Защищенные от растворения желудочным соком микрогранулы, способ получения и фармацевтические препараты

1 Настоящее изобретение касается галенового препарата ингибитора протонной помпы желудка, за исключением омепразола. Этот препарат находится в виде защищенных от растворения желудочным соком микрогранул, обладающих улучшенной устойчивостью во времени. Настоящее изобретение распространяется,кроме того, на способ получения вышеупомянутых микрогранул и на фармацевтические препараты, их содержащие. Ингибиторы протонной помпы желудка,входящие в объем настоящего изобретения,представляют собой производные бензимидазола или тиеноимидазола, за исключением омепразола, а так же их фармацевтически приемлемые соли. Среди ингибиторов протонной помпы,входящих в объем настоящего изобретения, фигурируют, в частности, лансопразол, пантопразол, перпразол, парипразол, леминопразол, тимопразол и их фармацевтически приемлемые соли. Ингибиторы протонной помпы известны для лечения и профилактики заболеваний, связанных с избыточной секрецией желудочной кислоты, таких как эзофагит, гастрит, дуоденит,язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки. Эти соединения, равным образом, могут быть использованы пациентами, проходящими терапию против СПИДа, и пациентами, страдающими желудочно-пищеводным рефлюксом или гастриномой. Наконец, эти соединения используют для лечения псориаза и инфекций, вызываемыхHelicobacter. Производные бензимидазола согласно изобретению представляют собой соединения, способные разлагаться в кислой или нейтральной среде, хотя препараты, их содержащие, должны быть- тонкокишечными для того, чтобы действующее начало достигло тонкой кишки, и- защищенными от нагрева, влаги, органических растворителей и, в меньшей степени, от света. Настоящее изобретение касается нового защищенного от растворения желудочным соком препарата ингибитора протонной помпы,содержащего по меньшей мере два гидрофобных вещества, функцией которых является улучшение стабильности препарата при хранении. В уровне техники уже существуют препараты, содержащие производное бензимидазола и гидрофобное вещество, но данное вещество не используется именно для увеличения стабильности препарата. Кроме того, упомянутые препараты содержат щелочные соединения и/или ионные поверхностно-активные вещества. В международной заявке 96/01624 описаны таблетки из тонкокишечных микрогранул,содержащих ингибитор протонной помпы. Це 003943 2 лью указанного изобретения является получение микрогранул, способных сжиматься без изменения свойств их тонкокишечного слоя. Чтобы получить желаемые механические свойства,тонкокишечный слой должен содержать пластификаторы, такие как полисорбаты, ПЭГ и цетиловый спирт. Например, тонкокишечный слой состоит из 74-80% метакрилового сополимера, 16-23% триэтилцитрата и 1-3% смеси моноглицериды/диглицериды. В международной заявке 96/01624 описано применение особого пластификатора в тонкокишечном слое для улучшения сжимаемости гранул. Кроме того,описанные композиции содержат ионное поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия, или щелочную соль, такую как фосфат кальция. В международной заявке 97/12581 описаны стабильные гранулы омепразола, лишенные какого-либо подщелачивающего соединения. Обычно, тонкокишечный слой содержит пластификатор, такой, как триэтилцитрат. Гранулы могут содержать смазывающие вещества, обладающие гидрофобными свойствами. С другой стороны, с действующим началом ассоциированы ионное поверхностно-активное вещество,такое как лаурилсульфат натрия, или кросповидон, который имеет щелочной характер. В международной заявке 98/19668 описаны гранулы омепразола, стабильность которых улучшена за счет введения барьерного слоя между тонкокишечным защитным покрытием и действующим началом. Упомянутый барьерный слой служит для защиты действующего начала от окружающей влаги и тонкокишечного полимера, имеющего кислотный характер. Данный документ не предлагает использовать гидрофобное вещество в барьерном слое, но он может содержать Simethicone в массовом содержании 0,4% по отношению к массе действующего начала. Myvacet применен в качестве пластификатора