Флотирующие микрогранулы

Изобретение относится к флотирующей грануле, включающей твердую сердцевину, на которой поддерживается активный ингредиент, и также включающей соединение, способное к генерации выброса газа, состоящее из щелочного агента, отличающееся тем, что оно не включает кислотного агента, способного к генерации выброса газа. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к флотирующим микрогранулам и способу их получения. Предшествующий уровень техники Из всех путей введения оральный путь остается предпочтительным и поэтому наиболее применяемым в области терапии. В этой связи проводятся обширные исследования физиологии желудочно-кишечного тракта с целью оптимизации феномена всасывания (абсорбции) и удаления, который регулирует фармакокинетику лекарственного средства. Так, желудочно-кишечный тракт моделируют и исследуют по различным параметрам (прохождение, рН, площадь поверхности, присутствие рецепторов или специфических переносчиков). В соответствии со своими собственными физико-химическими характеристиками активные ингредиенты, содержащиеся в лекарственных формах, всасываются на исключительно точных уровнях (участках) пищеварительного тракта. Таким образом, имеются различные оральные формы в соответствии с необходимыми эффектами: формы с медленным высвобождением, формы с задержанным высвобождением, биоадгезивные формы,позволяющие контролировать продолжительность и положение высвобождения активного ингредиента. Один параметр остается трудным для контроля - это опорожнение желудка, эвакуация; это фактор большой изменчивости, что является пагубным для хорошей воспроизводимости требуемого терапевтического действия. Данная проблема является существенной для лекарственных веществ, которые всасываются в самых верхних отделах пищеварительного тракта, и приводит к потере биодоступности. Для преодоления этих затруднений предложены медицинские решения, предназначенные для увеличения времени, проводимого в желудке; так, были разработаны различные флотирующие формы. Международная заявка WO 01/10417 описывает фармацевтическую композицию, которая находится в форме таблетки, которая флотирует в желудке и которая состоит из активной фазы, включающей активный ингредиент в сочетании с одним или более вспомогательным веществом, и неактивной фазы,включающей систему, генерирующую газ (CO2), и гидрофильный полимер или пористое минеральное соединение. Предпочтительно генерирующая газ система включает в качестве однородной смеси карбонат щелочного металла, или карбонат щелочно-земельного металла, или бикарбонат щелочно-земельного металла в сочетании с кислотой, выбранной конкретно из моно- или поликарбоновых кислот. Эта тонкая смесь образует шипучую пару. Международная заявка WO 01/80822 относится к шипучим гранулам и способу их получения. Такие гранулы включают шипучую пару и экструдированное высокоплавящееся связующее вещество. Шипучая пара представляет собой сочетание кислотного агента и щелочного агента, что приводит к образованию газа в присутствии воды. Таким образом, составы, описанные в WO 01/80822, включают сочетание кислотного агента и основного агента. Международная заявка WO 02/085336 относится к оральной диспергируемой таблетке, которая включает по меньшей мере один активный ингредиент, смесь вспомогательных веществ, шипучие гранулы, состоящие из смеси кислотного агента, щелочного агента и полученного горячей экструзией связующего вещества. Такие таблетки распадаются в ротовой полости в контакте со слюной менее чем за 60 с. Работы Goole (International Journal of Pharmaceutics, 334, 2007, 35-41) описывают флотирующие мини-таблетки, заключенные в оболочку или покрытые, с продолженным высвобождением. Такие минитаблетки обычно содержат минимум активного агента, связующий агент и шипучую смесь (виннокаменную кислоту, бикарбонат натрия и карбонат кальция).Sheth и Tossounian (US 4424235) описывают флотирующую желатиновую капсулу с продолженным высвобождением на основе расширения целлюлозного производного в присутствии жидкости. Таким образом, на настоящий момент основная часть композиций описанных выше, относится к таблеткам, включающим смесь кислоты и основания с целью придания шипучести. Однако выбор формы таблеток при разработке флотирующей формы не является оптимальным, поскольку это монолитная форма, которая таким образом действует по принципу "все или ничего" при опорожнении желудка, что увеличивает и без того большую вариабельность. Обнаружено также, что из-за своей формы и веса таблетка представляет проблему для получения хорошей плавучести лекарственной формы. В этом случае становится необходимым применение