациента. Однако стандартная доза в общем содержит от 0,001 до 100 мг, более предпочтительно от 0,01 до 50 мг, а предпочтительно от 0,1 до 20 мгактивного начала, преимущественно от 0,5 до 10 мг. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере одно соединение, выбранное из иммунодепрессантов, таких как интерферон бета-1-b; адренокортикотропного гормона; глюкокортикоидов, таких как преднизон или метилпреднизолон; ингибиторов интерлейкина-1; метатрексата. Более конкретно, данное изобретение относится к комбинации, содержащей соединение 7 формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере одно соединение, выбранное из роквинимекса (1,2-дигидро-4-гидрокси-N,1-диметил-2 оксо-3-хинолинкарбоксанилид), милорана (продукт от компании Autoimmunt, содержащий бычий миелин), антегрена (моноклональное человеческое антитело от Elan/Athena Neurosciences) и рекомбинантного интерферона -1b. Другие возможные комбинации состоят из соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и блокатора калиевых каналов, такого как, например, фампридин (4-аминопиридин). Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с иммунными и воспалительными расстройствами, в частности атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, заболеваний,которые приводят к демиелинизации нейронов(таких как рассеянный склероз), астмы, ревматоидного артрита, фиброзных заболеваний,идиопатического фиброза легких, муковисцидоза, гломерулонефрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагры, резорбции кости и хряща, остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, увеоретинита, септического шока, септицемии, эндотоксинового бактериально-токсического шока, реакции трансплантат против хозяина, отторжения трансплантата,респираторного дистресс-синдрома у взрослых,силикоза, асбестоза, саркоидоза легких, болезни Крона, неспецифического язвенного колита,бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, диссеминированной красной волчанки, гемодинамического шока, ишемических патологических состояний (инфаркт миокарда, ишемия миокарда, коронарный вазоспазм, стенокардия, сердечная недостаточность, сердечный приступ), постишемических реперфузионных повреждений,малярии, микобактериальных инфекций, менингита, лепры, вирусных инфекций (ВИЧ, цитомегаловирус, вирус герпеса), оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом, туберкулеза,псориаза, атопического и контактного дерматита, диабета, кахексии, рака и повреждения, опосредованного радиацией, при котором вводят соединение формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов по отдельности или в комбинации с другими активными началами. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение. Пример 1. 5-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензтиофен и его оксалат. 1 а) 5-(2-(4-Гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидино)этил)бензтиофен. Смесь 1,47 г (0,006 моль) 4-гидрокси-4-(3 трифторметилфенил) пиперидина, 30 мл метиленхлорида, 2,25 мл (0,0162 моль) триэтилами 004858 8 на, 1,15 г (0,006 моль) бензтиофен-5-уксусной кислоты (полученной согласно способу, описанному в J. Med. Chem. 1997, 40(7): 1049-72) и 2,7 г (0,006 моль) ВОР перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. К этой смеси добавляют этилацетат и смесь промывают 1 н соляной кислотой, затем водой, раствором NаНСО 3 и снова водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. Полученный таким образом неочищенный продукт растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и добавляют к нему 1,1 мл раствора ВН 3 Ме 2S и 15 мл безводного ТГФ. Смесь охлаждают до 0 С и к ней по каплям добавляют 20 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, метанол выпаривают и остаток переносят в смесь NН 4 ОН/этилацетат с соотношением 1/1. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем,элюируя этилацетатом. Получают 0,9 г указанного в заголовке соединения. 1 б) 5-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропирид-1-ил)этил)бензтиофен и его оксалат. Нагревают 0,8 г (0,0042 моль) паратолуолсульфокислоты и 45 мл хлорбензола и отгоняют 25 мл растворителя. Готовят аппарат Маркуссона (Markusson) в атмосфере азота и к смеси после охлаждения добавляют 0,9 г (0,0022 моль) продукта, полученного на предыдущей стадии,растворенного в 25 мл хлорбензола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выливают в насыщенный раствор NаНСО 3. Разделяют две фазы, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают растворитель. Получают указанный в заголовке продукт (основание), а его оксалат получают, используя раствор изопропанола,насыщенный щавелевой кислотой. Тпл (оксалат) 195-197 С. Пример 2. 5-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. 2 а) Бензофуран-5-уксусная кислота. Смешивают 5 г (0,033 моль) 4-гидроксифенилуксусной кислоты с 30 мл ДМСО (диметилсульфоксид) и добавляют 5,7 мл 50%-ного водного раствора NaOH. После выдерживания в течение 10 мин при температуре окружающей среды добавляют 5,16 мл (0,033 моль) диметилацеталя бромацетальдегида и нагревают при 110 С в течение 4 ч. Смесь вливают в 1 н раствор соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации растворитель выпаривают. 7,85 г (0,029 моль) полученного таким образом продукта смешивают с 50 мл абсолютного этанола и добавляют к нему 1,5 ммоль 9 паратолуолсульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Этанол выпаривают, остаток экстрагируют 5%-ным раствором NaHCO3, пока не получат нейтральное значение рН, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации растворитель выпаривают. Кипятят с обратным холодильником 6,57 г полифосфорной кислоты с 40 мл бензола в течение 15 мин, затем добавляют 7,06 г полученного выше продукта, растворенного в 4 мл бензола, и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Бензол удаляют, остаток промывают водой, насыщенным растворомNaHCO3 и соляным раствором. Получают указанный в заголовке продукт, который очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат в соотношении 9/1. Таким образом получают 0,93 г указанного в заголовке продукта. 