Композиции, способствующие повышенной эластичности тканей

КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ ЭЛАСТИЧНОСТИ ТКАНЕЙ Предложены композиции для повышения эластичности вагины и промежности во время последних трех месяцев беременности, включающие сочетание тиолатного соединения или его смеси со сложным эфиром органической кислоты или его смеси. Композиции, предлагаемые в данном изобретении, повышают свойства эластичности тканей вагины и/или промежности в смысле как повышения растяжимости, так и более быстрого упругого восстановления. Композиции, предлагаемые в данном изобретении, могут понижать риск травмирования тканей промежности во время родов, а также риск недержания кала или мочи как послеродового осложнения на краткий/средний/длительный срок. 014971 Данное изобретение относится к композициям тиолатных соединений в сочетании со сложными эфирами органических кислот для повышения эластичности тканей вагины и промежности. Предпосылки изобретения Тиолатные соединения, как обладающие свободными SH-группами, так и S-атомом, блокированным функциональной группой, обладают способностью понижать жесткость белковых структур путем разрушения дисульфурных связей, в результате чего повышается растяжимость белковой молекулы. Этот результат достигается путем воздействия как на троичную, так и на четвертичную структуру без влияния на первичную и вторичную структуры и, следовательно, является обратимым. Такое воздействие очень хорошо известно и применяется в двух широких областях, таких как терапия бронхита у человека, для понижения вязкости мокроты и улучшения очищения бронхов и трахей как при остром, так и при хроническом бронхите; с другой стороны, оно применяется в косметической промышленности для размягчения кожи при наличии морщин или бороздок. Фактически, структура кератина, основного составляющего кожи, в результате взаимодействий между двумя несоприкасающимися молекулами цистеина в аминокислотной цепи изобилует пиросерными связями. То же самое можно сказать о мокроте,структура которой изобилует пиросерными связями. Разрушение пиросерной связи путем уменьшения-SS-мостика для двух свободных групп -SH позволяет растяжение белка вследствие ослабления жесткости благодаря ковалентной связи. С другой стороны, этот феномен является обратимым, поскольку две свободные группы SH могут в дальнейшем взаимодействовать и образовывать -SS-мостик. Сложные эфиры спиртов и органических кислот известны в науке и применяются в качестве средства ухода за кожей и питания кожи, а также для предотвращения и уменьшения экскориаций. Они, по существу, действуют одновременно, поддерживая мягкость и эластичность кожи. Триглицериды являются сложными эфирами глицерина, которые физиологически присутствуют в тканях животных и растений. Эти сложные эфиры состоят из органических жирных кислот с цепочкой атомов углерода, изменяющейся от 6 до 18 атомов, причем эти кислоты могут быть насыщенными или ненасыщенными, главным образом моно-, ди- или триненасыщенными. Длина цепочки и наличие двойных связей оказывают влияние на точку плавления жирных кислот и их сложных эфиров. Понижение точки плавления приводит эти соединения в полутвердое или жидкое состояние, которое необходимо для их смягчающих и увлажняющих свойств. Холестериды, являющиеся сложными эфирами холестерина и органических жирных кислот, также встречаются в природе главным образом в жире и нервных тканях животных. Благодаря свои смягчающим свойствам они также применяются для изготовления кремов и мазей. Фитостериновые эфиры связаны с растениями, в которых компоненты стерина фитостериновых эфиров составляющего растительного масла представляют собой бета-цистерин, кампестерин и стигмастерин. Эти компоненты фитостериновых сложных эфиров растительного масла уже присутствуют в качестве ингредиентов в косметических продуктах для ухода за кожей, придавая им смягчающие свойства, т.