большого количества шипучего агента для достижения необходимой плавучести. Вышеуказанные системы должны применять пару из кислотного и щелочного агентов, способную обеспечивать шипучесть, что дополнительно добавляет к весу и размеру таблетки и, таким образом, в конце концов снижает необходимую плавучесть. Таким образом, работа Goole, упомянутая выше, включает развитие мини-таблеток, имеющих диаметр 3 мм, но применяющих кислотно-основную пару для придания шипучести. Близость кислотного агента и основного агента внутри одной и той же лекарственной формы является проблематичной с точки зрения стабильности и конкретно в условиях высокой относительной влажности. Это предполагает применение соответствующей упаковки (алюминиевой или PVDP или бу-1 023532 тылей с поглотителем влаги). Объектом настоящего изобретения является предоставление решения, избавляющего от всех вышеуказанных недостатков. Сущность изобретения Таким образом, объектом является предоставление оральной формы, которая позволяет улучшить биодоступность и воспроизводимость терапевтического действия активных ингредиентов, обладающих узкой областью абсорбции или всасываемых в верхних отделах пищеварительного тракта. Другим объектом изобретения является предоставление флотирующей формы из множества частиц с продолженным высвобождением, которая дает особые преимущества для уменьшения вариабельности и, таким образом, повышения воспроизводимости и которая позволяет избежать недостатков, наблюдаемых в случае монолитных форм, таких как капсулы или таблетки. Другим объектом настоящего изобретения является предоставление флотирующей формы из множества частиц, которая предохраняет стенку желудка и уменьшает риск местной непереносимости. Таким образом, настоящее изобретение включает предоставление конкретной разработанной композиции для получения лекарственной формы, которая обладает достаточным содержанием активного ингредиента при поддержании достаточно небольшого размера с целью получения необходимой плавучести. Далее настоящее изобретение относится к флотирующим гранулам, включающим твердую сердцевину, поддерживающую активный ингредиент, причем гранулы отличаются тем, что они также включают соединение, способное к генерации выброса газа, состоящее из щелочного агента и не включающее никакого кислотного агента. Кроме того, настоящее изобретение относится к флотирующим гранулам, включающим твердую сердцевину, поддерживающую активный ингредиент, причем гранулы отличаются тем, что они включают только щелочной агент в качестве соединения, способного к генерации выделенного газа. Указанное соединение, способное к генерации выброса газа, не включает никакого кислотного агента. Таким образом, настоящее изобретение относится к флотирующим гранулам, включающим твердую сердцевину, поддерживающую активный ингредиент, причем гранулы отличаются тем, что они включают щелочной агент и не включают кислотного агента. Флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению характеризуются тем, что они включают по меньшей мере один активный ингредиент, расположенный на твердой сердцевине или подложке, и тем, что они включают агент, способный к генерации выброса газа, состоящий только из щелочного агента. Флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению, таким образом, не применяют смеси кислотного и щелочного агента, обычно применяемой в прототипах. Согласно настоящему изобретению плавучесть получается путем реакции кислотного содержимого желудочного сока при его диффузии внутрь лекарственной формы. Флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению способны флотировать в желудке в течение достаточно длительного времени, и многослойный состав дополнительно обеспечивает продолжительную диффузию активного ингредиента. Согласно настоящему изобретению вышеуказанный щелочной агент может также поддерживаться на твердой подложке. Таким образом, такие флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению включают удерживаемые на твердой подложке по меньшей мере один активный ингредиент и щелочной агент, способный к генерации выброса газа. Согласно настоящему изобретению вышеуказанный щелочной агент может также применяться непосредственно в качестве подложки. Таким образом, такие флотирующие гранулы согласно изобретению включают на твердой подложке, состоящей из щелочного агента, по меньшей мере один активный ингредиент. Согласно настоящему изобретению щелочной агент применяют в качестве твердой сердцевины, на которой удерживается активный ингредиент, или он включен в состав слоев, составляющих гранулу, т.