Лекарственная форма, содержащая масляную кислоту или глутамин, и способ лечения состояния с повышенным уровнем глюкозы у субъекта

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ МАСЛЯНУЮ КИСЛОТУ ИЛИ ГЛУТАМИН, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ С ПОВЫШЕННЫМ УРОВНЕМ ГЛЮКОЗЫ У СУБЪЕКТА Изобретение относится к способу лечения связанного с инкретином состояния, при котором у субъекта повышен уровень содержания глюкозы, такого как диабет, ожирение и т.п.,посредством доставки композиции масляной кислоты или композиции глутамина в толстую кишку,минуя верхнюю часть пищеварительного тракта. Также изобретение относится к пероральной лекарственной форме для применения в указанном способе. Шевчик Ежи Ришард (US) Нилова М.И. (RU) Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США 61/143951, поданной 12 января 2009 г., и предварительной заявки на патент США 61/293773, поданной 11 января 2010 г., полное содержание которых включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Заявление, касающееся авторских прав Часть описания данного патентного документа содержит материал, который подлежит защите согласно авторскому праву. Обладатель авторского права не возражает против воспроизведения кем-либо патентного документа или описания к патенту в том виде, как оно представлено в патентных документах или реестрах в Патентном ведомстве, но, несмотря на это, сохраняет за собой все возможные авторские права. Уровень техники Область техники Настоящее изобретение относится к новому способу лечения диабета, метаболического синдрома,гипертриглицеридемии и ожирения и лекарственной форме для применения в указанном способе. В частности, настоящее изобретение относится к лечению диабета, метаболического синдрома, гипертриглицеридемии и ожирения путем доставки специфических природных соединений в нижний отдел кишечника или ректально. Описание уровня техники, относящегося к изобретению Сахарный диабет представляет собой всемирную угрозу здоровью в возрастающем масштабе и, как полагают, является основной угрозой для здоровья как в развитых, так и в развивающихся странах. Диабет II типа составляет значительное большинство случаев диабета и согласно расчетам является седьмой по счету причиной смерти в Соединенных Штатах. По-видимому, главным фактором, способствующим распространенности диабета II типа, является избыточный вес. По оценкам, только в Соединенных Штатах свыше 17,6 млн человек страдают от диабета и по оценкам еще 5,7 млн человек не осведомлены о наличии у них диабета. Кроме того, примерно 57 млн американцев считаются предрасположенными к диабету. Диабет II типа также известен как инсулинонезависимый диабет. Он обычно проявляется в неспособности регулировать в достаточной степени уровни глюкозы в крови. В отличие от него, диабет I типа характеризуется нарушениями в выработке инсулина в поджелудочной железе. Другими словами, больные диабетом II типа страдают от слишком малого количества инсулина или резистентности к инсулину. Факторы, которые были идентифицированы как способствующие данным факторам диабета II типа,включают один или более из таких, как ожирение, наследственность, возраст, диета и биохимия крови. II тип часто называют диабетом зрелого возраста, но, поскольку диета является фактором, он может возникнуть фактически в любом возрасте. Последствия диабета II типа вызывают повышение уровней глюкозы в крови и моче, которое, в свою очередь, может вызвать голод, мочеиспускание, жажду и проблемы, связанные с обменом веществ. В случае отсутствия лечения состояния наиболее общие серьезные последствия включают заболевание сердца, заболевание почек и слепоту. В настоящее время применяют несколько видов лечения. Поскольку ожирение часто является причиной диабета, диета и физические упражнения представляют собой первостепенную защиту. Терапевтические средства также применяют как второстепенную защиту, включая применение инсулина или фармацевтических препаратов, которые снижают уровни глюкозы в крови и моче. В настоящее время применяют несколько лекарственных средств против диабета II типа, включая стимуляторы секреции инсулина, эффекторы, снижающие уровень глюкозы, аналоги глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1), дипептидилпептидазу IV (DPPIV), активаторы рецептора-гамма, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибиторы альфа-глюкозидазы. Поскольку данным современным видам лечения присущи несколько связанных с ними недостатков, в настоящее время еще остается потребность в альтернативных терапиях для лечения диабета II типа. Гормоны желудочно-кишечного тракта являются типом гастроинтестинальных гормонов, которые,среди прочего, вызывают увеличение количества инсулина, выделяемого из бета-клеток островков Лангерганса после еды, даже перед тем как поднимаются уровни глюкозы в крови. Указанные гормоны секретируются в наибольшем количестве из L-клеток в толстой кишке. Они также замедляют скорость всасывания питательных веществ в кровоток, уменьшая опустошение