Фармацевтическая композиция, содержащая тамсулозин, и способ ее получения

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в твердой лекарственной форме и к способу получения такой композиции. Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и к способу получения такой композиции. Тамсулозин является международным непатентованным названием 5-[(2R)-2-2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-2-метоксибензолсульфон-амида, и он известен как антагонист 1-адренергического рецептора. В течение многих лет тамсулозин или его соль и, в частности, его соль гидрохлорид применяют при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГП). Сама ДГП может не вызывать каких-либо симптомов, но часто приводит к доброкачественному увеличению предстательной железы, которое может вызвать обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря и может быть связано с тягостными симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП). Фармацевтические препараты тамсулозина доступны в форме препарата в виде капсулы модифицированного высвобождения (MB) или таблеточного препарата системы контролируемой абсорбции при пероральном приеме (OCAS). В капсуле MB тамсулозина использована хорошо известная технология гранулы с многослойным покрытием. Гранулы имеют лекарственную сердцевину, и характеристики MB обеспечены слоем, окружающим гранулы. В желудочно-кишечном (ЖК) тракте гранулы гидратируются, и лекарство высвобождается. Вышеописанная технология является зависимой от присутствия воды в ЖК тракте для высвобождения активного ингредиента. Следовательно, высвобождение лекарства задерживается во время прохождения препарата через ободочную кишку, где количество воды ограничено. Таблеточный препаратOCAS был разработан, чтобы преодолеть низкую абсорбцию из ободочной кишки, приводящую в результате к более постоянной 24-часовой концентрации тамсулозина в плазме без пищевого эффекта. Например, заявка EP-A-0661045 направлена на таблетки системы адсорбции, и в ней, в частности,описаны препараты пролонгированного высвобождения в виде гидрогеля, содержащие (1) по меньшей мере одно лекарственное средство, (2) гидрофильную основу, обеспечивающую проникновение воды в препарат, и (3) полимер, образующий гидрогель. Гидрофильная основа (2) является такой, что количество воды, необходимое для растворения 1 г указанной гидрофильной основы, составляет не более 5 мл при температуре 205C. За счет использования указанной гидрофильной основы препарат претерпевает,по существу, полное образование геля в верхнем отделе ЖК тракта, а именно в желудке и в тонком кишечнике. Затем образовавшийся гелевый матрикс сохраняется в гидратированном состоянии в ободочной кишке и, следовательно, достигается достаточное высвобождение лекарства в ободочной кишке, хотя вода в ней труднодоступна. Это приводит к однородному пролонгированному высвобождению лекарства на протяжении всего ЖК тракта. Чтобы гарантировать, что высвобождение лекарства в ободочной кишке не становится недостаточным, количество указанной гидрофильной основы (2) может быть не слишком мало, и в EP-A-0661045 заявлено, что количество указанной гидрофильной основы обычно составляет примерно от 5 до 80 мас.% на основе общей массы препарата. Предпочтительным полимером, образующим гидрогель, согласно EP-A-0661045 является полиэтиленоксид, и предпочтительной гидрофильной основой согласно EP-A-0661045 является полиэтиленгликоль. Соответственно имеющийся в настоящее время в продаже таблеточный препарат тамсулозинаOCAS содержит высокомолекулярный полиэтиленоксид в качестве полимера, образующего гидрогель(Макрогол 7000000), и полиэтиленгликоль в качестве гидрофильной основы (Макрогол 8000). В EP-A-1523994 описано, что получение таблетки на основе полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу 2000000 или более, как заявлено в EP-A-0661045, может быть затруднительным. Указано,что этот полимер становится очень липким под воздействием влаги, что приводит к тому, что с ним трудно обращаться в процессе тонкого измельчения, грануляции, таблетирования и тому подобного, в частности, в процессе грануляции. Чтобы решить эти проблемы с изготовлением, в EP-A-1523994 заявлена фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения, которая включает препарат,сортированный по размеру, содержащий (а) лекарственное средство, такое как тамсулозина гидрохлорид,(б) полиэтиленоксид с высокой вязкостью и средней молекулярной массой 2000000 или более и (в) агент,контролирующий размер. Агент, контролирующий размер, типично составляет часть полиэтиленгликоля,используемого в качестве гидрофильной основы. В частности, в EP-A-1523994 описано распыление водного раствора или суспензии агента, контролирующего размер, на частицы полиэтиленоксида и включение полученных частиц в таблетку с помощью общепринятых методов. В WO 2007/131804 предложено избежать использования полиэтиленоксида, поскольку он страдает плохими свойствами таблетирования. В данной заявке описана альтернативная фармацевтическая таблетка контролируемого высвобождения, содержащая (а) от 0,1 до 1 мас.