2 б) 5-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1 а) и 1 б), но используя продукт,полученный на стадии 2 а), вместо бензтиофен 5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 189-191 С. Пример 3. 6-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. 3 а) Бензофуран-6-уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примере 2 а), но используя 3-гидроксифенилуксусную кислоту, вместо 4-гидроксифенилуксусной кислоты. 3 б) 6-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1 а) и 1 б), но используя продукт,полученный на стадии 3 а), вместо бензтиофен 5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 179-181 С. Пример 4. 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил) этил)бензофуран и его оксалат. 4 а) 2,3-Диметилбензофуран-5-уксусная кислота. Смешивают 5 г 4-гидроксифенилуксусной кислоты (0,033 моль) с 100 мл абсолютного этанола и добавляют 1,6 ммоль паратолуолсульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Этанол выпаривают, а остаток переносят в диэтиловый эфир и промывают 5%-ным раствором NaHCO3, пока не получат нейтральное значение рН, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации растворитель выпаривают. Кипятят с обратным холодильником 6 г (0,033 моль) полученного таким образом продукта в 150 мл безводного ацетона. Добавляют к нему 4,45 г (0,033 10 моль) кротилбромида, 9,33 г карбоната калия и 480 мг иодида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Отфильтровывают карбонат калия, ацетон выпаривают,остаток переносят в диэтиловый эфир и промывают водой. Растворитель выпаривают и продукт нагревают при 220 С в течение 30 мин без растворителя. 500 мг полученного таким образом продукта растворяют в 20 мл метиленхлорида, добавляют к нему 0,548 г иода и 0,124 микролитров SnCl4. Смесь перемешивают в течение 3 ч, вливают в смесь вода/лед и нейтрализуют 0,5 н раствором NaOH. Органическую фазу промывают 5%-ным водным раствором бисульфита натрия и затем водой. 0,37 г полученного таким образом продукта кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч со 150 мл метанола и 0,43 г NaOH. Растворитель выпаривают,добавляют 1 н раствор соляной кислоты, пока рН не достигнет кислого значения, и смесь экстрагируют этилацетатом. Получают указанный в заголовке продукт, который очищают флэшхроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан в соотношении 7/3. 4 б) 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1 а) и 1 б), но используя продукт,полученный на стадии 4 а), вместо бензтиофен 5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 206-208C. Пример 5. 2-Метил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофуран и его оксалат. 5 а) 2-Метилбензофуран-5-уксусная кислота. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примере 4 а), но используя аллилбромид вместо кротилбромида. 5 б) 2-Метил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1 а) и 1 б), но используя продукт,полученный на стадии 5 а), вместо бензтиофен 5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 161-163 С. Пример 6. 3-Метил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофуран и его оксалат. 6 а) 3-Метил(бензофуран-5-ил)уксусная кислота. 5 г (0,027 моль) этил-4-гидроксифенилацетата, 120 мл ацетона, 7,8 г K2 СО 3, 400 мг иодида натрия и 2,19 мл хлорацетона кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Отфильтровывают K2 СО 3, растворитель выпаривают, остаток переносят в диэтиловый эфир и промывают водой. 3,64 г полученного продукта смешивают с 25 мл 2,2-диметоксипропана и добавляют к 11 нему 0,4 ммоль паратолуолсульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют к ней этилацетат и этот раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и затем соляным раствором. Кипятят с обратным холодильником 4,2 г полифосфорной кислоты с 24 мл бензола в течение 15 мин, затем добавляют 3,66 г полученного выше продукта, растворенного в 4 мл бензола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Бензол удаляют и остаток промывают водой с насыщенным раствором NаНСО 3 и соляным раствором. Продукт очищают флэшхроматографией,элюируя смесью гексан/этилацетат в соотношении 9/1. Полученный таким образом продукт смешивают с раствором 0,22 г KОН в 5,5 мл метанола и нагревают при 80 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают,остаток переносят в 1 н раствор соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом. Две фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации растворитель выпаривают. Получают указанное в заголовке соединение. 6 б) 3-Метил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1 а) и 1 б), но используя продукт,полученный на стадии 6 а), вместо бензтиофен 5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 197-198 С. Пример 7. 6-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензтиофен и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1 а) и 1 б), но используя бензтиофен-6-уксусную кислоту вместо бензтиофен-5 уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 200-201 С. Пример 8. 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофуран и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1 а) и 1 б), но используя 2,3 диметилбензофуран-5-уксусную кислоту вместо бензтиофен-5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 169-198 С. Пример 9. 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензтиофен и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1 а) и 1 б), но используя 2,3 диметилбензтиофен-5-уксусную кислоту вместо бензтиофен-5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 194-196 С. Пример 10. 