е. используются подобно холестеридам и триглицеридам. Жирные кислоты, которые входят в состав сложных эфиров вместе со стеринами, также изменяют строение между 6 и 18 атомами углерода и могут быть насыщенными и или ненасыщенными, главным образом моно-, ди- и триненасыщенными. Сложные эфиры спиртов и органических кислот могут быть синтетическими, например изопропилмиристат и изопропилпальмитат. Изопропилмиристат является сложным эфиром изопропилового спирта и миристиновой кислоты, насыщенной жирной кислоты C-14, которая широко применяется как в косметической, так и в фармацевтической промышленности, в том числе для вагинальных препаратов. Композиции, предлагаемые в данном изобретении, содержат тиолатное соединение и сложный эфир органической кислоты, которые совместно обеспечивают улучшение эластичности ткани в смысле повышения как растяжимости,так и упругого восстановления. Эта характерная особенность является важной для повышения эластичности дистальной части вагины и тканей промежности во время последнего трехмесячного периода беременности. Самопроизвольные роды часто сопровождаются разрывами тканей промежности вследствие чрезмерного вытяжения в период изгнания. Осложнениями при родах в срок часто являются боль, диспареуния и недержание мочи у 30-50% женщин (Lukach E.S. и др. Obstet.Gynecol. 2006, Olsen L.O. и др.Obstet.Gynecol., 1997). Практика эпизиотомии может облегчить самопроизвольные роды в смысле как быстроты, так и опасности разрывов, но она не исключает осложнений, подобных диспаурении и недержанию кала у женщин после родов. Хотя эпизиотомия выполняется в США приблизительно при 30-35% вагинальных родов, при последней систематической проверке не было отмечено статистически существенного отличия тяжелых травм вагины или промежности, диспареунии или недержания мочи (ACOG PracticeBulletin. Episiotomy. Clinical Management Guidelines for Obstet. Gynecol. 2006). Известным способом подготовки тканей к повышенному вытяжению во время самопроизвольных родов является массаж промежности в последние недели беременности. 10-15-минутный массаж выполняется в последние 6-8 недель перед родами обычно ежедневно или три раза в неделю. В качестве смазывающего вещества применяется миндальное масло. Полезность такого способа является спорной: в соответствии с известной литературой массаж промежности способен улучшить растяжимость тканей,вследствие чего значительно уменьшается частота травм, требующих наложения швов, и количество эпизиотомий у женщины, не перенесшей ранее вагинальные роды, но не наблюдается различие в частоте-1 014971 разрывов промежности 1- или 2-й степени или травм промежности 3-4-й степени по сравнению с женщиной, не подвергавшейся массажу промежности (Beckman M.M. и др. Birth, 2006). В настоящее время показано, что композиции, содержащие, как минимум, тиолатное соединение и сложный эфир органической кислоты, а также соответствующие наполнители, повышают эластичность кожи путем совместного воздействия двух компонентов, а именно тиолатного соединения и сложного эфира органической кислоты. Кроме того, регулярное применение композиций, содержащих, по меньшей мере, тиолатное соединение и сложный эфир органической кислоты, а также соответствующие наполнители, способно повысить эластичность дистальной части вагины и тканей промежности. Эти композиции предпочтительно существуют в виде крема, мази, геля или лосьона и предпочтительно налагаются местно с помощью массажа промежности, чтобы улучшить проникновение ингредиентов глубоко в ткани промежности, а также подготовить мышцы вагины и промежности к фазе изгнания. Композиции содержат тиолатное соединение в пропорции между 0,1 и 25 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 15 мас.