в тонкокишечном слое. Гранулы состоят из щелочной сердцевины, которая может содержать гидроксиды или оксиды магния, кальция, алюминия, тринатрийфосфат или трисиликат магния. Документы известного уровня техники,которые касаются твердых препаратов ингибиторов протонной помпы для перорального приема, стабильность которых требуется повысить, описывают препараты, которые содержат гидрофобные вещества, но эти документы не указывают, что гидрофобные вещества использованы для увеличения стабильности при хранении. Напротив, в указанных документах гидрофобные вещества обычно используют в качестве пластификатора в тонкокишечном слое(WO 96/01624, WO 97/12581, WO 98/19668), в качестве смазки (WO 97/12581) или в качестве связующего (WO 98/19668). Кроме того, композиции, которые они описывают, содержат ще 3 лочные соединения или ионные поверхностноактивные вещества. Чтобы увеличить время устойчивости защищенных от растворения желудочным соком препаратов, содержащих ингибитор протонной помпы, при хранении, в известном уровне техники предлагают вводить в препарат щелочное вещество и гидрофобное соединение. В международной заявке 98/52564 описаны гранулы бензимидазола, содержащие инертное ядро, покрытое слоем, содержащим действующее начало в сочетании со щелочным веществом, барьерным слоем, состоящим из гидрофобного вещества, и тонкокишечным слоем. Гидрофобное вещество представляет собой полиалкилсилоксан, минеральное масло, изопропилмиристат, стеариновую кислоту или цетиловый спирт. Щелочное вещество представляет собой, например, водный раствор аммиака, гидроксид аммония или карбонат аммония. В международной заявке 98/52564 предложено улучшить стабильность гранул бензимидазола, вводя гидрофобную пленку между действующим началом и тонкокишечным защитным покрытием и сочетая щелочное вещество с действующим началом. В известном уровне техники существуют также два документа, касающихся препаратов ингибитора протонной помпы, которые не являются защищенными от растворения желудочным соком, которые не находятся в форме микрогранул и которые содержат гидрофобные вещества. Международная заявка 96/31213 касается пастообразного препарата ингибитора протонной помпы для перорального введения для использования в ветеринарии или для пациентов,имеющих затруднения с глотанием. Этот препарат стабилен при хранении в течение продолжительного времени. Он содержит жидкий маслянистый гидрофобный носитель и гидрофобный загуститель. Маслянистый носитель представляет собой, например, Miglyol 810. Загуститель представляет собой кетооктадециловый спирт,парафин или гидрогенизированное касторовое масло. Препарат содержит также подщелачивающие агенты, такие как сорбат калия или триэтаноламин. Содержание этого документа относится к полутвердому препарату. В европейском патенте 769938 описаны мягкие капсулы с пролонгированным высвобождением, содержащие активные вещества, нестабильные по отношению к влаге, окислению и жидкой желудочной среде (желудочному соку). Главным образом, мягкие капсулы состоят из массы гидратированного желатина и многочисленных добавок, которые могут оказаться несовместимыми с действующим началом. Европейский патент 769938 гарантирует стабильность мягких капсул, содержащих действующие начала, чувствительные к влаге, изолируя действующее начало от желатинообразной массы. 4 Мягкие капсулы европейского патента 769938 состоят из сердцевины, содержащей действующее начало и 70% кремнийорганического соединения, покрытой первым слоем, состоящим из желатина, сорбита и глицерина, покрытым пленкой кремнийорганического соединения. Описание европейского патента 769938 ограничено мягкими капсулами, которые не являются защищенными от растворения желудочным соком. В уровне техники не существует защищенного от растворения желудочным соком микрогранулированного препарата, содержащего производное бензимидазола, устойчивого при хранении, не содержащего щелочных веществ и содержащих гидрофобное вещество одновременно в активном слое и в тонкокишечном слое. Целью настоящего изобретения является предложить защищенный от растворения желудочным соком микрогранулированный препарат ингибитора протонной помпы желудка, за исключением омепразола, устойчивость которого при хранении в течение длительного времени улучшена и который, кроме того, обладает желаемыми терапевтическими свойствами, т.