желудка, и могут прямо уменьшить всасывание пищи. Они также ингибируют выделение глюкагона из альфа-клеток островков Лангерганса. Глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1), который часто называют инкретином, представляет собой гормон желудочно-кишечного тракта, секретируемый L-клетками. Было идентифицировано, что глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1) (инкретин) представляет собой одну композицию, которую в случае стимуляции ее секреции, возможно применять для лечения диабета.GLP-1 представляет собой пептид, секретируемый из энтероэндокринных L-клеток, и имеет широкое разнообразие физиологических эффектов, которые были описаны в многочисленных публикациях за две прошедшие декады. Совсем недавно большое количество исследований было направлено на применение GLP-1 для лечения состояний и расстройств, таких как сахарный диабет, стресс, ожирение, кон-1 022631 троль аппетита и насыщение, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболевания центральной нервной системы. Однако применение пептида в клиническом лечении строго ограничено вследствие затрудненного введения и стабильности in vivo. Таким образом, небольшая молекула, которая или непосредственно имитировала бы эффекты GLP-1, или повышала секрецию бы GLP-1, как полагают, является предпочтительной для лечения за счет увеличения выработки инкретина при лечении множества состояний или расстройств, описанных выше, а именно сахарного диабета и ожирения.PYY является гормоном желудочно-кишечного тракта (пептид YY), который представляет собой короткий (36 аминокислот) белок, выделяемый клетками в подвздошной кишке и толстой кишке в ответ на поступление пищи. У людей указанный гормон снижает аппетит. PYY обнаружен в L-клетках в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, особенно в подвздошной кишке и толстой кишке. Также малое количество PYY - примерно 1-10% - находится в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке. Концентрация PYY в кровотоке увеличивается после приема пищи (после проглатывания пищи) и уменьшается при голодании. Глюкагон-подобный пептид-2 (GLP-2) (гормон желудочно-кишечного тракта) представляет собой пептид из 33 аминокислот, секретируемый вместе с GLP-1 из эндокринных клеток кишечника в тонкой и толстой кишке. GLP-2, среди прочего, стимулирует рост слизистой оболочки в тонкой и толстой кишке,ингибирует опустошение желудка и секрецию желудочного сока, уменьшает кишечную проницаемость и стимулирует кишечный кровоток. Оксинтомодулин (гормон желудочно-кишечного тракта) представляет собой пептид из 37 аминокислот, секретируемый вместе с GLP-1 из L-клеток, который имитирует действие GLP-1 и GLP-2 на секрецию желудочного сока и перистальтику кишечника, подавляет аппетит и уменьшает потребление пищи у нормальных людей и уменьшает потребляемую калорийность на 17% у людей с излишним весом и страдающих ожирением, не оказывая эффекта на потребление воды. Масляная кислота представляет собой встречающуюся в природе жирную кислоту, встречающуюся в форме сложных эфиров в животных жирах и растительных маслах. Например, триглицерид масляной кислоты составляет от 3 до 4% сливочного масла. Он обнаружен в прогорклых продуктах питания, таких как сливочное масло и сыр, и имеет очень неприятный запах и вкус. Триглицерид масляной кислоты является важным представителем подгруппы жирных кислот, называемых короткоцепочечными жирными кислотами. Желчные кислоты (также известные как соли желчных кислот) представляют собой стероидные кислоты, обнаруженные преимущественно в желчи млекопитающих. У людей таурохолевая кислота и гликохолевая кислота (производные холевой кислоты) составляют приблизительно 80% всех желчных кислот. Двумя главными желчными кислотами являются холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота. Указанные кислоты, их конъюгаты и их 7-альфа-дегидроксилированные производные все обнаружены в желчи человека в кишечнике. Усиление выделения желчи проявляется в усиленной секреции желчных кислот. Основной функцией желчных кислот является облегчение образования мицелл, что способствует переработке потребляемого с пищей жира. Соли желчных кислот составляют большое семейство молекул, состоящих из стероидной структуры с четырьмя кольцами, боковой цепи из пяти или восьми атомов углерода, заканчивающейся карбоксильной группой, и характеризующихся наличием и ориентацией различного количества гидроксильных групп. Четыре кольца обозначают слева направо (как обычно изображают) А, В, С и D, причем кольцо D на один атом углерода меньше, чем остальные три. Гидроксильные группы могут находиться в двух положениях: либо выше плоскости колец (или вне), называемые бета (часто изображаемые условно в виде сплошной линии), или ниже плоскости колец, называемые альфа (показаны в виде пунктирной линии на чертежах). Все желчные кислоты имеют гидроксильную группу в положении 3, которая произошла от исходной молекулы, холестерина. В холестерине 4 стероидных кольца являются плоскими, а 