% тамсулозина и (б) от 40 до 80 мас.% набухающей в воде композиции, образующей матрикс, содержащей (i) pH-чувствительный набухающий гидрофильный полимер, который представляет собой сшитый полимер полиакриловой кислоты, такой как карбомер, и (ii) pH-нечувствительный набухающий гидрофильный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза. Заявки EP-A-1568361 и EP-A-1529526 относятся к композициям тамсулозина пролонгированного высвобождения, обладающим специфичным профилем высвобождения лекарства или специфичным от-1 024365 ношением (Cmin/Cmax) концентраций тамсулозина в плазме соответственно. Эти композиции пролонгированного высвобождения могут находиться в форме препарата, образующего гидрогель, препарата типа осмотической помпы, гелевого препарата, имеющего комбинированное множество смол, многослойной таблетки, содержащей геометрически выровненный слой лекарственного средства и слой (слои), контролирующий высвобождение, гастроретентивной лекарственной формы, в которой используют набухающий полимер, или матриксного препарата, в котором использованы водорастворимые полимеры. Однако все же существует потребность в стабильной фармацевтической композиции тамсулозина или его соли или сольвата, обладающей высокой однородностью содержания лекарственного средства и удовлетворительным профилем высвобождения лекарственного средства, для которой не требуется использование дорогостоящих эксципиентов и которую можно было бы получить простым и быстрым способом. Эти задачи неожиданно решаются за счет твердой фармацевтической композиции по пп.1-10 и 18. Данное изобретение также относится к способу по пп.11-17. Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, которая содержит:(а) гранулы, содержащие (i) по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и (ii) полиэтиленоксид;(б) экстрагранулярную фазу, содержащую (iii) полиэтиленоксид. Ингредиент (i) композиции представляет собой лекарство, выбранное из тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Примерами полезных солей являются соли присоединения с неорганической или органической кислотой. Примеры полезных неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, фосфорную и серную кислоту. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из метансульфоновой, уксусной, лимонной, винной, малеиновой и глюкогептановой кислоты. Примеры подходящих растворителей для получения сольватов тамсулозина включают воду, этанол и изопропанол. Предпочтительно лекарственное средство (i) представляет собой тамсулозина гидрохлорид. Лекарственное средство (i) может находиться в некристаллической, то есть в аморфной форме или в кристаллической форме, включающей любые полиморфные или псевдополиморфные формы, такие как сольваты, подобные гидратам. Предпочтительно используют кристаллическую форму лекарства и наиболее предпочтительно кристаллический тамсулозина гидрохлорид. Способы получения тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата известны и описаны, например, в EP-A-0034432, AT-A-397960, EP-A-0380144, WO-A-03/035608 и WO-A2005/063702. Средний размер частиц тамсулозина, используемого в настоящем изобретении, может находиться в интервале примерно от 50 до 300 мкм, более предпочтительно от 80 до 250 мкм и наиболее предпочтительно от 100 до 200 мкм. Предпочтительно, чтобы композиция содержала от 0,02 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,04 до 1 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,08 до 0,8 мас.