Ассоциация между 4-{3-[цис-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1h)-ил]пропокси}бензамидом и ингибитором ацетилхолинэстеразы и фармацевтические композиции, которые ее содержат

или его солью присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и ингибитором ацетилхолинэстеразы. Лекарственные средства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Изобретение относится к новой ассоциации между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол 2(1H)-ил]пропоксибензамидом формулы (I) или его солью присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и ингибитором ацетилхолинэстеразы, для получения фармацевтических композиций для применения для лечения нарушений познавательных способностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. 4-3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид имеет свойства взаимодействовать с центральными гистаминергическими системами in vivo. Эти характеристики обеспечивают его активность в центральной нервной системе и, в особенности, для лечения когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. 4-3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид, его приготовление и его терапевтическое применение было описано в патентной заявке WO 2005/089747. Сейчас заявителем было обнаружено, что 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид формулы (I), или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при использовании с ассоциации с ингибитором ацетилхолинэстеразы, обладает ценными свойствами для лечения нарушений познавательных способностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. Нейродегенеративные заболевания, связанные со старением головного мозга, такие как болезнь Альцгеймера, характеризуются нарушением памяти и познавательной функции. Нарушения познавательных функций обычно связано с уменьшением способности нейронов синтезировать и высвобождать определенные нейромедиаторы. Кроме того, что наблюдается прогрессирующая потеря синаптической пластичности и нейронных процессов, эта потеря нейронов ускоряется в определенных участках головного мозга. Из различных нейромедиаторов, центральный гистамин и ацетилхолин играют решающую роль в контролировании познавательных функций (Witkin и Nelson, Pharmacol. Therap., 2004, 103, 1-20) и было показано, что их уровень очень сильно уменьшается у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, по сравнению с уровнем, который наблюдается у здоровых лиц пожилого возраста (Panula и др.,Neuroscience, 1998, 82(4), 993-997). Гистаминергические рецепторы тип Н 3, которые в основном встречаются в центральной нервной системе, являются преимущественно пресинаптическими модуляторами передачи нервных импульсов и присутствуют в различных нейронных цепях, связанных с познавательными способностями (Blandina и др., Learn Mem., 2004, 11(1), 1-8). Они действуют путем отрицательной регуляции высвобождения нейромедиаторов, таких как гистамин, ацетилхолин, серотонин, норадреналин и допамин. Учитывая тот факт, что, как полагают, что гистамиэргические нейроны в значительной степени сохранены при болезни Альцгеймера, то соединения, которые являются антагонистами или обратными агонистами H3 рецепторов, могут открывать путь к новым возможностям лечения нарушений познавательных способностей,связанных со старением головного мозга. В свою очередь, прогрессирующая дегенерация холинергических нейронов наблюдается при болезни Альцгеймера. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, обычно используют для симптоматического лечения болезни Альцгеймера для ограничения снижения уровней ацетилхолина в головном мозге путем блокирования действия ацетилхолинэстеразы. Было показано, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как антагонисты/обратные агонисты H3 рецепторов, представляют возможность улучшения познавательных свойства на различных моделях у животных эпизодической памяти и кратковременной памяти (Esbenshade и др., Br. J. Pharmacol., 2008, 154(6), 1166-1181; Yuede и др., Behav. Pharmacol., 2007, 18(5-6), 347-363). Таким образом, улучшение познавательных функций может основываться на двух типах стратегий, нацеливаясь либо на гистамин либо на ацетилхолин. В настоящем изобретении было показано, неожиданно, что эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы потенцируются под воздействием 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)ил]пропоксибензамида или его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Таким образом, совместное введение этих соединений предоставляет возможность улучшить когнитивную деятельность пациентов по сравнению с простым введением ингибитора ацетилхолинэстеразы, тем не менее, без повышения побочных действий, связанных с лечением (в особенности нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота или диарея, головные боли или усталость). Другими словами, в настоящей заявке таким образом может быть предложено лечение с использованием терапевтических доз ингибитора ацетилхолинэстеразы, которые являются более низкими по сравнению с дозами, которые общепринято используются при монотерапии, с эквивалентной или даже улучшенной когнитивной деятельностью и меньшими побочными действиями. Этот непредвиденный эффект предоставляет возможность предусмотреть применение ассоциаций между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамидом, или его солью при-1 020987 соединения, и ингибитором ацетилхолинэстеразы для лечения нарушений познавательных способностей,связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. В особенности, мишенью являются нарушения познавательной способности, связанные с болезнью Альцгеймера и с болезнью Паркинсона. 