3-гидроксильная группа находится в бета-положении. Длинноцепочечные жирные кислоты (ДЦЖК) представляют собой жирные кислоты с алифатическими хвостами из 16 атомов углерода или более. Жирные кислоты представляют собой алифатические монокарбоновые кислоты, полученные из или содержащимися в форме сложных эфиров в животном или растительном жире, масле или воске. Природные жирные кислоты обычно имеют цепь из от 4 до 28 атомов углерода (обычно неразветвленную и даже пронумерованную), которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Глутамин представляет собой аминокислоту, которую применяют как пищевую добавку при лечении множества заболеваний, включая рак. Глутамин является наиболее распространенной свободной аминокислотой в организме человека, и в дополнение к его роли в качестве компонента белка выполняет множество функций в организме. Глутамин не является незаменимой аминокислотой, т.к. он синтезируется клетками организма. Кроме того, большинство входящего в рацион белка содержит большие количества глутамина, и здоровые люди обычно получают весь дополнительный глутамин, в котором они нуждаются, с пищей. Испытывают ряд новых подходов к стимулированию рецепторов, стимулирующих гормоны желудочно-кишечного тракта, таких как рецепторы GPR 120, TGR5, GPR41 и GPR43. В заявках на патент:JP2006-630 4 А, опубликованной 9 марта 2006 г.; и JP 2006-56881 А, опубликованной 2 марта 2006 г.,предложено несколько классов низкомолекулярных агонистов, которые были предназначены для стимулирования рецептора TGR5, рецептора желчных кислот, сопряженного с G-белком. Вышеупомянутые встречающиеся в природе продукты сложно вводить перорально, учитывая то,что толстая кишка является мишенью для их фармакологического действия, особенно из-за того, что данные продукты имеют очень неприятный вкус, а также они легко разлагаются в пищеварительном тракте и/или поглощаются. Ожирение представляет собой медицинское состояние, достигающее эпидемических масштабов среди людей в ряде стран по всему миру. Это состояние, которое также связано с другими заболеваниями или состояниями, нарушающими жизнедеятельность и образ жизни, или вызывает их. Ожирение признано серьезным фактором риска для других заболеваний и состояний, таких как диабет, гипертония и артериосклероз, и может способствовать повышению уровней холестерина в крови. Также признано, что увеличенная масса тела вследствие ожирения может оказывать нагрузку на суставы, такие как коленные суставы, вызывая артрит, боль и неподвижность. Ожирение может способствовать определенным состояниям кожи, таким как атонический дерматит и пролежни. Поскольку переедание и ожирение стали всеобщей проблемой населения, многие лица сейчас заинтересованы в потере веса, снижении веса и/или поддержании здорового веса тела и образа жизни. Гипертриглицеридемия (hTG) является распространенным расстройством в Соединенных Штатах. Состояние обостряется неконтролируемым сахарным диабетом, ожирением и малоподвижным образом жизни, все из которых больше распространены в индустриализированных обществах, особенно в Соединенных Штатах, чем в развивающихся странах. И в эпидемиологических, и в интервенционных исследованиях гипертриглицеридемия является фактором риска для ишемической болезни сердца (ИБС). Лечение гипертриглицеридемии состоит как в ограничении углеводов и жиров в диете, так и в применении ниацина, фибратов (производных фиброевой кислоты) и статинов (три класса лекарственных средств). Увеличенное потребление рыбьего жира может существенно снизить уровень триглицеридов у субъекта. Очевидно, что существует ряд композиций, предназначенных для доставки лекарственного средства в нижний отдел кишечника. Такой композицией, в частности, являются трехкомпонентные матриксные структуры, такие как предложенные в патенте США 7431943 авторов Villa et al., выданном 7 октября 2008 г., полное содержание которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Существует ряд различных составов для доставки необходимых композиций в толстую кишку,включая покрытые амилозой таблетки, покрытые растворимой в кишечнике оболочкой таблетки хитозана, матрицы внутри матриксных или мультиматриксных систем или покрытые полисахаридом таблетки. Один пример мультиматриксных систем контролируемого высвобождения предложен в патенте США 7431943, выданном 7 октября 2008 г., авт. Villa et al., включенном в настоящее изобретение посредством ссылки. Предложена матрица внутри матриксной структуры, где липофильная фаза и амфифильная фаза включены во внутреннюю матрицу и по меньшей мере часть активной составляющей включена в амфифильную фазу. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к обнаруженному факту о том, что определенные встречающиеся в природе композиции могут быть доставлены в толстую кишку или ректально, минуя желудок и верхний отдел пищеварительной системы, и увеличивают выработку определенных гормонов желудочнокишечного тракта из L-клеток. Таким образом, в одном из вариантов реализации настоящее изобретение представляет собой способ лечения состояния, при котором у субъекта повышен уровень содержания глюкозы, представляющего собой одно или более из диабета I типа, диабета II типа, гипертриглицеридемии, ожирения, контроля аппетита, метаболического синдрома и синдрома поликистоза яичников, посредством стимулирования выработки секретируемого L-клетками гормона желудочно-кишечного тракта в толстой кишке субъекта,включающий введение фармацевтической композиции, вызывающей секрецию гормона желудочнокишечного тракта из L-клеток, выбранной из композиции, содержащей масляную кислоту, и композиции, содержащей глутамин, при этом указанная композиция приготовлена с обеспечением высвобождения в системе доставки, направленной на толстую кишку, или ректальной системе высвобождения, при этом количества вводимой фармацевтической композиции достаточно для снижения уровня глюкозы в крови у указанного субъекта. Также настоящее изобретение относится к пероральной лекарственной форме для применения в указанном способе. Подробное описание изобретения Несмотря на то что данное изобретение подлежит реализации во многих различных формах, на чертежах показаны и в настоящем изобретении будут описаны в деталях конкретные варианты реализации с пониманием того, что настоящее описание таких вариантов реализации следует считать примером основных положений и что настоящее описание не предназначено для ограничения изобретения до показанных и описанных конкретных вариантов реализации. В нижеприведенном описании одинаковые номера позиций используют для описания таких же, сходных или соответствующих частей на нескольких видах чертежей. В данном подробном описании определены значения терминов, используемых в настоящем изобретении, и конкретно описаны варианты реализации для того, чтобы специалисты в данной области техники могли бы применять изобретение на практике. Термины в единственном числе в настоящем изобретении означают один или более чем один. Термин "множество" в настоящем изобретении означает два или более чем два. Термин "другой" в настоящем изобретении означает, по меньшей мере, второй или более. Термины "содержащий" ("включающий") и/или "имеющий" в настоящем изобретении означают включающий (т.е. свободная формулировка). Термин "связанный" в настоящем изобретении означает соединенный, хотя не обязательно прямо и не обязательно механически. Ссылка по всему данному документу на "один вариант реализации", "определенные варианты реализации" и "вариант реализации" или сходные термины означает, что особенный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом реализации, включены по меньшей мере в один вариант реализации настоящего изобретения. Таким образом, появления подобных фраз или в различных местах по всему данному описанию не обязательно все относятся к одному и тому же варианту реализации. Кроме того, особенные свойства, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим способом в одном или более вариантах реализации без ограничения. Термин "или" в настоящем изобретении следует понимать как включающий или означающий любой один или любую комбинацию. Таким образом, "А, В или С" означает любое из следующего: "А; В; С; А и В; А и С; В и С; А, В и С". Исключение к данному определению встречается, только когда комбинация элементов, функций, стадий или действий являются каким-то образом в своей основе взаимно исключающими. Чертежи, представленные на фигурах, если они имеются, предназначены для иллюстрации определенных подходящих вариантов реализации настоящего изобретения и не являются ограничением на них. Термин "средство", предшествующий причастию в настоящем времени, относящемуся к операции, обозначает желаемую функцию, для которой существует один или более вариантов реализации, т.е. один или более способов, устройств или аппаратуры для достижения желаемой функции, и которую специалист в данной области техники мог бы выбрать из указанных вариантов реализации или их эквивалентов в свете описания настоящего изобретения, и использование термина "средство" не является ограничивающим. В настоящем изобретении термин "лечение" относится к облегчению конкретного состояния, устранению или уменьшению симптомов состояния, замедлению или устранению развития состояния и предотвращению или задержке первоначального возникновения состояния у субъекта или повторного возникновения состояния у уже пораженного субъекта. В настоящем изобретении "состояние или расстройство" относится к любому болезненному состоянию, в частности состоянию млекопитающего или подобного субъекта, на которое увеличение выработки гормона желудочно-кишечного тракта из L-клеток подействовало бы положительным или отрицательным образом. Включенными являются болезненные состояния, упомянутые в настоящем изобретении, но, в общем, указанный термин относится к любому состоянию, на которое воздействует увеличение гормона желудочно-кишечного тракта из L-клеток желаемым способом. Система гормонов желудочно-кишечного тракта известна у млекопитающих и