е. расположен на твердой подложке с активным ингредиентом(ами) или присутствует в слое, нанесенном сверху на таковой, образованный активным ингредиентом(ами). Таким образом, флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению отличаются тем, что они не включают никакого кислотного агента, способного к генерации выделенного газа. Термин "кислотный агент" относится к любой минеральной или органической кислоте в форме свободной кислоты, ангидрида кислоты или соли кислоты, способной к генерации выброса газа. Таким образом, флотирующие гранулы согласно изобретению не включают никакой карбоновой кислоты, способной к генерации выброса газа (т.е. никакой моно- или поликарбоновой кислоты). Предпочтительно флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению не включают кислотного агента в количестве, достаточном для генерации выброса газа. Таким образом, флотирующие гранулы согласно изобретению предпочтительно отличаются тем,что они не включают никакой кислоты с рН меньше или равным 4,5 при комнатной температуре. Предпочтительно флотирующие гранулы согласно изобретению не включают виннокаменной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, альфагидроксикислоты, аскорбиновой кислоты, аминокислот или солей и производных таких кислот. Флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению обладают многослойной структурой,при которой активный ингредиент расположен на подложке и другие вспомогательные вещества в свою очередь находятся вокруг этой сердцевины. Флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению отличаются тем, что в них нет непосредственного контакта между щелочным агентом, способным к генерации выброса газа, и кислотным компонентом. Действительно, если гранулы согласно изобретению содержат кислотный компонент (в качестве активного вещества или вспомогательного вещества), они содержат пленки (или слои) между указанным кислотным и щелочным агентом во избежание реакции между ними. Присутствие таких промежуточных плеток позволяет получить стабильные гранулы. Указанные пленки действуют в качестве защитных пленок с целью повышения стабильности. Гранулы согласно настоящему изобретению характеризуются присутствием "барьерных" слоев, повышающих стабильность указанных гранул. Такие "барьерные" слои применяются для предотвращения реакции между различными компонентами гранул. Они также предотвращают проявление шипучести указанных гранул до приведения их в контакт с содержимым желудка. Согласно одному осуществлению флотирующих гранул по изобретению щелочной компонент расположен на твердой подложке; в таком случае частицы активного ингредиента и щелочного агента распределены сходным образом на подложке. Согласно другому осуществлению флотирующих гранул щелочной агент образует другой слой, независимый от слоя, образуемого активным ингредиентом. Таким образом, щелочной агент может быть включен в различные слои гранул. Он может также применяться непосредственно в качестве подложки для гранулы. Термин "гранула" относится к препарату, состоящему из зернышек сухого твердого вещества, где каждое образует агрегат частиц порошка, обладающих достаточной твердостью для проведения разных операций. С физической точки зрения гранулы представляют собой агрегаты частиц различных порошков, являющиеся кристаллическими или аморфными. Гранулы согласно настоящему изобретению конкретно предназначены для введения по оральному пути и более конкретно - для заглатывания в том виде, как они есть. Гранулы по изобретению обладают характеристической структурой типа сердцевина/внешняя часть, где сердцевина не относится к тому же типу, что соединения, образующие внешнюю часть. Гранулы по изобретению обладают многослойной структурой. Активный ингредиент находится на сердцевине и, таким образом, образует слой (или внешнюю часть), расположенный вокруг такой сердцевины (или подложки). Сердцевина гранул может также считаться подложкой, на которой закрепляются частицы активного ингредиента. Сердцевина состоит из твердых частиц, и активный ингредиент, поддерживаемый сердцевиной, находится также в твердой форме. Таким образом, настоящее изобретение основано на разработке новой оральной формы состоящей из множества частиц. Гранулы по изобретению имеют слой активного ингредиента. В соответствии с необходимыми окончательными фармакологическими параметрами этот первый слой может быть покрыт другими полимерными слоями с применением различных покрывающих полимеров и различных добавок, которые обычно применяются (пластификаторов, солюбилизаторов, лубрикантов, противоадгезивных агентов и т.