%, более предпочтительно от 1,0 до 10 мас.% по отношению к общей массе композиции. Тиолатное соединение предпочтительно является сульфированной аминокислотой, более предпочтительно производным цистеина, наиболее предпочтительно солью карбоксиметил-цистеина. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления упомянутая сульфированная аминокислота выбирается из 1-метиотнина, 1-цистеина, 1-цистина, таурина, 4-тиазолидинкарбоновой кислоты, карбоксиметил-цистеина и/или его физиологически приемлемой соли. Композиции содержат также сложный эфир органической кислоты в пропорции между 1 и 95 мас.%, предпочтительно от 5 до 70 мас.%, более предпочтительно от 10 до 45 мас.% по отношению к общей массе композиции. Сложный эфир органической кислоты предпочтительно является эфиром глицерина или эфиром животного или растительного стерина, например холестерина, или их смесью. Органическая кислота содержит от 2 до 30 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 18 атомов углерода, более предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода. Органическая кислота может быть насыщенной или ненасыщенной. Композиции приготавливаются обычными способами и могут включать совместимые наполнители и приемлемые в фармакологии носители, например ионизирующие агенты, противоокислительные агенты, хелатообразующие агенты, увлажняющие агенты, противоотечные агенты, дезинфицирующие или противомикробные агенты, ароматизирующие и красящие вещества. Композиции могут также содержать в сочетании другие активные составные части с дополнительной или, в любом случае, полезной активностью. Примеры таких композиций, приготавливаемых в соответствии с данным изобретением, включают кремы, мази, гели, лосьоны или вспененные вещества. Теперь фармацевтические композиции и их применения в соответствии с данным изобретением будут описаны более полно с помощью следующих примеров. Следует, однако, заметить, что эти примеры приводятся с целью иллюстрации, но не ограничения. Пример 1. Приготавливали липогелевую композицию (однородную гидрофобную мазь), имеющую следующий состав в % от общей массы: Лизин-карбоксиметил-цистеинат 1 5,00 Полиглицерин-3-воск 2 7,50 3Prunus amygdalus var. dulcis 12,00 4 Токоферол, летицин, аскорбилпальмитат, лимонная кислота 0,05 Петролатум 5 15,00 2,00 Гидрогенизованное касторовое масло 6 7 Вазелиновое масло , сколько нужно до 100,00 1"Cera Bellina" (гидрофильное производное пчелиного воска, в котором свободные жирные кислоты преобразованы в полиглицериновые эфиры). 3 Свежее миндальное масло (содержащее около 65% глицеридов из олеиновой кислоты). 4Cutina HP Powder (состоящий в основном из триглицеридов гидроксистеариновой кислотыPharma 55. Вазелиновое масло, полиглицерин-3-воск, Prunus amygdalus var. dulcis, Aperoxid TLA и петролатум смешивали в турбоэмульсификаторе и нагревали до 70C. Когда масса расплавлялась, добавляли гидрогенизированное касторовое масло при медленном перемешивании до полного рассеивания. Расплавленную массу затем охлаждали до 45C и добавляли при перемешивании лизинкарбоксиметил-цистеинат до получения однородного геля.-2 014971 Полученный гель содержал 21,50% эфиров в соответствии с данным изобретением; он имел кремовый цвет и был однородным по внешнему виду. Пример 2. Приготавливали липогелевую композицию (однородную гидрофобную мазь), имеющую следующий состав в % от общей массы: Лизин-карбоксиметил-цистеинат 7,50 Полиглицерин-3-воск 5,00 Ацетилированный ланолин 2,00 Токоферол, летицин, аскорбилпальмитат, лимонная кислота 0,05 Петролатум 38,50 14,00 Вазелиновое масло Гидрогенизованное касторовое масло 3,00 Соевое масло, сколько нужно до 100,00Modulan, производное ланолина (Noveon) ацетилированный ланолиновый