е. определенной устойчивостью к растворению в кислой среде и быстрой растворимостью в нейтральной среде. Настоящее изобретение касается нового защищенного от растворения желудочным соком препарата ингибитора протонной помпы, за исключением омепразола, содержащего несколько гидрофобных веществ, выбранных для увеличения устойчивости действующего начала,с желаемым профилем растворения. Микрогранулы, являющиеся предметом настоящего изобретения, предпочтительно не содержат- щелочных соединений, т.е. соединений,рН которых больше или равно 7, например аминированных оснований, таких как гидроксид аммония, триэтаноламин; солей карбоновых кислот, таких как цитрат натрия или сорбат калия; карбонатов, фосфатов, гидроксидов или оксидов натрия, алюминия, калия, магния или кальция; трисиликата магния; трис(гидроксиметил)аминометана; природных глин, таких как монтмориллонит; глицерофосфата натрия; бората натрия; органических буферов; кросповидона,- ионных поверхностно-активных веществ,таких как лаурилсульфат, и- следов органических растворителей. Микрогранулы согласно изобретению содержат ингибитор протонной помпы желудка, за исключением омепразола, и содержат, каждая,активный слой, содержащий действующее начало, и наружный защищающий от желудочного сока слой. Они отличаются тем, что активный слой и слой, защищающий от желудочного сока,содержат, каждый, по меньшей мере одно гидрофобное вещество, выбранное для увеличения 5 стабильности микрогранул при хранении. Микрогранулы согласно изобретению не содержат никакого щелочного соединения и никакого ионного поверхностно-активного вещества. Используют гидрофобные соединения, которые не взаимодействуют химически с действующим началом, которые могут быть легко использованы при приготовлении состава и которые совместимы с используемыми эксципиентами. В объеме настоящего изобретения под гидрофобным веществом подразумевают любое вещество, позволяющее получить увеличение стабильности микрогранул при хранении, в частности, любое вещество, имеющее ГЛБ меньше 15, или негигроскопичное, или практически не растворимое в воде, или образующее пленку, не проницаемую для паров воды. В активном слое гидрофобное вещество составляет предпочтительно от 5 до 40 мас.% от действующего начала. Предпочтительно его выбирают среди силиконовых масел. Равным образом, в состав активного слоя может быть введено от 5 до 15 мас.% по отношению к массе действующего начала неионного поверхностно-активного вещества, выбираемого предпочтительно среди полисорбатов (Montanox 80 и Montan 20-60). Предпочтительно активный слой содержит связующее, выбираемое среди фармацевтически приемлемых связующих, например гидроксипропилметилцеллюлозу, массовое содержание которого составляет предпочтительно от 30 до 50 мас.% по отношению к массе действующего начала. Наружный защищающий от желудочного сока слой состоит предпочтительно из защитного пленкообразующего вещества, гидрофобного вещества и гидрофильного пластификатора. Преимущественно гидрофобное вещество,содержащееся в защищающем от желудочного сока слое, выбрано среди восков, масел и их смесей, часто используемых в фармацевтической промышленности, предпочтительно глицеридов, например Gelucire, в количестве от 5 до 20% от сухого лака пленкообразующего агента. Пластификатор выбран среди фармацевтически приемлемых пластификаторов, например ПЭГ, цетилового спирта или триэтилцитрата. Пластификатор составляет от 5 до 20 мас.%, предпочтительно 10 мас.% сухого лака пленкообразующего агента. Защищающее от желудочного сока пленкообразующее вещество представляет собой предпочтительно сополимер метакриловой кислоты, такой как Eudragit L30D, из расчета от 15 до 60 мас.