д.). Флотирующие гранулы по настоящему изобретению включают твердую сердцевину, которую предпочтительно выбирают из нерастворимых подложек и более конкретно - выбирают из группы,включающей полиолы, смолы, производные кремнезема, производные кальция или калия, минеральные соединения, такие как фосфат кальция двузамещенный, фосфат кальция трехзамещенный, сахароза, производные целлюлозы, конкретно монокристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал, глюконаты, силикаты, кристаллы сахара и их смеси. Согласно конкретному осуществлению, как указано выше, твердая сердцевина может состоять из щелочного агента. Конкретная группа гранул согласно изобретению, таким образом, включает флотирующие гранулы, как определено выше, в которых активный ингредиент(ы) нанесен на бикарбонат натрия (представляющий собой как сердцевину гранул, так и щелочной агент, способный к генерации выброса газа). Твердая сердцевина гранул может также состоять из смеси соединений, конкретно - из смеси нерастворимых материалов подложки. Таким образом, это конкретно включает смесь, образованную сахарозой и крахмалом или минеральными соединениями, полученными из кремнезема или кальция. Твердая сердцевина может также состоять из растворимых материалов подложки, включая отдельные растворимые виды ПЭГ (конкретно ПЭГ 4000 или ПЭГ 6000). Термин "производные кремнезема" относится к кремнезему и осадочным силикатам, полученным из щелочных силикатов, конкретно Aerosil или тальку, бентониту или каолину. Термин "производные кальция" относится к кристаллическим вспомогательным веществам, полученным из гидроокиси кальция, продуктам, нерастворимым в воде, применяемым в медицине в качестве растворителей, или заряженным агентам, а также к абразивным агентам. Термин "производные калия" относится конкретно к бикарбонату калия или хлориду калия. Нерастворимые подложки, образующие сердцевину гранул согласно изобретению, могут также включать производные магния (карбонаты или окислы). Во флотирующих гранулах согласно изобретению щелочной агент предпочтительно выбирают из группы, включающей карбонаты и бикарбонаты, и конкретно выбирают из группы, включающей бикарбонат натрия, карбонат натрия, глицинкарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат магния, карбонат кальция и их смеси. Гранулы по изобретению могут также включать связующий агент. Функцией связующего агента является связывание вместе частиц, т.е. улучшение связности гранул. Таким образом, связующий агент обеспечивает хорошую связность активного ингредиента и сердцевины гранул. Таким образом, связующие вещества находятся вокруг сердцевины гранул, как и активный ингредиент. Связующие вещества могут включать большинство гидрофильных вспомогательных веществ, предоставляющих вязкие растворы: гуммиарабик и трагакантовую смолу, метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу, желатин, крахмал, мальтодекстрины, ПЭГ 4000 и 6000 в спиртовом растворе, поливидон в водном или спиртовом растворе, а также растворы сахарозы, глюкозы или сорбита. Связующие вещества гранул по изобретению предпочтительно выбирают из группы, включающей крахмал, сахарозу, гуммиарабик, поливинилпирролидон (ПВП или поливидон), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), шеллак, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), целлюлозу, полиолы, полигликолизированные глицериды (Gelucire) или макроголглицериды, конкретно стеароилмакроголглицериды, а также производные акрила и из смеси. Полиолы могут конкретно включать маннит, сорбит, мальтит и ксилит. Согласно конкретному осуществлению связующие вещества предпочтительно выбирают из группы,включающей поливинилпирролидон, шеллак, полиолы, полигликолизированные глицериды (Gelucire) или макроголовые глицериды, конкретно стеароилмакроголглицериды и их смеси. Можно также применять связующие вещества, выбранные из групп с указанными выше конкретными свойствами, например может быть предпочтительным применять в качестве связующих рНзависимые вспомогательные вещества, такие как Eudragit L100 или шеллак. Можно также выбирать для предпочтительного применения полигликолизированные глицериды (Gelucire) из-за их гидрофобной природы. Покрытые гранулы состоят из зернышек, покрытых одним или более слоем из смеси различных вспомогательных веществ. Таким образом, предпочтительные покрытые гранулы согласно настоящему изобретению включают дополнительный слой, состоящий из покрывающего агента. Согласно конкретному осуществлению гранулы по изобретению предпочтительно не содержат никакого кислотного агента. Гранулы согласно изобретению могут также включать оболочку, включающую покрывающий агент, выбранный из группы, включающей производные воска, пластификаторы (пленкообразующие