4-3-[цис-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид предпочтительно используется в форме оксалата или гидрохлорида в контексте изобретения. Из ингибиторов ацетилхолинэстеразы в соответствии с изобретением, особенно предпочтительными являются донепезил, ривастигмин и галантамин. Предпочтительно, донепезил используют в форме гидрохлорида, ривастигмин в форме битартрата, и галантамин в форме гидробромида. Более специфически, ассоциация 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропокси бензамида и донепезила используется для лечения нарушений познавательных способностей, связанных с болезнью Альцгеймера, тогда как ассоциация 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)ил]пропоксибензамида и ривастигмина предпочтительна для лечения нарушений познавательных способностей, связанных с болезнью Паркинсона. Таким образом, изобретение относится к применению ассоциации между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамидом, или его солями присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и ингибитором ацетилхолинэстеразы для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения нарушений познавательных способностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим ассоциацию между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамидом, или его солями присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и ингибитором ацетилхолинэстеразы в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. В фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, соотношение активных компонентов по весу (вес активных компонентов относительно общего веса композиции) составляет предпочтительно от 5 до 50%. Из фармацевтических композиций в соответствии с изобретением более специфически будут использоваться композиции, которые пригодны для введения путем перорального, парентерального и в особенности внутривенного, чреc- или транс-кожного, назального, ректального, подъязычного, глазного или респираторного пути, более специфически, таблетки, драже, подъязычные таблетки, твердые желатиновые капсулы, таблетки для медленного растворения под языком, капсулы, лепешки, препараты для инъекций, аэрозоли, глазные или носовые капли, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и др. Кроме 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида и ингибитора ацетилхолинэстеразы, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением содержат один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих,дезинтеграторов, стабилизаторов, консервантов, абсорбентов, красителей, подсластителей, ароматизаторов и др. В качестве неограничивающих примеров можно упомянуть: в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин; в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли, полиэтиленгликоль; в качестве связующих: алюминия-магния силикат, крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; в качестве дезинтеграторов: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Соединения ассоциации могут вводиться одновременно или последовательно. Путем введения предпочтительно является пероральный путь, и соответствующие фармацевтические композиции могут предоставлять возможность мгновенного или замедленного высвобождения активных компонентов. Соединения ассоциации также можно вводить в форме двух раздельных фармацевтических композиций,каждая из которых содержит один из активных компонентов, или в форме одной фармацевтической композиции, в которой активные компоненты находятся в смеси. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, представленные в форме таблеток. Пригодная схема приема изменяется в зависимости от пола, возраста и веса тела пациента, пути введения, природы нарушения и любых ассоциированных лечений и находится в интервале от 0,5 мг до 100 мг 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида в течение 24 ч, более предпочтительно 5 мг в сутки. Доза ингибитора ацетилхолинэстеразы будет аналогичной или меньше используемой при самостоятельном введении. В случае донепезила, схема приема составляет от 0,5 мг до 30 мг в сутки, предпочтительные суточные дозы составляют 5 и 10 мг для донепезил гидрохлорида. Для ривастигмина, схема приема составляет от 1 мг до 20 мг в сутки. Предпочтительные суточные дозы составляют 3 и 6 мг два в сутки, если ривастигмин вводят в форме таблетки, в то время как они составляют 4,6 и 9,5 мг в сутки, если продукт представлен в виде пластыря. В случае галантамина схема приема составляет от 1 до 30 мг в сутки, предпочтительные суточные дозы составляют 16 и 24 мг. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, ассоциация между 4-3-[цис-гекса-2 020987 Фармацевтическая композиция: Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая содержит 5 мг (в пересчете на основание) 4-3[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид гидрохлорида и 10 мг донепезил гидрохлорида: Пример А. Эксперимент на модели эпизодической памяти, контекстуальный серийный тест на различение. Влияния 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида и донепезила(оба в форме гидрохлорида), которые вводили самостоятельно или в комбинации, исследовали, используя контекстуальный серийный тест на различение мышам среднего возраста (14-15 месяцев) С 57 В 16(n=12 на группу) (Celerier и др., Learn Mem., 2004, 11(2), 196-204; Tronche и др., Behav. Brain Res., 2010,215(2): 255-60). В этой модели, мыши среднего возраста имеют специфическое нарушение контекстуальной памяти по сравнению с молодыми мышами, без недостаточности пространственной памяти. Эта модель релевантная для оценки влияния продуктов при болезни Альцгеймера, поскольку пациенты, страдающие от этой формы деменции, также имеют нарушения контекстуальной эпизодической памяти,причем это проявляется на очень ранней стадии (Gold и Budson, Expert Rev Neurother., 2008, 8(12): 18791891). Мышей, которых помещали в коробку с отбортованными кромками, обучали двум типам последовательного пространственного различения (D1: белый пол, затем D2: черный пол) на полу с четырьмя отверстиями, в которых только в одном из отверстий находится приманка, расположение является противоположным в D1 и в D2 (см. фиг. 1). Каждое различение осуществляли на специфическом полу (черном или белом), который составлял внутренний контекст, специфический для каждого различения. Через 24 ч после стадии обучения мышей возвращали на белый контекстуальный пол и осуществляли следующие изменения: процент правильных ответов (то есть % снижения направления в отверстие, в котором находилась приманка, при тренировочном обучении на белом полу); процент интерферирующих ответов (то есть % снижения направления в отверстие, в котором находилась приманка, при тренировочном обучении на черном полу, последний контекст представляли мышам); и процент ошибок (то есть % снижения направления в два отверстия, в которых не было приманки,либо на белом полу либо на черном полу (см. фиг. 1). Полученные результаты свидетельствуют о том, что мыши среднего возраста, леченные с применением носителя, имели процент правильных ответов, который близкий к уровню случая в этом тесте на досках с 4-мя отверстиями (25%). После хронического лечения в течение 9 дней с применением донепезил гидрохлорида (0,1 мг/кг основания перорально), не наблюдали существенного улучшения процента правильных ответов по сравнению с носителем (см. фиг. 2). В отличие от этого, уровень правильных ответов повышался более чем на 60% по сравнению с носителем после хронического лечения в течение 9 дней с применением 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид гидрохлорида в дозах 0,3 и 1 мг/кг основания перорально (соединение, обозначаемое как "S" на фиг. 2). В завершение, введение ассоциации 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида(0,3 и 1 мг/кг основания перорально) с донепезилом (0,1 мг/кг основания перорально) приводит к повышению уровня правильных ответов более чем на 100% по сравнению с носителем самостоятельно. Эти результаты указывают на очевидное потенцирование эффектов донепезила в присутствии 4-3-[цисгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида. Кроме того, очень хорошую корреляцию наблюдали между повышением уровня правильных ответов и уменьшением уровня интерферирующих ответов, таким образом подтверждая специфический эффект каждого соединения и их ассоциации на контекстуальную память. Таким образом, введение ассоциации 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида (0,3 и 1 мг/кг основания перорально) с донепезилом (0,1 мг/кг основания перорально) существенно повышает способность контекстуальной памяти (правильные ответы - интерферирующие ответы) по сравнению с наблюдаемыми эффектами при самостоятельном введении соединений. Это повышение, которое наблюдается для ассоциации, не может быть объяснено только простым совместным дополнением эффектов соединений,которые вводят самостоятельно, и свидетельствует о синергетической активности двух соединений при их совместном введении (см. фиг. 3). Результаты убедительно свидетельствуют о том, что введение этих двух соединений в ассоциации предоставляет возможность получения значительного синергетического эффекта, который является совершенно неожиданным. Кроме того, в фармакокинетических анализах было показано, что не существует взаимодействия фармакокинетического типа между двумя лечениями, которые могут объяснять или препятствовать синергетическому эффекту, описанному выше. Пример В. Эксперимент с ривастигмином в аналогичном контекстуальном серийном тесте на различение. Влияния 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида и ривастигмина(используемого в форме битартрата), которые вводили самостоятельно или в комбинации, исследовали,используя контекстуальный серийный тест на различение мышам среднего возраста С 57 В 16, описанный в примере выше. Для этой модели было показано, что, по сравнению с молодыми мышами, мыши среднего возраста имеют недостаточность контекстуальной памяти вследствие того факта, что последний контекст, в котором они изучали расположение отверстия с приманкой (то есть черный пол), существенно конфликтует с памятью отверстия с приманкой в первом контексте, представленном в процессе обучения (то есть белый пол). В связи с этим обстоятельством более старые мыши имеют отрицательные значения для способности контекстуальной памяти (правильные ответы - интерферирующие