% лекарственного средства (i). Также предпочтительно, чтобы единичная лекарственная форма фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, такая как таблетка, содержала от 0,05 до 5 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг и наиболее предпочтительно от 0,2 до 0,8 мг лекарственного средства (i). Ингредиенты (ii) и (iii) композиции в соответствии с изобретением представляют собой полиэтиленоксид. Предпочтительно полиэтиленоксид (ii) и/или полиэтиленоксид (iii) имеет среднюю молекулярную массу по меньшей мере 100000, предпочтительно по меньшей мере 600000, более предпочтительно по меньшей мере 2000000 и наиболее предпочтительно примерно 7000000 или выше, как, например,10000000, на основании измерения вязкости разбавленного раствора. Обычно коммерческие сорта полиэтиленоксида, имеющего молекулярную массу в интервале от примерно 100000 до примерно 10000000,полезны в качестве полиэтиленоксида (ii) и (iii) композиции в соответствии с изобретением. В соответствии с одним воплощением полиэтиленоксид (ii) имеет, по существу, такую же молекулярную массу, как полиэтиленоксид (iii). В другом воплощении молекулярная масса полиэтиленоксида (ii) отличается от молекулярной массы полиэтиленоксида (iii). Предпочтительно, чтобы композиция в соответствии с изобретением содержала от 50 до примерно 99 мас.%, более предпочтительно от 80 до примерно 99 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 90 до примерно 98 мас.% полиэтиленоксида (ii) и (iii) на основе суммарной массы композиции. В соответствии с одним воплощением композиция содержит от 96 до 98% мас./мас. или от 93 до 97% мас./мас. полиэтиленоксида (ii) и (iii) на основе общей массы композиции. В особо предпочтительном воплощении количество полиэтиленоксида (ii), содержащегося в гранулах (а), ниже, чем количество полиэтиленоксида (iii) экстрагранулярной фазы (б), то есть основная часть полиэтиленоксида, содержащегося в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, не гранулирована. Массовое отношение полиэтиленоксида (ii) к полиэтиленоксиду (iii) обычно составляет от 1:200 до 1:3, предпочтительно от 1:100 до 1:10 и более предпочтительно от 1:50 до 1:20. В другом воплощении количество полиэтиленоксида (ii), содержащегося в гранулах (а), является,по существу, таким же или более высоким, чем количество полиэтиленоксида (iii) экстрагранулярной фазы (б). В соответствии с данным воплощением массовое отношение полиэтиленоксида (ii) к полиэтиленоксиду (iii) обычно составляет от примерно 5:1 до примерно 1:20, предпочтительно от примерно 3:1 до примерно 1:1,5 и более предпочтительно от примерно 1,20:1 до примерно 1:1. Как упомянуто выше, полиэтиленоксид является известным полимером, образующим гидрогель,для получения препаратов пролонгированного высвобождения матриксного типа. Однако его склонность к образованию очень плотного геля при контакте с водой может привести в результате к определенным проблемам. Во-первых, если фармацевтический препарат готовят путем водной влажной грануляции полиэтиленоксида, получают очень твердые и компактные гранулы, что приводит в результате к техническим проблемам во время просеивания высушенного гранулята. Как следствие, такие гранулы необходимо перемалывать таким образом, чтобы уменьшить их размер частиц и сделать их пригодными для таблетирования. Кроме того, когда таблетку получают путем грануляции, полиэтиленоксид вступает в контакт с водой в верхнем отделе ЖК тракта пациента, образуется крайне компактный гель, который, в основном,непроницаем для дополнительных количеств воды. В результате только поверхность таблетки находится в форме геля, тогда как внутренняя сердцевина таблетки остается сухой. Таким образом, высвобождение лекарства из такой таблетки нарушено. Чтобы получить таблетку с постоянным и однородным высвобождением лекарства в течение пролонгированных периодов времени, таблетка должна претерпевать по возможности наиболее полное и по возможности наиболее быстрое гелеобразование. Как описано выше, в EP-A-0661045 предложено решение проблемы, связанной со слабыми свойствами гелеобразования гранулированного полиэтиленоксида, путем включения значительного количества гидрофильной основы, то есть эксципиента с высокой растворимостью в воде, такого как полиэтиленгликоль. За счет его высокой растворимости и относительно низкой молекулярной массы в верхнем ЖК тракте гидрофильная основа быстро растворяется на поверхности таблетки и диффундирует из нее вовне. Растворенная гидрофильная основа оставляет тонкий канал, дающий возможность поступления в таблетку дополнительного количества воды. Было неожиданно обнаружено, что возможно получить лекарственную форму пролонгированного высвобождения, которая обладает очень хорошими гелеобразующими свойствами и хорошей однородностью содержания лекарственного средства без использования водорастворимой гидрофильной основы,а именно путем получения композиции, содержащей гранулы (а) в качестве внутренней фазы и экстрагранулярную фазу (б). Гранулы (а) содержат лекарственное средство (i) и полиэтиленоксид (ii), где количество (ii) в гранулах (а) составляет только часть полного количества полимера, образующего гель, используемого в конечной фармацевтической композиции. За счет использования гранул (а), содержащих