агенты), шеллак, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, производные целлюлозы, такие как ГПМЦ или ГПЦ, сахарозу, глицериды жирных кислот и метакриловые полимеры. Термин "производные воска" относится к природным и синтетическим продуктам, включающим сложные эфиры жирных кислот и спиртов, которые обычно находятся в твердом состоянии при комнатной температуре и которые применяются в различных пропорциях в медицинских препаратах. Флотирующие гранулы по изобретению могут быть также покрыты пленочной оболочкой, в которую добавлены один или более вспомогательных веществ, таких как лубриканты, красящие вещества,подсластители, пластификаторы или противоадгезивные агенты. Гранулы по изобретению могут также включать кишечное покрытие, конкретно включающее метакриловые полимеры, конкретно EudragitL, шеллак или ГПМЦФ (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы - фталат гипромеллозы). Таким образом, такие гранулы являются устойчивыми в желудке. Присутствие такого кишечного покрытия может влиять на биодоступность активного ингредиента,конкретно, путем предотвращения его деградации в кислой среде. Флотирующие гранулы согласно изобретению могут также содержать покрытие для продолженного высвобождения. Такие гранулы позволяют также проводить модифицированное или замедленное высвобождение активных ингредиентов (гранулы с модифицированным высвобождением). Такое покрытие получают с помощью покрывающих агентов, конкретно включающих сополимеры метакрилатов и акрилатов Eudragit S100, Eudragit RS, EudragitRL, EudragitRS, Eudragit30D,EudragitRL30D, шеллак, производные целлюлозы, конкретно этилцеллюллозу, воски (конкретно,Gelucire) и акриловые производные. Присутствие такого покрытия для модифицированного высвобождения особенно воздействует на кажущееся время жизни активного ингредиента. Флотирующие гранулы по настоящему изобретению могут также включать лубрикант, и/или ароматизаторы, и/или подсластитель, и/или краситель. Лубриканты, применяемые в контексте настоящего изобретения, могут включать конкретно тальк,стеарат магния, производные кремнезема (конкретно, Aerosil) или воска. Ароматизаторы, применяемые в контексте настоящего изобретения, могут включать ароматизаторы, обычно применяемые в качестве пищевых добавок. Подсластители, применяемые в контексте настоящего изобретения, представляют собой конкретно такие, как указано в директиве 94/35/ЕС от 30 июня 1994 г. относительно подсластителей, предназначенных для применения в пищевой промышленности (модифицированной посредством директивы 2006/25/СЕ от 5 июля 2006 г.). Таким образом, конкретные ссылки можно сделать на аспартам Е 951, сорбит Е 420, маннит Е 421, ацесульфам-K E950, сахарин Е 954, стевию или тауматин. Окрашивающие агенты, применяемые в контексте настоящего изобретения, могут включать конкретно такие, как указано в директиве 95/45/ЕС от 26 июля 1995 г. относительно красителей для применения в пищевых изделиях (модифицированной путем директивы 2006/33/ЕС от 20 марта 2006 г.). Таким образом, конкретные ссылки можно сделать на красители от Е 100 до Е 180. Флотирующие гранулы по изобретению могут включать любой активный ингредиент, применяемый в терапевтической медицине и связанных областях. Предпочтительно активные ингредиенты, применяемые в препаратах флотирующих гранул согласно изобретению, представляют собой активные ингредиенты с узкой областью абсорбции или абсорбируемые в верхних отделах пищеварительного тракта. Предпочтительно активные ингредиенты не являются кислыми соединениями. Активные ингредиенты, применяемые в препаратах флотирующих гранул согласно изобретению,могут конкретно включать фуросемид, тиаприд, алфузосин, каптоприл, GBH или метформин. Предпочтительно активный ингредиент не является атенололом. Однако возможно также упомянуть активные ингредиенты с менее специфичной абсорбцией и, не ограничиваясь этим, противовирусные вещества, антидепрессанты, цитостатические агенты, агенты против гипохолестеролемии, анталгические агенты, противовоспалительные анальгетики, диуретики и представители любого другого класса терапевтических агентов. Лекарственная форма, описанная здесь, имеет преимущества в области ветеринарии, питания, косметики и сельского хозяйства. Предпочтительные активные ингредиенты могут включать анталгические вещества и анальгетики. Анальгетики позволяют избавлять больного от боли. Классы анальгетиков могут конкретно включать морфиновые анальгетики центрального действия (производные морфина), не-морфиновые анальгетики центрального действия, анальгетики периферического действия и другие, например бензодиазепины. Предпочтительно активные ингредиенты гранул согласно изобретению выбирают из группы, включающей нифедипин, сульфат морфина, оксикодон, гаммагидроксибутировую кислоту или одну из ее солей, бупренорфин, модафинил, декстропропоксифен, метадон, трамадол, налбуфин, тетрагидроканнабинол и бензодиазепины. Согласно предпочтительному осуществлению, флотирующие гранулы по настоящему изобретению включают от 0,5 до 60%, предпочтительно от 15 до 50 вес.