в связи с этим настоящее изобретение относится к лечению млекопитающего. В одном из вариантов реализации млекопитающее представляет собой человека. Состояния для лечения посредством увеличения выработки гормона желудочно-кишечноготракта из L-клеток включают, без ограничения, диабет I типа, диабет II типа, ожирение, контроль аппетита, метаболический синдром и синдром поликистоза яичников. Секрецию гормонов желудочно-кишечного тракта в настоящем изобретении стимулируют в Lклетках, находящихся в толстой кишке, обычно в ответ на присутствие питательных веществ в кишечнике. Несмотря на то что данные клетки присутствуют в других частях пищеварительного тракта и других частях организма, они имеют наивысшую концентрацию в толстой кишке. Стимуляция L-клеток в толстой кишке приводит к наиболее эффективной возможной выработке гормонов желудочно-кишечного тракта и, таким образом, наиболее эффективному лечению. Гормоны желудочно-кишечного тракта из Lклеток согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, GLP-1, GLP-2, PYY и оксинтомодулин. Инкретины, такие как в особенности GLP-1, являются представляющим интерес гормонами желудочно-кишечного тракта в одном варианте реализации. Соединения согласно изобретению для стимулирования выделения гормона желудочно-кишечного тракта представляют собой природные соединения, выбранные из группы, включающей масляную кислоту и глутамин. В настоящем изобретении "соединение" согласно настоящему изобретению включает все соединения, описанные в настоящем изобретении. Соединения согласно настоящему изобретению могут кристаллизоваться в более чем одной форме,характеристика, известная как полиморфизм, и такие полиморфные формы ("полиморфы") находятся в рамках настоящего изобретения. Полиморфизм, как правило, может встречаться как ответ на изменения температуры, давления или и того и другого. Полиморфизм может также быть следствием изменений в процессе кристаллизации. Полиморфы могут отличаться различными физическими характеристиками,известными в области техники, такими как дифракционные рентгенограммы, растворимость и точка плавления. Определенные соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более хиральных центров или иначе могут существовать в виде множества стереоизомеров. Объем настоящего изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Также в объем изобретения включены индивидуальные изомеры соединений согласно настоящему изобретению, а также любые полностью или частично сбалансированные их смеси. Настоящее изобретение также включает индивидуальные изомеры соединений, представленных указанными выше формулами, в виде их смесей с изомерами, в которых один или более хиральных центров инвертированы. Как правило, но не обязательно, соединения в данном изобретении включают соли указанных в изобретении соединений и включают фармацевтически приемлемые соли. Соли, обобщенные термином"фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений согласно данному изобретению. Соли соединений согласно настоящему изобретению могут включать соли присоединения кислоты. Типичные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат,борат, эдетат кальция, камзилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдизилат, эстолат, эзилат,фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат,соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, монокалиймалеат, мукат, напсилат, нитрат, соли Nметилглюкамина, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, соли калия, салицилат, соли натрия, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат,тозилат, триэтиодид, соли триметиламмония и валерат. Другие соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, подходят для получения соединений согласно данному изобретению, и они должны быть рассмотрены как образующие дополнительный аспект изобретения."Введение" композиции согласно настоящему изобретению может относиться к пероральному, ректальному, внутривенному, внутримышечному и т.п. введению и не зависит от любого отдельного средства для введения. Как описано в другом месте настоящего изобретения, соединения получают так, чтобы они могли быть приняты, минуя верхнюю часть пищеварительного тракта и желудок, или ректально с целью доставки композиции в толстую кишку. В настоящем изобретении термин "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызовет биологический или медицинский ответ в ткани,системе, животном или человеке, и которое определяется, например, исследователем или практикующим врачом. Термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим данное количество, приводит к более совершенному лечению, излечиванию, предотвращению или уменьшению интенсивности заболевания, расстройства или побочного эффекта или к уменьшению скорости развития заболевания или расстройства. Термин также включает в своем объеме количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции. Терапевтически эффективное количество будет давать "терапевтический эффект". Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению, также как и его солей, представлены в виде фармацевтической композиции, составленной для выделения в системе доставки, направленной на толстую кишку. Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов. Например, вид, возраст и масса тела реципиента, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природа состава и тип системы доставки, направленной на толстую кишку, - все являются факторами, подлежащими рассмотрению. Терапевтически эффективное количество в конечном итоге должно оставаться на усмотрение медработника, терапевта или ветеринара. Независимо эффективное количество соединения гормона желудочно-кишечного тракта согласно настоящему изобретению для лечения людей, страдающих от диабета или избыточного веса и связанных состояний, как правило,должно находиться в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки. Чаще всего эффективное количество должно находиться в диапазоне от 0,3 до 30 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, для взрослого млекопитающего с массой 70 кг фактическое количество в сутки обычно составляло бы от 21 до 2100 мг. Данное количество может быть введено в единой дозе в сутки или в виде какого-то количества (такого как два, три, четыре, пять или более) субдоз в сутки таким образом, что общая суточная доза остается той же. Эффективное количество его соли или сольвата можно определить как часть эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению в чистом виде. Сходные дозировки должны подходить для лечения других состояний, упомянутых в настоящем изобретении. Фармацевтические составы могут быть представлены в единичных дозированных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на разовую дозу. Такая единица может содержать в качестве неограничивающего примера от 0,5 мг до 1 г соединения согласно настоя-5 022631 щему изобретению в зависимости от излечиваемого состояния, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента. Предпочтительными составами с единичной дозировкой являются составы, содержащие суточную дозу или субдозу, как изложено выше в настоящем изобретении, или ее подходящую долю активного ингредиента. Подобные фармацевтические составы могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Соединения согласно настоящему изобретению или их соли вводят с помощью системы направленной доставки лекарственных средств. В одном из вариантов реализации системы доставки могут быть применены для направления доставки лекарственного средства в толстую кишку и обхода верхней части пищеварительной системы и желудка. Подобные системы доставки лекарственных средств включают композиции с ковалентными связями, покрытые полимером композиции, композиции, заключенные в матрицы, высвобождаемые по времени композиции, чувствительные к окислению-восстановлению полимерные композиции, биоадгезивные композиции, композиции с покрытием в виде микрочастиц и композиции на основе осмотической доставки. Подходящие композиции включают композиции, содержащие полисахариды, такие как хитозан, пектин, хондроитинсульфат, циклодекстрин, декстраны, гуаровую камедь, инулин, амилозу и камедь бобов рожкового дерева. Соединения могут также быть связаны с растворимыми полимерами. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон (ПВП), сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения могут быть связаны с классом биодеградируемых полимеров; например полимолочной кислотой, полиэпсилон-капролактоном,полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блочными сополимерами гидрогелей. Особенно эффективные варианты реализации в настоящем изобретении включают мультиматриксные направленные системы. Особенно эффективными в настоящем изобретении являются направленные матрицы в матриксных системах, содержащих состав из первой гидрофильной матрицы, содержащей липофильную фазу и амфифильную фазу, причем липофильная фаза и амфифильная фаза находятся вместе во второй матрице, и вторая матрица диспергирована во всей первой гидрофильной матрице, и при этом фармацевтическая композиция, содержащая соединение, по меньшей мере, частично включена в амфифильную фазу. Примеры некоторых матриц в матриксных составах предложены в патенте США 7431943, упомянутом выше. Специалистам в данной области техники очевидно применение таких композиций с целями направленной доставки соединений согласно настоящему изобретению или их соли в толстую кишку излечиваемого субъекта. Способы для составления таких композиций для направленной доставки доступны специалистам исходя из данного описания. Соединения согласно настоящему изобретению или их соль могут быть применены по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению и другой фармацевтически активный агент (агенты) могут быть введены вместе или раздельно и при введении раздельно введение может осуществляться одновременно или последовательно, в любом порядке. Количества соединения (соединений) согласно настоящему изобретению и другого фармацевтически активного средства (средств) и