лекарственное средство, гранулированное с полиэтиленоксидом, можно достичь достаточно однородного содержания лекарственного средства, что оказывается важным в свете обычно применяемых препаратов тамсулозина низкой дозировки. С другой стороны, поскольку только часть полного количества полимера, образующего гидрогель, такого как полиэтиленоксид, содержится в гранулах (а), и основная часть полимера, образующего гидрогель, такого как полиэтиленоксид, не является гранулированной, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением не содержит большие, твердые и компактные гранулы. Как следствие, вода в верхнем ЖК тракте пациента имеет достаточное пространство, чтобы проникнуть в таблетку, что приводит в результате к улучшенным гелеобразующим свойствам и, следовательно, к улучшенным свойствам высвобождения лекарственного средства. Следовательно, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением представляет собой твердую композицию тамсулозина пролонгированного высвобождения, образующую гидрогель, обладающую хорошей однородностью содержания лекарственного средства и удовлетворительным профилем высвобождения лекарственного средства. Кроме того, композиция может быть получена с помощью простого способа, используя полиэтиленоксид в качестве основного эксципиента. Использования стадии перемалывания, а также использования дополнительных эксципиентов, таких как гидрофильная основа, агент, контролирующий размер, или комбинация сшитого полимера полиакриловой кислоты и pH-нечувствительного набухающего гидрофильного полимера, можно избежать. В одном воплощении средний размер частиц гранул (а) находится в интервале от примерно 30 до примерно 1000 мкм, предпочтительно от примерно 150 до примерно 600 мкм. В частности, средний размер частиц можно определить с помощью анализа лазерной дифракции. Для того чтобы достичь желаемого пролонгированного высвобождения лекарственного средства (i),предпочтительно, чтобы экстрагранулярная фаза (б) проявляла свойства набухания, так, чтобы количество воды, проникающей в экстрагранулярную фазу (б) в верхнем ЖК тракте, давало возможность достаточной абсорбции лекарственного средства (i) в ободочной кишке. В частности, способность композиции в соответствии с изобретением к набуханию является такой, что степень набухания [(D0-Dobs)/D0], где D0 представляет собой исходный диаметр образца таблетки и Dobs представляет собой диаметр части образца таблетки, не набухшую после 2 ч, составляет более чем 0,4, предпочтительно более чем 0,5, более предпочтительно более чем 0,6, как, например, более чем 0,7, при измерении округлой 8-мм таблетки в 250 мл 0,05 М фосфатного буферного раствора pH 6,8 при скорости лопастной мешалки 50 об/мин. Кроме того, предпочтительно, чтобы экстрагранулярную фазу (б) можно было получить путем прессования полиэтиленоксида (iii) и, возможно, дополнительных эксципиентов при давлении прессования в интервале от примерно 1 до примерно 30 кН, как, например, менее 15 кН. Предпочтительно твердость экстрагранулярной фазы (б) составляет от примерно 50 до примерно 150 Н, как, например, примерно 100 Н. В конкретном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно не содержит или содержит очень малое количество, то есть менее 10 мас.%, более предпочтительно менее 5 мас.%, как, например, от 0 до 4 мас.%, наиболее предпочтительно менее 3% мас./мас., как, например, от 0 до 2 мас.%, добавки, выбранной из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу менее чем примерно 20000 г/моль, гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 15 мПас (2% мас./об. в H2O), метилцеллюлозы от 2 до 15 мПас (2% мас./об. в Н 2 О), сшитого полимера полиакриловой кислоты, такого как карбомер, и гидрофильной основы, обеспечивающей проникновение воды в препарат, где эта гидрофильная основа обладает такой растворимостью, что количество воды для растворения 1 г добавки составляет не более 5 мл при температуре 20C. Примеры таких гидрофильных основ описаны в EP-A-0661045 и включают высоко гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон, сахарные спирты, такие как D-сорбит и ксилит, сахара, такие как сахароза,безводная мальтоза, D-фруктоза, декстран, глюкоза и т.д., сурфактанты, такие как полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль, полиоксиэтиленсложный эфир сорбитана и высшей жирной кислоты и т.д., соли, такие как хлорид натрия, хлорид магния и т.д., аминокислоты, такие как глицин, D-аланин, лизина гидрохлорид и т.