ответы), поскольку процент интерферирующих ответов превышает процент правильных ответов. В отличие от этого молодые мыши имеют положительную способность контекстуальной памяти (Tronche и др., Behav. Brain Res., 2010,215(2): 255-60). Как и в примере выше, результаты этого исследования подтверждают недостаточность контекстуальной памяти у мышей среднего возраста, мыши, леченные с применением носителя, проявляют отрицательную способность контекстуальной памяти -28% (см. фиг. 4). После хронического лечения в течение 9 дней с помощью ривастигмина в дозе 0,1 мг/кг основания перорально наблюдают незначительное повышение способности контекстуальной памяти по сравнению с носителем (-9% относительно -28%),но она все еще остается отрицательной, процент интерферирующих ответов все еще превышает процент правильных ответов, приводя к выводу, что ривастигмин в дозе 0,1 мг/кг является субактивной дозой. Подобным образом способность контекстуальной памяти повышается только незначительно по сравнению с носителем после хронического лечения в течение 9 дней с применением 4-3-[цисгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид гидрохлорида в дозах 0,3 и 1 мг/кг основания перорально (+6% и +10%, соответственно, относительно -28%). В отличие от этого введение ассоциации ривастигмина (субактивная доза 0,1 мг/кг основания перорально) с 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамидом (0,3 или 1 мг/кг основания перорально) приводит к существенному повышению способности контекстуальной памяти, которая затем становится значительно выше (% правильных ответов% интерферирующих ответов), с одной стороны, относительно значений,полученных с носителем, и, с другой стороны, относительно значений, полученных для ривастигмина самостоятельно (+28% и +28% относительно -9%, соответственно). Эти результаты указывают на очевидное потенцирование ривастигмина в субактивной дозе в присутствии активных доз 4-3-[цисгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида, что отображает увеличение качества памяти мышей, леченных с применением ассоциации. В этом втором примере также повышение способности контекстуальной памяти, наблюдаемое для двух ассоциаций, не может быть объяснено простым суммированием действий соединений, вводимых самостоятельно, и указывает на совершенно неожиданную синергетическую активность для двух соединений при их совместном введении. Кроме того, в фармакокинетических анализах было показано, что не существует взаимодействия фармакокинетического типа между двумя лечения, которые могут объяснять или препятствовать синергетическому эффекту, описанному выше. В заключение, результаты, представленные выше, свидетельствуют о синергетической активности между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамидом и ривастигмином относительно когнитивной деятельности, при этом без какого-либо фармакокинетического взаимодействия. Пример С. Эксперимент с галантамином в аналогичном контекстуальном серийном тесте на разли-4 020987(используемого в форме гидробромида), которые вводили самостоятельно или в комбинации, также исследовали с использованием контекстуального серийного теста на различение мышам среднего возраста С 57 В 16. Как и в примерах выше, результаты этого исследования подтверждают недостаточность контекстуальной памяти у мышей среднего возраста, мыши, леченные с помощью носителя, проявляют отрицательную способность контекстуальной памяти -28% (см. фиг. 5). После хронического лечения в течение 9 дней с использованием галантамина в дозе 0,3 мг/кг основания перорально, не наблюдали существенного улучшения способности контекстуальной памяти по сравнению с носителем (-18% относительно -28%), способность оставалась явно отрицательной (% интерферирующих ответов% правильных ответов); следовательно, доза галантамина 0,3 мг/кг является субактивной. Ни в одном из случаев, после хронического лечения в течение 9 дней с применением 4-3[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид гидрохлорида в дозе 0,3 мг/кг основания пероралъно, существенно не повышает способность контекстуальной памяти по сравнению с носителем (-3% относительно -28%, соответственно). Кроме того, после хронического лечения в течение 9 дней с применением 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид гидрохлорида в дозе 1 мг/кг основания перорально, он повышает только незначительно по сравнению с носителем[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида (0,3 и 1 мг/кг основания пероралъно) с галантамином (субактивная доза 0,3 мг/кг основания перорально) приводит к существенному повышению способности контекстуальной памяти, которая становится существенно выше по сравнению со значением, полученным для носителя самостоятельно (+31% и +24% относительно -28%, соответственно). Эти результаты указывают на очевидное потенцирование эффектов галантамина в субактивной дозе в присутствии субактивной или слабоактивной дозы 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид,что отображает увеличение качества памяти мышей, леченных с применением ассоциации. В данном случае также, в этом третьем примере ассоциации с ингибитором ацетилхолинэстеразы,наблюдаемое повышение способности контекстуальной памяти не может быть объяснено только простым суммированием действий соединений, вводимых самостоятельно. В заключение, результаты, представленные