% активного ингредиента относительно общего веса гранул. Предпочтительно флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению содержат от 15 до 70%, предпочтительно от 25 до 50 вес.% щелочного агента относительно общего веса гранул. Предпочтительно флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению характеризуются тем,что твердая сердцевина составляет от 20 до 80 вес.% относительно общего веса гранул. Согласно конкретному предпочтительному осуществлению флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению имеют диаметр менее 3 мм. Такой размер менее 3 мм обеспечивает хорошую плавучесть в желудочной жидкости. Благодаря уменьшенному размеру и вследствие этого пониженному весу флотирующие гранулы согласно изобретению могут легко всплывать в жидком содержимом желудка. Им не требуется содержать большое количество соединения, способного к генерации выброса газа. Следует также отметить,что, как известно, гранулы с таким уменьшенным размером обладают таким недостатком, как очень короткое время пребывания в желудке. Однако благодаря специфической структуре и химическим модификациям (присутствию изолирующих слоев) флотирующие гранулы согласно настоящему изобретению не обладают таким недостатком. Таким образом, флотирующие гранулы по настоящему изобретению могут также называться "флотирующие микрогранулы". Настоящее изобретение также относится к способу получения флотирующих гранул, как определено выше, отличающемуся тем, что он включает стадию нанесения путем распыления активного ингредиента на твердой частице твердой подложки. Способ также включает стадию, включающую добавление щелочного агента. Согласно конкретному осуществлению щелочной агент добавляют непосредственно в смесь с активным ингредиентом и распыляют на подложке. Поэтому такой способ включает нанесение путем распыления активного ингредиента или щелочного агента на частицу твердой подложки. Согласно конкретному осуществлению щелочной агент применяют в качестве твердой подложки. Таким образом, поэтому такой способ включает нанесение путем распыления активного ингредиента на щелочной агент, представляющий собой частицу твердой подложки. Способ по изобретению может также включать после стадии распыления стадию покрытия гранулы, конкретно путем нанесения пленкообразующего покрывающего агента в виде пленки на гранулу, при необходимости с последующей стадией смешивания с лубрикантом, и/или ароматизатором, и/или подсластителем, и/или красителем. Структура гранул по изобретению связана с проведением такого специфического способа, позволяющего гранулам приобретать структуру типа сердцевина/внешняя часть. Вышеуказанная стадия распыления по способу для получения гранул согласно изобретению может также включать стадию атомизации спиртового, или водно-спиртового, или водного раствора связующего вещества. Эту стадию атомизации и стадию распыления предпочтительно проводят одновременно или поочередно. Предпочтительно стадию распыления, упомянутую выше, проводят одновременно со стадией атомизации связующего вещества в форме раствора. Сочетание этих стадий обеспечивает хорошее сцепление/связность активного ингредиента на сердцевине гранул. Преимущественное применение способа согласно изобретению таким образом включает активный ингредиент, который можно смешивать или не смешивать с щелочным агентом, который наносят в виде порошка на вышеуказанные частицы твердой сердцевины (или сердцевины гранул) поочередно с этапами атомизации связующего вещества в виде раствора. Способ по изобретению может также включать после стадии распыления одну или более стадию нанесения покрытия гранулы, конкретно с помощью покрывающего агента(ов), который наносят в виде пленок на гранулу путем покрытия пленкой. Предпочтительное осуществление способа согласно изобретению включает способ, включающий после стадии нанесения покрытия стадию смешивания с лубрикантом и/или ароматизатором, и/или подсластителем, и/или красителем, которые можно получать в виде гранул с целью окончательного смешивания с активными гранулами. Однако лубриканты, ароматизаторы, подсластители и красители можно также добавлять до вышеуказанной стадии распыления. Примеры Нижеприведенные примеры относятся к конкретным примерам