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. 12 10 а) 2-(2,3-Диметилбензофуран-5-ил)этил метансульфонат. Раствор 6,3 г 2,3-диметилбензофуран-5 уксусной кислоты в 125 мл ТГФ добавляют в атмосфере азота к суспензии 3,06 г алюмогидрида лития в 30 мл ТГФ. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем добавляют к реакционной смеси 100 мл воды. Соль отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением масла. Растворяют его в 35 мл метиленхлорида, добавляют 3,5 мл триэтиламина и смесь охлаждают до 0-5 С. Добавляют 1,4 мл мезилхлорида и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Смесь промывают водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очистку осуществляют путем хроматографии, элюируя смесью циклогексан/этилацетат в соотношении 8/2 и получают указанный в заголовке продукт. 10 б) 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. 0,65 г (2,4 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 20 мл бутанола, добавляют к нему 0,52 г (2,4 ммоль) 4(3-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 0,34 г (2,4 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают и остаток промывают водой. Экстрагируют его метиленхлоридом,органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/этилацетат в соотношении 8/2 и получают указанный в заголовке продукт. Оксалат получают, используя ацетон, насыщенный щавелевой кислотой. Тпл (оксалат) 203205 С. Пример 11. 2,3-Диметил-6-(2-(4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофуран и его оксалат. 11 а) 2-(2,3-Диметилбензофуран-6-ил)этилметансульфонат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примере 10 а), но используя 2,3-диметилбензофуран-6-уксусную кислоту вместо 2,3 диметилбензофуран-5-уксусной кислоты. 11 б) 2,3-Диметил-6-(2-(4-(6-хлорпирид-2 ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат. Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примере 10 б), но используя продукт, полученный на предыдущей стадии, вместо продукта, полученного в 10 а), и 4-(6-хлорпирид-2 ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3 фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Тпл 13 Пример 12. 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофурана N-оксид. 0,086 г 3-хлорпербензойной кислоты добавляют к раствору 0,2 г (0,5 ммоль) 2,3 диметил-6-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофурана в 25 мл метиленхлорида при температуре 0-5 С. Смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч при 0-5 С, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и две фазы разделяют. Органическую фазу сушат, а затем осуществляют фильтрацию и упаривание при пониженном давлении. Очистку проводят путем хроматографии,элюируя смесью метанол/этилацетат в соотношении 1/1 и получают указанный в заголовке продукт. Тпл = 83-86 С.(III),где R2, R3, R4, R5, n и X такие, как определено в п.1,(б) восстанавливают карбонильную группу соединения формулы (IV)(в) дегидратируют промежуточное соединение пиперидинол формулы (V) где R1 представляет собой атом водорода или галогена либо группу CF3;R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или метильную группу;X представляет собой атом серы или кислорода;R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода или (С 1-С 6)алкильную группу; и их соли или сольваты. 2. Соединение по п.1, где n равен нулю. 3. Соединение по п.1, где R1 находится в положении 3 бензола. 4. Соединение по п.1, где R2 и R3 каждый представляют собой атом водорода. 5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой группу CF3. 6. Соединение по п.1, где R4 и R5 каждый представляют собой метильную группу. 7. Способ получения соединения по п.1,отличающийся тем, что где А и R1 такие, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III)(г) выделяют полученное таким образом соединение формулы (I) и возможно превращают в одну из его солей или сольватов, либо в егоN-оксид. 8. Способ получения соединения по п.1,отличающийся тем, что тетрагидропиридин формулы (VI) где R2, R3, R4, R5, n и X такие, как определено выше, a Q представляет собой уходящую группу, выделяют полученное таким образом соединение формулы (I) и возможно превращают в одну из его солей или сольватов, либо в его Nоксид. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала соединение формулы (I) по п.1 или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем,что она содержит от 0,01 до 50 мг активного начала. 11. Применение соединения формулы (I) по п.1 или одной из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для изготовления лекарственных преператов, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с иммунными и воспалительными расстройствами, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, заболеваний, которые приводят к демиелинизации нейронов, астмы, ревматоидного артрита, фиброзных заболеваний, идиопатического фиброза легких, муковисцидоза, гломерулонефрита,ревматоидного спондилита, остеоартрита, по 15 дагры, резорбции кости и хряща, остеопороза,болезни Педжета, множественной миеломы,увеоретинита, септического шока, септицемии,эндотоксинового бактериально-токсического шока, реакции трансплантат против хозяина,отторжения трансплантата, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, силикоза, асбестоза, саркоидоза легких, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, 16 болезни Паркинсона, диссеминированной красной волчанки, гемодинамического шока, ишемических патологических состояний, постишемических реперфузионных повреждений, малярии, микобактериальных инфекций, менингита,лепры, вирусных инфекций, оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом, туберкулеза, псориаза, атопического и контактного дерматита, диабета, кахексии, рака и повреждения, опосредованного радиацией.