спирт;состоящее из глицеридов линолевой кислоты (50-57%); линолевой кислоты (5-10%); олеиновой кислоты (17-26%); пальмитиновой кислоты (9-13%) и стеариновой кислоты (3-6%). Полученный гель содержал 39,95% эфиров в соответствии с данным изобретением. Композиция приготавливалась тем же способом, что и в примере 1. Пример 3. Приготавливали липогелевую композицию (однородную гидрофобную мазь), имеющую следующий состав в % от общей массы: Лизин-карбоксиметил-цистеинат 5,00 Полиглицерин-3-воск 5,00Primus amygdalus var. dulcis 12,00 Токоферол, летицин, аскорбилпальмитат, лимонная кислота 0,10 Петролатум 15,00 Фитостериновый эфир 15,00 Гидрогенизованное касторовое масло 3,50 Кремнезем 1,5 Вазелиновое масло, сколько нужно до 100,00Vegapure (cognis). Полученный гель содержал 35,5% эфиров в соответствии с данным изобретением. Композиция приготавливалась тем же способом, что и в примере 1. Пример 4. Приготавливали липогелевую композицию (однородную гидрофобную мазь), имеющую следующий состав в % от общей массы: Лизин-карбоксиметил-цистеинат 5,00 Полиглицерин-3-воск 7,50Prunus amygdalus var. dulcis 7,00 Изопропил-миристат 5,00 Токоферол, летицин, аскорбилпальмитат, лимонная кислота 0,10 Петролатум 15,00 Гидрогенизованное касторовое масло 4,50 Кремнезем 1,50 Вазелиновое масло, сколько нужно до 100,00Crodamol IPM (Croba, эфир изопропилового спирта и миристиновой кислоты, насыщенной жирной кислоты C14). Полученный гель содержал 24,00% эфиров в соответствии с данным изобретением. Композиция приготавливалась тем же способом, что и в примере 1.-3 014971 Пример 5. Приготавливали липогелевую композицию (однородную гидрофобную мазь), имеющую следующий состав в % от общей массы:Prunus amygdalus var. dulcis 12,00 Токоферол, летицин, аскорбилпальмитат, лимонная кислота 0,05 Петролатум 15,00 Гидрогенизованное касторовое масло 4,00 Кремнезем 2,50 Масло семян маргозы 1,00 Масло семян сезама 2,00 Вазелиновое масло, сколько нужно до 100,00Syncrowax BB4 (Croda).Содержит смесь триглицеридов линолевой, олеиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот.Содержит глицериды арахиновой кислоты (0,8%), линолевой кислоты (40,4%), олеиновой кислоты (45,4%), пальмитиновой кислоты (9,1%) и стеариновой кислоты (4,3%). Полученный гель содержит 27,5% эфиров в соответствии с данным изобретением. Композиция приготавливалась тем же способом, что и в примере 1. Пример 6. Приготавливали липогелевую композицию (однородную гидрофобную мазь), имеющую следующий состав в % от общей массы: Диметилсульфон 5,00 Синтетический воск 5,00Prunus amygdalus var. dulcis 12,00 Токоферол, летицин, аскорбилпальмитат, лимонная кислота 0,10 Петролатум 15,00 Гидрогенизованное растительное масло 3,50 Кремнезем 1,50 Вазелиновое масло, сколько нужно до 100,00CEGESOFT HF62 (Cognis, содержит смесь триглицеридов C16-C24). Полученный гель содержал 20,50% эфиров в соответствии с данным изобретением Композиция приготавливалась тем же способом, что и в примере 1. Пример 7. Приготавливали липогелевую композицию (однородную гидрофобную мазь), имеющую следующий состав в % от общей массы: Лизин-карбоксиметил-цистеинат 5,00 Синтетический воск 5,00Prunus amygdalus var. dulcis 6,00 Токоферол, летицин, аскорбилпальмитат, лимонная кислота 0,10 Петролатум 15,00 Ланолиновый спирт 3,50 Ланолин (фармакопея США) 6,00 Кремнезем 1,50 Вазелиновое масло, сколько нужно до 100,00Super Hartolan (Croda, обогащенная холестеролом твердая фракция ланолина фармацевтической категории).Medilan (Croda, содержит смесь холестерола и эфиров нескольких жирных кислот). Полученный гель содержал 20,50% эфиров в соответствии с данным изобретением Композиция приготавливалась тем же способом, что и в примере 1.