% сухого полимера по отношению к массе микрогранул. Чтобы увеличить влагостойкость слоя, защищающего от желудочного сока, в известных случаях используют смазывающее вещество,выбираемое среди фармацевтически приемле 003943 6 мых смазывающих веществ, преимущественно тальк. Слой, защищающий от желудочного сока,предпочтительно образован из 90-95% пленкообразующего вещества и равных количеств пластификатора и гидрофобного вещества. Согласно предпочтительному способу осуществления изобретения между активным слоем и слоем, защищающим от желудочного сока, введен по меньшей мере один промежуточный слой. Промежуточный слой также может содержать гидрофобное вещество, которое составляет предпочтительно от 5 до 40 мас.% от действующего начала. Промежуточный слой может содержать разбавитель или вещество, образующее защитное покрытие, в сочетании с гидрофобным пластификатором. Согласно предпочтительному способу осуществления микрогранулы согласно изобретению содержат- слой действующего начала, содержащий действующее начало, связующее, выбираемое среди фармацевтически приемлемых связующих, гидрофобное вещество и неионное поверхностно-активное вещество,- первый защитный слой, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых гидрофобных разбавителей и связующее,выбираемое среди фармацевтически приемлемых связующих,- второй защитный гидрофобный слой, содержащий вещество, образующее защитное покрытие, и гидрофобный пластификатор,- слой, защищающий от желудочного сока,содержащий тонкокишечное пленкообразующее вещество, гидрофильный пластификатор и гидрофобное вещество. Первый промежуточный защитный слой содержит предпочтительно маннит (который негигроскопичен) в массовом содержании от 100 до 300%, предпочтительно 200 мас.% действующего начала. Данный слой содержит также связующее,выбираемое среди фармацевтически приемлемых связующих, преимущественно гидроксипропилметилцеллюлозу, в количестве от 10 до 30%, предпочтительно 20 мас.% маннита. В известных случаях, в данный защитный слой может быть введено смазывающее вещество, выбираемое среди фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, в данном случае,тальк (который негигроскопичен) в количестве 100 мас.% от массы действующего начала. Второй защитный слой состоит из водорастворимого вещества, образующего защитное покрытие, выбираемого среди фармацевтически приемлемых пленкообразующих веществ, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы,в количестве от 1 до 10%, предпочтительно 5 мас.% микрогранул, полученных после формирования первого защитного слоя. 7 Во втором защитном слое предпочтительно используют гидрофобный пластификатор,такой как Myvacet, в количестве от 10 до 30% от удержанного сухого лака вещества, образующего защитное покрытие. Второй защитный слой может содержать смазывающее вещество, выбираемое среди фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, таких как тальк, в количестве от 10 до 50%, предпочтительно 15 мас.% от массы удержанного сухого лака вещества, образующего защитное покрытие. Согласно предпочтительному способу осуществления настоящего изобретения активный слой наносят на нейтральную сердцевину,состоящую, например, из сахарозы и крахмала,диаметр которой составляет от 200 до 900 мкм. Микрогранулы согласно изобретению имеют гранулометрию предпочтительно в интервале от 0,3 до 3 мм, еще предпочтительнее от 0,4 до 2 мм. Согласно предпочтительному способу осуществления микрогранулы согласно изобретению содержат- от 35 до 45% нейтральных продуктов,- от 15 до 25% маннита,- от 5 до 15% действующего начала,- от 8 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы,- от 15 до 33% сополимера метакриловой кислоты,- от 0,5 до 1,5% силиконового масла,- от 0,5 до 1,5% неионного поверхностноактивного вещества,- от 1 до 6% пластификатора,- от 1 до 6% глицерида,- от 1 до 2% талька,при этом содержания компонентов выражены в мас.