выше, свидетельствуют о синергетической активности между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамидом и галантамином относительно когнитивной деятельности. Пример D. Тест первичного наблюдения Ирвина. Исследовали влияния, что касается безопасности, 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)ил]пропоксибензамида и донепезила (оба в форме гидрохлорида), при введении самостоятельно или в ассоциации, используя тест первичного наблюдения Ирвина на мышах С 57 В 16 (n=4 особей на группу). Записывали изменения поведения, физиологические и нейротоксические симптомы, ректальную температуру и диаметр зрачка, используя стандартизированную схему наблюдения, разработанную Ирвином. В результате исследования было установлено, что 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)ил]пропоксибензамид (0,3 и 1 мг/кг основания пероралъно) и донепезил (0,1 и 0,3 мг/кг основания пероралъно), при введении самостоятельно или при совместном введении, не обуславливали заметных изменений в тесте Ирвина на мышах. В наиболее высокой дозе (1 мг/кг основания перорально), донепезил при самостоятельном введении уменьшает реакционную способность на прикосновение и оказывает незначительный седативный эффект. Не наблюдали потенцирования побочных действий донепезила в дозе 1 мг/кг при совместном введении с 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамидом (0,3 и 1 мг/кг основания перорально). Наоборот, при совместном введении 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамида в наиболее высокой дозе (1 мг/кг основания перорально) с донепезилом в дозе 1 мг/кг перорально, не наблюдали седативного эффекта, что указывает на то, что 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид антагонизирует седативному эффекту, вызываемому донепезилом в дозе 1 мг/кг перорально. В заключение, результаты, представленные выше, свидетельствуют о синергетической активности между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамидом и донепезилом относительно когнитивной деятельности, при этом наблюдается хороший профиль безопасности и отсутствие фармакокинетического взаимодействия. или его солью присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и ингибитором ацетилхолинэстеразы. 2. Ассоциация по п.1, которая отличается тем, что 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)ил]пропоксибензамид используется в форме оксалата или гидрохлорида. 3. Ассоциация по п.1 или 2, где ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил, ривастигмин или галантамин. 4. Ассоциация по любому из пп.1-3, где донепезил используют в форме гидрохлорида, ривастигмин в форме битартрата и галантамин в форме гидробромида. 5. Ассоциация по любому из пп.1-4, которая отличается тем, что 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид вводят в форме гидрохлорида в суточной дозе 2, 5 или 20 мг (в пересчете на основание) и что ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил гидрохлорид, который вводят в суточной дозе 10 мг. 6. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента 4-3-[цисгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в ассоциации с ингибитором ацетилхолинэстеразы в соответствии с одним из пп.1-4 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 7. Фармацевтическая композиция по п.6 для применения для лечения нарушений познавательных способностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 для применения для лечения нарушений познавательных способностей, связанных с болезнью Альцгеймера и с болезнью Паркинсона. 9. Фармацевтическая композиция по п.6, которая отличается тем, что 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил]пропоксибензамид вводят в форме гидрохлорида в суточной дозе 2, 5 или 20 мг (в пересчете на основание) и что ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет собой донепезил гидрохлорид, который вводят в суточной дозе 10 мг. 10. Применение ассоциации по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства,предназначенного для лечения нарушений познавательных способностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными заболеваниями. 11. Применение ассоциации по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства,предназначенного для лечения нарушений познавательных способностей, связанных с болезнью Альцгеймера и с болезнью Паркинсона. 12. Применение ассоциации по любому из пп.1-5 между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол 2(1H)-ил]пропоксибензамидом или его солью присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и донепезилом для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений познавательных способностей, связанных с болезнью Альцгеймера. 13. Применение ассоциации по любому из пп.1-5 между 4-3-[цис-гексагидроциклопента[с]пиррол 2(1H)-ил]пропоксибензамидом или его солью присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и ривастигмином для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений познавательных способностей, связанных с болезнью Паркинсона. Фиг. 2. Процент правильных ответов (различение D1) (ассоциация соединения S с донепезилом) Фиг. 3. Способность контекстуальной памяти (ассоциация соединения S с донепезилом) Фиг. 4. Способность контекстуальной памяти (ассоциация соединения S с ривастигмином) Фиг. 5. Способность контекстуальной памяти (ассоциация соединения S с галантамином)