д., и аминосахара, такие как меглумин. Гранулы (а) и/или экстрагранулярная фаза (б) композиции в соответствии с изобретением могут содержать дополнительные эксципиенты. Примеры таких дополнительных эксципиентов включают, но не ограничены ими, эксципиенты, выбранные из стабилизирующих агентов, смазывающих веществ и веществ, способствующих скольжению. Предпочтительно гранулы (а) содержат по меньшей мере один стабилизирующий агент. В частности, стабилизирующий агент выбран из оксидов железа, бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты, галловой кислоты, кофейной кислоты, флавоноидов, изофлавоноидов, таких как рутин и кверцетин, или их смесей. Кроме того, предпочтительно, чтобы экстрагранулярная фаза (б) содержала по меньшей мере одно смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества предпочтительно выбраны из стеариновой кислоты, солей стеариновой кислоты, таких как стеарат магния, солей пальмитиновой кислоты, таких как пальмитат магния, солей олеиновой кислоты, таких как олеат магния, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла,талька, стеарилфумарата натрия, макроголов или их смесей. Предпочтительно смазывающее вещество выбрано из стеариновой кислоты, стеарата магния и гидрогенизированного растительного масла. Кроме того, экстрагранулярная фаза (б) предпочтительно содержит по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению. Примеры подходящих веществ, способствующих скольжению, включают трехосновный фосфат кальция, порошкообразную целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, оксид магния, силикат магния, трисиликат магния, крахмал, тальк и их смеси. Предпочтительно вещество, способствующее скольжению, выбрано из коллоидного диоксида кремния, трисиликата магния и талька. Возможно, композиция в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере одно покрытие. Предпочтительно покрытие содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из нерастворимых или растворимых в воде производных целлюлозы, таких как этилцеллюлоза, поливинилацетата, сополимеров метакрилового эфира, сополимеров аммониометакрилата, сополимеров аминоалкилметакрилата, сополимеров метакриловой кислоты, поливинилового спирта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и их смесей. Кроме того, покрытие может содержать по меньшей мере один другой эксципиент, выбранный из группы, состоящей из пластификаторов, веществ, препятствующих сшиванию, модификаторов скорости высвобождения, красителей, замутнителей, пигментов, инертных веществ и их смесей. Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением находится в форме таблетки. Таблетка может быть покрыта подходящим материалом, используемым для пленочного покрытия, например,как описано в Pharmaceutical Coating Technology (G. Cole (ed), 1995). Композиции пленочного покрытия обычно содержат ингредиенты, такие как полимеры, пластификатор(ы), краситель(и)/замутнитель(и),инертное вещество(а). В суспензии пленочного покрытия можно использовать минорные количества корригентов, поверхностно-активных веществ и восков. Суспензии пленочного покрытия можно также использовать в виде препаратов, готовых к употреблению, которые имеются в продаже. В альтернативном воплощении композиция в соответствии с изобретением находится в форме капсул или саше. В соответствии с предпочтительным воплощением композиция в соответствии с изобретением содержит:(б) экстрагранулярную фазу, содержащую (iii) полиэтиленоксид, смазывающее вещество и вещество, способствующее скольжению. В соответствии с особо предпочтительным воплощением композиция в соответствии с изобретением содержит:(б) экстрагранулярную фазу, содержащую (iii) полиэтиленоксид, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и, возможно, тальк. Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция в соответствии с изобретением содержала на основе суммарной массы композиции:(б) экстрагранулярную фазу, содержащую (iii) от 24 до 98,7 мас.% полиэтиленоксида, от 0,1 до 3 мас.% стеарата магния, от 0 до 4 мас.% талька и от 0,1 до 3 мас.% коллоидного диоксида кремния. Особо предпочтительно, чтобы композиция в соответствии с изобретением содержала на основе суммарной массы композиции:(б) экстрагранулярную фазу, содержащую (iii) от 90 до 98 мас.% полиэтиленоксида, от 0,1 до 3 мас.% стеарата магния и от 0,1 до 3 мас.