флотирующих гранул согласно изобретению. Пример 1. Флотирующие гранулы на базе фуросемида. Вышеуказанные гранулы получают по следующему рабочему способу. Во-первых, проводят стадию объединения путем распыления активного ингредиента фуросемида на нейтральной подложке поочередно с атомизацией спиртового раствора связующего вещества ПВП. Затем проводят первое покрытие гранул, полученных на предварительной стадии, путем добавления щелочных агентов (карбоната кальция и бикарбоната натрия) и соединения типа воска (Gelucire) для изоляции. Под конец, проводят второе покрытие гранул водной суспензией, включающей пластификатор (дибутилсебакат) и покрывающий агент Aquacoat EC30D. Пример 2. Флотирующие гранулы на базе нифедипина. Вышеуказанные гранулы получают по следующему рабочему способу. Во-первых, получают водную суспензию, содержащую активный ингредиент (MOR920) и связующее вещество (ГПМЦ). Суспензию далее атомизируют на подложке, состоящей из бикарбоната натрия (щелочной агент) и гранулы далее высушивают в проточной воздушной ванне. Далее проводят покрытие LP гранул, полученных ранее, водной суспензией, включающей пластификатор (триэтилцитрат), тальк, покрывающий агент Eudragit FS30D и краситель. Пример 3. Флотирующие гранулы на базе метформина. Вышеуказанные гранулы получают по следующему рабочему способу. Во-первых, проводят стадию объединения путем распыления активного ингредиента фуросемида на подложку с маннитом (Pearlitol 400 DC, Roquette) поочередно с атомизацией спиртового раствора связующего вещества (шеллак - GLDB). Гранулы далее высушивают в проточной воздушной ванне. Далее проводят покрытие гранул, полученных на предыдущей стадии, путем нанесения щелочного агента (бикарбоната натрия) и атомизации спиртовой суспензии, включающей покрывающий агентEudragit El00 с этилцеллюлозой и под конец соединение Precirol AT05 (Gattefosse). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гранула, предназначенная для флотирования на поверхности жидкости желудка, имеющая структуру типа сердцевина/внешняя часть, включающая твердую сердцевину, на которой поддерживается смесь активного ингредиента и щелочного агента, который способен к генерации выброса газа в присутствии указанной жидкости желудка, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент, область абсорбции которого находится в верхних отделах пищеварительного тракта, выбран из группы, состоящей из фуросемида, тиаприда, алфузосина, каптоприла, GHB, метформина. 2. Гранула по п.1, дополнительно содержащая промежуточный слой, отделяющий активный ингредиент, представляющий собой кислотное вещество, от щелочного агента. 3. Гранула по п.1 или 2, в которой щелочной агент выбран из группы, состоящей из карбонатов и бикарбонатов, и, в частности, из группы, состоящей из бикарбоната натрия, карбоната натрия, глицинкарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната магния и карбоната кальция. 4. Гранула по любому из пп.1-3, в которой материал сердцевины выбран из группы, которая состоит из полиолов, резины, производных кремния, производных кальция или калия, минеральных веществ,таких как дикальция фосфат и трикальция фосфат, сахароза, производные целлюлозы, в частности монокристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал, глюконат, силикат, кристаллы сахара, и их смеси. 5. Гранула по п.1, в которой щелочной агент составляет твердую сердцевину, на которой находится активный ингредиент. 6. Гранула по любому из пп.1-4, которая дополнительно включает связывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из мальтодекстрина, крахмала, сахарозы, гуммиарабика, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллака, гидроксипропилцеллюлозы, целлюлозы, полиолов или их смеси. 7. Гранула по любому из пп.1-5, которая покрыта покрывающим агентом, который выбран из группы, состоящей из шеллака, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, производного целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, глицеридов жирных кислот и их смеси. 8. Гранула по любому из пп.1-7, которая включает от 0,5 до 60 вес.% активного ингредиента относительно общей массы гранулы. 9. Гранула по любому из пп.1-8, которая включает от 15 до 70 вес.% щелочного агента относительно общей массы гранулы. 10. Гранула по любому из пп.1-9, в которой твердое ядро составляет от 20 до 80 вес.% относительно общей массы гранулы. 11. Гранула по любому из пп.1-10, имеющая диаметр менее чем 3 мкм. 12. Способ приготовления гранулы по любому из пп.1-11, включающий стадию нанесения путем распыления активного ингредиента на нерастворимую подложку и стадию добавления щелочного агента.