относительные времена введения будут выбраны с целью достижения желаемого совместного терапевтического эффекта. Введение в комбинации соединения согласно настоящему изобретению, или его соли, или сольвата с другими лечащими средствами может осуществляться в комбинации введением одновременно в (1) единой фармацевтической композиции,содержащей оба соединения; или (2) раздельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из соединений. При альтернативном подходе комбинация может быть введена раздельно последовательным образом, при котором один агент для лечения вводят первым, а другой - вторым или наоборот. Подобное последовательное введение может быть близким или разделенным во времени. Соединения могут также быть получены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды. Композиции, полученные так, будут созданы с целью подачи эффективной дозировки в толстую кишку в дополнении к другим областям, на которые могло бы действовать ректальное введение. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены в лечении множества расстройств и состояний. Соответственно соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены в комбинации с множеством других терапевтических средств, полезных в лечении тех расстройств или состояний. Как кратко обсуждалось выше, современные виды терапии диабета включают диету, физические упражнения, инсулин, стимуляторы секреции инсулина, эффекторы, снижающие глюкозу, агонисты рецептора-гамма, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-), и ингибиторы альфа-глюкозидазы. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены в комбинации с данными или другими лекарственными терапиями для лечения и/или предотвращения диабета и связанных расстройств и состояний, включая, без ограничения, диабет I и II типа, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, метаболический синдром, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания и другие показания, такие как воспаление и инсульт. Например, при лечении диабета II типа соединение согласно настоящему изобрете-6 022631 нию может быть применено в комбинации с одним или более фармацевтически активными агентами,включая метформин, сульфонилмочевины, такие как глибурид и глипизид, репаглинид, натеглинид, тиазолидиндионы, такие как розиглитазон и пиоглитазон, акарбозу, миглитол, экзанатид, прамлинтид и инсулин. Примеры Пример 1. 10 не принимавших пищу с вечера пациентов, страдающих ожирением и диабетом, с нарушенным действием гормона желудочно-кишечного тракта 3 и/или нарушенной секрецией гормона желудочнокишечного тракта 4,5 получали ректально 1 г глутамина, доставляемого в виде клизмы. Кровь отбирали в следующих временных точках: -30, -5, 5; 10, 15, 30 и 60 мин. Кровь подвергали анализу на уровни глюкозы, инсулина, GLP-1, PYY и других гормонов. Пример 2. 10 не принимавших пищу с вечера пациентов, страдающих ожирением и диабетом, с нарушенным действием гормона желудочно-кишечного тракта 3 и/или нарушенной секрецией гормона желудочнокишечного тракта 4,5 получали ректально суппозитории (сделанные, как описано в 1) или клизму (содержащие 1 г глутамина). Через 30 мин после введения лекарственного средства пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ). Кровь отбирали в следующих временных точках: -30,0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь подвергали анализу на уровни глюкозы, инсулина, GLP-1, PYY и других гормонов. Измеренные уровни глюкозы снижались после проведения лечения в указанном режиме. Пример 3. 10 не принимавших пищу с вечера пациентов, страдающих ожирением и диабетом, с нарушенным действием гормона желудочно-кишечного тракта 3 и/или нарушенной секрецией гормона желудочнокишечного тракта 4,5 получали ректально суппозитории (сделанные, как описано в 1) или клизму (содержащие 2 г масляной кислоты). Через 30 мин после введения лекарственного средства пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ). Кровь отбирали в следующих временных точках: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь подвергали анализу на уровни глюкозы, инсулина, GLP1, PYY и других гормонов. Уровни глюкозы снижались после проведения лечения в указанном режиме. Пример 4. Таблетки, полученные с помощью технологии ММХ (содержащие 1 г глутамина), готовили, как описано в 2. 10 не принимавших пищу с вечера пациентов, страдающих ожирением и диабетом, с нарушенным действием инкретина 3 получали одну таблетку ММХ утром. Через 4 ч после введения лекарственного средства пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ). Кровь отбирали в следующих временных точках: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь подвергали анализу на уровни глюкозы, инсулина, GLP-1, PYY и других гормонов. Уровни глюкозы снижались после проведения лечения в указанном режиме. Пример 5. Таблетки, полученные с помощью технологии ММХ (содержащие 2 г масляной кислоты), готовили как описано в 2. 