% по отношению к массе микрогранул. Предметом настоящего изобретения является также способ получения микрогранул согласно изобретению. Данный способ отличается тем, что его осуществляют в водной среде без использования какого-либо органического растворителя. Микрогранулы, описанные в настоящем изобретении, получают с использованием любого оборудования, подходящего для получения микрогранул и нанесения на них защитного покрытия, хорошо известного специалисту, в частности, установок типа обычной турбины, турбины с отверстиями или установок с псевдоожиженным воздушным слоем. Согласно предпочтительному способу осуществления микрогранулы согласно изобретению получают путем нанесения на нейтральную сердцевину предпочтительно в псевдоожиженном воздушном слое путем последовательных распылений- водной суспензии действующего начала и гидрофобного вещества, 003943- водной суспензии вещества, защищающего от желудочного сока, называемого также тонкокишечным пленкообразующим агентом. Согласно особенно предпочтительному способу осуществления микрогранулы согласно изобретению получают на нейтральной сердцевине в псевдоожиженном воздушном слое путем последовательных распылений- водной суспензии действующего начала и силиконового масла,- водной суспензии маннита,- водной суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы и- водной суспензии вещества, защищающего от желудочного сока. Предпочтительно после каждой стадии распыления следует просеивание и сушка при температуре, меньше температуры плавления каждого из соединений, входящих в состав микрогранул на данной стадии. Микрогранулы, полученные согласно данному способу, содержат преимущественно менее 1,5%, предпочтительно 0,5 мас.% воды. Наконец, предметом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты,содержащие микрогранулы согласно изобретению, которые могут быть получены способом,описанным перед этим, при этом упомянутые препараты находятся преимущественно в форме желатиновых капсул, содержащих приблизительно от 5 до 60 мг действующего начала. Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут видны из примера, следующего ниже. Пример. В аппарате с псевдоожиженным воздушным слоем типа OHLMAN получают микрогранулы следующего состава: Состав Нейтральные продукты Лансопразол Массовое процентное содержание 39,3 9,2 11,0 0,9 0,9 18,3 0,9 1,4 15,0 1,5 1,5 а). Приготовление основы. Очищенную воду перемешивают и последовательно добавляют в нее Pharmacoat 603RIVIERE) и действующее начало. Перемешивание суспензии осуществляют в течение всего времени приготовления нейтральных ядер, помещенных в псевдоожиженный воздушный слой. Нейтральные продукты, покрытые защитной оболочкой, затем просеивают и сушат в течение 4 ч приблизительно при 50 С.b). Предварительное приготовление Рhаrmaсоаt/Маннит. Готовят суспензию, используемую для предварительного приготовления, содержащую 4 мас.% Pharmacoat 603, 20 мас.% Mannitol 25 (оба изготовленные фирмой ROQUETTE) и 76 мас.% очищенной воды. Покрытые защитной оболочкой и высушенные нейтральные продукты, полученные перед этим, распыляют с приготовленной суспензией для предварительного приготовления. Предварительно полученные нейтральные продукты затем просеивают, затем сушат в течение 4 ч приблизительно при 50 С.c). Предварительное приготовление Pharmacoat/Myvacet. Данную стадию предварительного приготовления осуществляют в тех же самых условиях, что стадию предварительного приготовления Рhаrmасоаt/Маннит. В ходе стадий а), b) и с) температуру гранул во время распыления суспензии поддерживают в интервале от 26 до 28 С.d). Нанесение защитного покрытия Eudragit L30D/Gelucire. Готовят водную суспензию для нанесения защитного покрытия, содержащую EudragitL30D, триэтилцитрат и Gelucire 50/13, добавляя расплавленный Gelucire 50/13 (изготовленный фирмой GATT FOSSE) при 50 С. Покрытые защитной оболочкой микрогранулы затем просеивают и сушат приблизительно при 45 С в течение 4 ч, затем смазывают тальком. Потери микрогранул при сушке в конце каждой из стадий а) - d) составляют порядка 0,51% после 15 мин при 95 С. Полученные микрогранулы обладают следующими свойствами: Содержание, мг/г Испытание устойчивости в желудке,мас.%: по прошествии 2 ч при рН 1,2 затем в течение 30 мин при рН 6,8 Согласно Европейской фармакопее испытания растворения in vitro осуществляют в аппарате с лопастями, вращающимися со скоростью 100 об./мин, в 750 мл воды при 370,5 С и рН 1,2, куда по прошествии 2 ч добавляют 250 мл водного раствора Nа 3 РO4 с рН 12,5, получая при этом 1 л раствора с рН 6,8. 