% коллоидного диоксида кремния. В соответствии с другим особо предпочтительным воплощением композиция в соответствии с изобретением содержит на основе суммарной массы композиции:(в) возможно, покрытие. Изобретение также относится к способу получения композиции по изобретению, включающему:(а) гранулирование (i) по меньшей мере одного лекарственного средства, выбранного из тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, (ii) полиэтиленоксида и, возможно, дополнительных эксципиентов с получением гранул;(б) смешивание гранул, полученных на стадии (а), с (iii) полиэтиленоксидом, и, возможно, дополнительными эксципиентами с получением смеси;(в) прессование смеси, полученной на стадии (б), с образованием твердой фармацевтической композиции;(г) возможно, покрытие твердой фармацевтической композиции, полученной на стадии (в), материалом покрытия. На стадии (а) ингредиенты (i) и (ii) и, возможно, дополнительные эксципиенты преобразуют в гранулы. Это можно осуществить любым известным способом, таким как влажная или сухая грануляция. Предпочтительно, чтобы стадию (а) осуществляли путем влажной грануляции. Более предпочтительно влажную грануляцию проводят, используя воду или органические растворители, такие как спирты, подобные метанолу или этанолу, либо их смеси в качестве грануляционной жидкости. Предпочтительно грануляционная жидкость представляет собой этанол или смесь этанола и воды. В одном воплощении ингредиенты (i) и (ii) гранулируют, используя раствор стабилизирующего агента в этаноле. Например,влажную грануляцию можно проводить в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Перед стадией грануляции (а) ингредиенты, которые нужно преобразовать в гранулы, например лекарственное средство(i), полиэтиленоксид (ii) и, возможно, другие эксципиенты, можно тщательно смешивать, чтобы обеспечить высокую гомогенность полученных гранул. В конце стадии (а) полученные гранулы, возможно, высушивают, например, путем использования сушилки с псевдоожиженным слоем или любой другой сушильной техники, такой как лоток для сушки или вакуумная сушилка, и просеивают, например, путем использования 1 мм сита, получая, таким образом, гранулы, имеющие предпочтительный средний размер частиц менее 1 мм, как, например, от 30 до 1000 мкм. На стадии (б) гранулы, полученные на стадии (а), смешивают с полиэтиленоксидом (iii) и, возможно, с другими эксципиентами, такими как смазывающие вещества и вещества, способствующие скольже-5 024365 нию. В одном воплощении гранулы и полиэтиленоксид (iii) сначала смешивают с веществом, способствующим скольжению, с получением смеси для прессования, а затем указанную смесь для прессования смешивают со смазывающим веществом с получением смеси, готовой к прессованию. В другом воплощении смешивание стадии (б) осуществляют в одну единственную стадию. Еще в одном другом воплощении смешивание (б) осуществляют по меньшей мере в две стадии с постепенным добавлением полиэтиленоксида (iii). Смешивание (б) можно осуществлять, используя двухконусный смеситель, мешалку с большими сдвиговыми усилиями или любой другой подходящий смеситель. На стадии (в) смесь, полученную на стадии (б), прессуют с получением твердой фармацевтической композиции, которая предпочтительно находится в форме таблетки. Для этой стадии можно использовать оборудование для прессования таблеток, известное из уровня техники, такое как высокоскоростная роторная таблеточная машина. В предпочтительном воплощении смесь стадии (б) прессуют, используя давление прессования от примерно 1 до примерно 30 кН, предпочтительно менее 15 кН. Предпочтительно полученная таблетка имеет диаметр от 1,5 до 12 мм, предпочтительно от 2 до 10 мм, более предпочтительно от 4 до 8 мм и массу от 40 до 800 мг, предпочтительно от 50 до 600 мг и более предпочтительно от 80 до 400 мг. Форма таблеток может представлять собой любую известную форму, где предпочтительна продолговатая и округлая форма, чтобы облегчить проглатывание таблетки пациентами, имеющими проблемы с проглатыванием, в частности, гериатрическими пациентами. На стадии (в) смесь, полученную на стадии (б), можно также прессовать с образованием сферических частиц, которые можно заполнять в капсулы или пакетики. На стадии (г) композицию, полученную на стадии (г), можно покрывать материалом покрытия. Для этой стадии можно использовать оборудование для покрытия таблеток, известное из уровня техники. Для приготовления дисперсий для покрытия можно использовать воду, органические растворители, такие как этанол, ацетон, изопропанол или их смеси. Изобретение также направлено на фармацевтическую композицию, которая получена вышеописанным способом в соответствии с изобретением. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно упаковывать в соответствии с методами и материалами, известными из уровня техники. Например, в качестве упаковочного материала можно использовать блистеры, стеклянные бутылочки, контейнеры, изготовленные из полимерных материалов с подходящими системами закрытия. Упаковку можно осуществлять в нормальной атмосфере или, возможно, в атмосфере, имеющей сниженную концентрацию кислорода, предпочтительно в инертной атмосфере, или при сниженной относительной влажности, предпочтительно 40% ОВ, предпочтительно 35% ОВ и наиболее предпочтительно ниже 30% ОВ. Сниженная концентрация кислорода означает, что концентрация кислорода в газе, окружающем твердую композицию в первичной упаковке, ниже 18 об.%, предпочтительно ниже 10 об.% и наиболее предпочтительно ниже 5 об.%. Сниженная влагопроницаемость первичного упаковочного материала предпочтительна, чтобы уменьшить сорбцию влаги лекарственными формами, содержащими тамсулозин, во избежание какихлибо изменений в стабильности лекарственного средства. Можно использовать упаковочные материалы с низкой влагопроницаемостью, такие как алюминий или гомополимер полихлор-3 фторэтилена/слоистый ПВХ, с толщиной в интервале от 10 до 40 мкм в случае блистеров Al/Al и от 10 до 110 мкм в случае блистеров Al-гомополимер полихлор-3-фторэтилена/слоистый ПВХ. Возможно, лекарственные формы, содержащие тамсулозин или его фармацевтически приемлемые соли, можно упаковывать в первичную упаковку с осушителем. Осушитель можно помещать внутри упаковочного устройства вместе со стандартными лекарственными формами тамсулозина, такими как таблетки, и/или в систему упаковки, либо его можно включать в стенки первичного упаковочного устройства. В соответствии с предпочтительным воплощением контакт между фармацевтической композицией и кислородом окружающей среды можно уменьшать или подавлять либо путем упаковки фармацевтической композиции при пониженном давлении, либо путем упаковки в атмосфере инертного газа, используя покрытие, придающее защиту и устойчивость фармацевтической композиции к воздействиям окружающей среды, либо путем использования упаковки, где контакт между фармацевтической композицией и кислородом снижен посредством поглотителя кислорода. Атмосфера с пониженным содержанием кислорода или с пониженным парциальным давлением кислорода может быть получена путем использования атмосферы пониженного давления, например путем создания частичного вакуума с помощью подходящего насоса или путем частичного замораживания или сжижения атмосферы, путем использования атмосферы инертного газа, где в качестве инертного газа можно использовать азот или аргон, либо путем использования абсорбентов. Подходящие абсорбенты могут быть выбраны из группы имеющихся в продаже абсорбентов, таких как абсорбенты кислорода, активируемые влагой, абсорбенты, активируемые ультрафиолетовым излучением, абсорбенты, активируемые излучением, абсорбенты, активируемые микроволновым излучением, абсорбенты, активируемые комбинацией процессов активации, или абсорбенты, не требующие активации. Примерами имеющихся в продаже абсорбентов являются Ageless (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Industry), FreshPax (Multisorb Technologies), O-Buster (Hsiao Sung Если лекарственное средство настоящей композиции подвергается воздействию пониженного парциального давления кислорода, композицию предпочтительно заключать в материал, по существу, непроницаемый для обмена газов, и атмосфера с пониженным парциальным давлением кислорода содержится в упаковке. Упаковка, по существу, непроницаемая для обмена газов, предпочтительно выбрана из группы, состоящей из блистера Al/Al, блистера Al-гомополимер полихлор-3-фторэтилена/слоистый ПВХ. Конечная упаковка может, возможно, содержать осушитель, который можно использовать в блистерах, изготовленных из алюминиевой фольги, включать в систему закрытия стеклянных и/или полимерных контейнеров или добавлять непосредственно в контейнеры. Изобретение далее проиллюстрировано нижеследующими примерами, которые не ограничивают объем изобретения. Примеры Примеры 1 и 2. Тамсулозина гидрохлорид и гранулярную часть полиэтиленоксида (средняя молекулярная масса: 7000000) гранулировали в мешалке с высоким сдвиговым усилием с раствором бутилированного окситолуола (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола) в этаноле. Полученный гранулят высушивали до тех пор, пока температура гранул не достигала 35C, и просеивали, используя сито 1 мм. С полученными гранулами смешивали экстрагранулярную часть полиэтиленоксида (средняя молекулярная масса: 7000000) и коллоидный диоксид кремния с получением смеси для прессования. Затем в смесь для прессования добавляли стеарат магния с получением смеси, готовой к таблетированию. Полученную смесь прессовали на высокоскоростной роторной таблеточной машине с получением округлых таблеток, имеющих диаметр 8 мм и твердость 100 