10 не принимавших пищу с вечера пациентов, страдающих ожирением и диабетом, с нарушенным действием инкретина 3 получали одну таблетку ММХ утром. Через 4 ч после введения лекарственного средства пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ). Кровь отбирали в следующих временных точках: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь подвергали анализу на уровни глюкозы, инсулина, GLP-1, PYY и других гормонов. Уровни глюкозы снижались после проведения лечения в указанном режиме. Пример 6. Таблетки, полученные с помощью технологии ММХ (содержащие 1 г глутамина), готовили, как описано в 2. 10 пациентов, страдающих ожирением и диабетом, с нарушенным действием инкретина 3 получали одну таблетку ММХ утром перед первым приемом пищи в течение 6 недель. Гликозилированный гемоглобин (HbAlc), уровень глюкозы натощак и инсулин измеряли перед лечением и на 1, 2 и 6 неделе после начала лечения. Дополнительно пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе(ОТТГ). Кровь отбирали в следующих временных точках: -30, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь подвергали анализу на уровни глюкозы, инсулина, GLP-1, PYY и других гормонов. Уровни глюкозы снижались после проведения лечения в указанном режиме. Пример 7. Таблетки, полученные с помощью технологии ММХ (содержащие 2 г масляной кислоты), готовили как описано в 2. 10 пациентов, страдающих ожирением и диабетом, с нарушенным действием инкретина 3 получали одну таблетку ММХ утром перед первым приемом пищи в течение 6 недель. Гликозилированный гемоглобин (HbAlc), уровень глюкозы натощак и инсулин измеряют перед лечением и на 1, 2 и 6 неделе после начала лечения. Дополнительно пациентам проводили в данные моменты времени оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ). Кровь отбирали в следующих временных точках: -30, 0, 5,10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь подвергали анализу на уровни глюкозы, инсулина, GLP-1, PYY и других гормонов. Уровни глюкозы снижались после проведения лечения в указанном режиме. Ссылки. 1. Mayo Clin. Proc., 1993, Vol. 68, 978, включенный в настоящее изобретение посредством ссылки. 2. Патент США 7431943 В 1, включенный в настоящее изобретение посредством ссылки. 3. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (Suppl. 1), 2007, 23-31, включенный в настоящее изобретение посредством ссылки. 4. Toft-Nielsen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients, J. Clin Endocrinol. Metab, 2001; 86:3717-3723. 5. Rask E., Olsson T., Soderberg S. et al. Impaired incretin response after a mixed meal is associated withinsulin resistance in nondiabetic men, Diabetes Care, 2001; 24:1640-1645. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения состояния, при котором у субъекта повышен уровень содержания глюкозы,представляющего собой одно или более из диабета I типа, диабета II типа, гипертриглицеридемии, ожирения, контроля аппетита, метаболического синдрома и синдрома поликистоза яичников, посредством стимулирования выработки секретируемого L-клетками гормона желудочно-кишечного тракта в толстой кишке субъекта, включающий введение фармацевтической композиции, вызывающей секрецию гормона желудочно-кишечного тракта из L-клеток, выбранной из композиции, содержащей масляную кислоту, и композиции, содержащей глутамин, при этом указанная композиция приготовлена с обеспечением высвобождения в системе доставки, направленной на толстую кишку, или ректальной системе высвобождения, при этом количества вводимой фармацевтической композиции достаточно для снижения уровня глюкозы в крови у указанного субъекта. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная композиция содержит глутамин. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная композиция содержит масляную кислоту. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что система доставки, направленная на толстую кишку, представляет собой состав с контролируемым высвобождением из первой гидрофильной матрицы, содержащей липофильную фазу и амфифильную фазу, причем липофильная фаза и амфифильная фаза находятся вместе во второй матрице, и указанная вторая матрица диспергирована во всей первой гидрофильной матрице, при этом указанная композиция, по меньшей мере, частично включена в амфифильную фазу. 5. Пероральная лекарственная форма для применения в способе по п.1, содержащая композицию,выбранную из композиции, содержащей масляную кислоту, и композиции, содержащей глутамин, приготовленную с обеспечением высвобождения в толстой кишке субъекта. 6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит глутамин. 7. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит масляную кислоту. 8. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что указанная форма содержит состав с контролируемым высвобождением из первой гидрофильной матрицы, содержащей липофильную фазу и амфифильную фазу, причем липофильная фаза и амфифильная фаза находятся вместе во второй матрице, и указанная вторая матрица диспергирована во всей первой гидрофильной матрице, при этом композиция,по меньшей мере, частично включена в амфифильную фазу.