10 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Микрогранулы, содержащие ингибитор протонной помпы желудка, за исключением омепразола, каждая из которых содержит активный слой, содержащий действующее начало,и наружный слой, защищающий от желудочного сока, отличающиеся тем, что активный слой и слой, защищающий от желудочного сока, содержат, каждый, по меньшей мере одно гидрофобное вещество. 2. Микрогранулы по п.1, отличающиеся тем, что гидрофобное вещество, содержащееся в активном слое, составляет от 5 до 40 мас.% от массы действующего начала. 3. Микрогранулы по одному из пп.1 или 2,отличающиеся тем, что гидрофобное вещество,содержащееся в активном слое, выбрано среди силиконовых масел. 4. Микрогранулы по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что активный слой содержит от 5 до 15% по отношению к массе действующего начала неионного поверхностно-активного вещества, например полисорбата. 5. Микрогранулы по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что активный слой содержит связующее, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза. 6. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что слой, защищающий от желудочного сока, состоит из 9095% пленкообразующего вещества и равных количеств пластификатора и гидрофобного вещества. 7. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что гидрофобное вещество, содержащееся в слое, защищающем от желудочного сока, выбрано среди глицеридов. 8. Микрогранулы по одному из пп.6 или 7,отличающиеся тем, что пластификатор составляет от 5 до 20 мас.% от массы сухого лака пленкообразующего вещества. 9. Микрогранулы по одному из пп.6-8, отличающиеся тем, что пленкообразующее вещество в виде сухого остатка полимера составляет от 15 до 60% по отношению к массе микрогранул. 10. Микрогранулы по одному из пп.6-9,отличающиеся тем, что пленкообразующее вещество представляет собой сополимер метакриловой кислоты, такой как Eudragit L30D. 11. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что между активным слоем и слоем, защищающим от желудочного сока, внедрен, по меньшей мере один промежуточный слой. 12. Микрогранулы по п.11, отличающиеся тем, что каждая микрогранула содержит слой действующего начала, содержащий действующее начало, связующее, выбранное среди фармацевтически приемлемых связую 11 щих, гидрофобное вещество и неионное поверхностно-активное вещество,первый защитный слой, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых гидрофобных разбавителей и связующее,второй защитный гидрофобный слой, содержащий вещество, образующее защитное покрытие, и гидрофобный пластификатор,слой, защищающий от желудочного сока,содержащий тонкокишечное пленкообразующее вещество, гидрофильный пластификатор и гидрофобное вещество. 13. Микрогранулы по п.12, отличающиеся тем, что первый защитный слой содержит в качестве разбавителя маннит. 14. Микрогранулы по одному из пп.12 или 13, отличающиеся тем, что второй защитный слой состоит из водорастворимого вещества,образующего защитное покрытие, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, и гидрофобного пластификатора, такого как Myvacet. 15. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что активный слой нанесен на нейтральную основу и что гранулометрия микрогранул заключена в интервале от 0,3 до 3 мм. 16. Микрогранулы по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что они содержат 12 от 35 до 45% нейтральных продуктов,от 15 до 25% маннита,от 5 до 15% действующего начала,от 8 до 15% гидроксипропилметилцеллюлозы,от 15 до 33% сополимера метакриловой кислоты,от 0,5 до 1,5% силиконового масла,от 0,5 до 1,5% неионного поверхностноактивного вещества,от 1 до 6% пластификатора,от 1 до 6% глицерида,от 1 до 2% талька,при этом содержания компонентов выражены в мас.% по отношению к массе микрогранул. 17. Способ получения микрогранул по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что его осуществляют в водной среде. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что получение осуществляют в псевдоожиженном воздушном слое. 19. Фармацевтические препараты, содержащие микрогранулы согласно одному из пп.116 или полученные способом согласно одному из пп.17 или 18, содержащие приблизительно от 5 до 60 мг действующего начала.