Н. Примеры 3 и 4. Тамсулозина гидрохлорид и бутилгидрокситолуол (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол) суспендировали в этаноле 96%. Полиэтиленоксид (Polyox WSR 303) гранулировали с полученной суспензией в мешалке с высоким сдвиговым усилием. Затем полученные гранулы высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем. Экстрагранулярный полиэтиленоксид (Polyox WSR 303), SiO2 (Aerosil 200) и тальк смешивали с сухими гранулами с получением смеси для прессования. Затем в полученную смесь для прессования добавляли стеарат магния с последующим таблетированием полученной смеси. Возможно, полученные таблетки покрывали хинолиновым желтым WS, карамельным кулером и смесью, содержащей 62,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 31,25 мас.% диоксида титана и 6,25 мас.% полиэтиленгли-7 024365(а) гранулы, содержащие (i) по меньшей мере одно лекарственное вещество, выбранное из тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и (ii) полиэтиленоксид;(б) экстрагранулярную фазу, содержащую (iii) полиэтиленоксид. 2. Композиция по п.1, где лекарственное вещество (a) (i) представляет собой тамсулозина гидрохлорид. 3. Композиция по п.1 или 2, где полиэтиленоксид (ii) и/или полиэтиленоксид (iii) имеют среднюю молекулярную массу по меньшей мере 100000, предпочтительно по меньшей мере 600000, более предпочтительно по меньшей мере 2000000 и наиболее предпочтительно от 7000000 до 10000000. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где массовое отношение полиэтиленоксида (ii) к полиэтиленоксиду (iii) составляет от 1:200 до 1:3, предпочтительно от 1:100 до 1:10, более предпочтительно от 1:50 до 1:20. 5. Композиция по любому из пп.1-4, где гранулы (а) и/или экстрагранулярная фаза (б) содержат дополнительные эксципиенты. 6. Композиция по п.5, где дополнительные эксципиенты выбраны из стабилизирующих агентов,смазывающих веществ и веществ, способствующих скольжению. 7. Композиция по п.6, где гранулы (а) содержат по меньшей мере один стабилизирующий агент,выбранный из оксидов железа, бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты, галловой кислоты, кофейной кислоты, флавоноидов, изофлавоноидов, таких как рутин и кверцетин, или их смесей. 8. Композиция по п.6 или 7, где экстрагранулярная фаза (б) содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из стеариновой кислоты, солей стеариновой кислоты, таких как стеарат магния, солей пальмитиновой кислоты, таких как пальмитат магния, солей олеиновой кислоты, таких как олеат магния, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного касторового масла, талька, стеарилфумарата натрия, макроголов или их смесей. 9. Композиция по любому из пп.6-8, где экстрагранулярная фаза (б) содержит по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению, выбранное из трехосновного фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, оксида магния, силиката магния, трисиликата магния, крахмала, талька или их смесей. 10. Композиция по любому из пп.1-9, содержащая по меньшей мере одно покрытие. 11. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, включающий:(а) гранулирование (i) по меньшей мере одного лекарственного средства, выбранного из тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и (ii) полиэтиленоксида с получением гранул;(б) смешивание гранул, полученных на стадии (а), с (iii) полиэтиленоксидом с получением смеси;(в) прессование смеси, полученной на стадии (б), с образованием твердой фармацевтической композиции. 12. Способ по п.11, где дополнительные эксципиенты используют для получения гранул на стадии(а). 13. Способ по п.11 или 12, где дополнительные эксципиенты используют для получения смеси на стадии (б). 14. Способ по любому из пп.11-13, дополнительно включающий (г) покрытие твердой фармацевтической композиции, полученной на стадии (в), материалом покрытия. 15. Способ по любому из пп.11-14, где стадию (а) осуществляют путем влажной грануляции, предпочтительно путем использования воды, органического растворителя, такого как этанол, или их смеси в качестве грануляционной жидкости. 16. Способ по любому из пп.11-15, где на стадии (б) гранулы и полиэтиленоксид (iii) сначала смешивают с веществом, способствующим скольжению, с получением смеси для прессования, а затем полученную смесь смешивают со смазывающим веществом с получением смеси для прессования на стадии(в). 17. Способ по любому из пп.11-16, где на стадии (в) смесь прессуют, используя давление от 1 до 30 кН. 18. Твердая фармацевтическая композиция, которая получена способом по любому из пп.11-17. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2