-4 014971 Пример 8. Сравнительное клиническое испытание. Клиническое исследование на здоровых добровольцах выполняли с целью изучения активности размягчения кожи тремя различными композициями в сравнении со стандартным контрольным препаратом, содержащим белый мягкий парафин. Цель исследования заключалась в сравнении активности композиции, содержащей соединение тиолата, например карбоксиметил-цистеинатовую соль, и смесь сложных эфиров жирных кислот и глицерола, с активностью различных композиций, содержащих только соединение тиолата или только смеси эфиров. Добровольцами были 21 женщина в возрасте между 24 и 55 годами (в среднем 45 лет). Каждый продукт наносился один раз на ладонную поверхность руки с помощью мягкого массажа. Измерение пластоупругих свойств выполнялось по исходному уровню через 30 мин после нанесения каждого продукта с помощью дермального торсиометра ("Dia-Stron Ltd"), как описано у Sparavigna A., Setaro M.,Misurazione della cute mediante metodi di torsione, "Diagnostica non invasive in dermatologia", a cura diStefania Seidenari, EDRA Medical PublishingNew Media, Milano, 1998, p. 323-328. Этот способ основан на принципе скручивания, выполняемом in vivo на участке кожи с помощью устройства, состоящего из двух концентрических колец, прилегающих к коже через биадгезивную ленту. Расстояние (1 мм) между двумя кольцами ограничивает площадь, подвергаемую скручиванию. Внутреннее кольцо с помощью вращения относительно наружного кольца вызывает постоянное закручивание кожи, которое приостанавливается, когда компенсирующее напряжение кожи уравновешивает прилагаемый закручивающий момент (9 mNm). Продолжительность закручивания 1 с. Устройство измеряет угол закручивания , зависящий от фазы механического нагружения, а также его прекращения. Параметрами, измеренными вышеуказанным способом, были упругое восстановление и эластичность кожи, измеренная, как указано ниже:on и off - постоянные времени на кривых "go on" и "go back". Испытывались следующие композиции. Препарат 1: липогель LPOL514 состава, соответствующего примеру 1. Препарат 2: липогель LPOL513 следующего состава в мас.%: Лизин-карбоксиметил-цистеинат 1 7,50 Пропилпарабен натрия 0,04 Метилпарабен натрия 0,37 Имидазолидинилмочевина 2 0,20 Двунатриевая ЭДТУ 0,10 1,50 Гидроксиэтилцеллюлоза 3 Каррагениновый гель 4 5,00 Лимонная кислота, сколько нужно до pH 5,5 Вода, сколько нужно до 100,00 1-5 014971 Препарат 3: гидрогель LPOL520 следующего состава в мас.%: Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин 1 Холестерол (фармакопея США) Бутилированный гидроксианизол (ВНА) Аскорбиновая кислота Глицерин Двунатриевая ЭДТУ 2 Метилпарабен натрия 3 Пропилпарабен натрия 4 Имидазолидинилмочевина 5 Гидроксиэтилцеллюлоза 6 Хантановая смола 7 Вода, сколько нужно 1 Липоид s 100-3. 2 Растворитель NA-2. 3 Натриевый нипагин М. 4 Натриевый нипазол М. 5 Грам 1. 6Rhodigel Ultra. Препарат 4: контрольный эталон следующего состава: Вазелин (= белый мягкий парафин) CAS n 8009-03-8 100% Результаты сведены в табл. 1. Таблица 1 Относительные изменения в процентах в сравнении с исходным уровнем параметров скручивания после 30 мин нанесения продукта, проходящего клинические испытания, или эталона на кожу ладоней 21 здоровых добровольцев Результаты исследований демонстрируют объединенное действие тиолатного соединения, содержащегося в препаратах 1 и 2, и сложных эфиров, содержащихся в препаратах 1, 3 и 4. Фактически, когда два основных компонента, тиолатное соединение и эфиры, присутствуют поодиночке, как в препарате 2(лишенном активности), или в препарате 3 (лишенном активности), или в препарате 4 (контрольный белый мягкий парафин с умеренной активностью), смягчающее действие было нулевым или умеренным(не более 13%). Наоборот, когда тиолатное соединение и эфиры сочетались в одной и той же композиции, как в препарате 1, полученное смягчающее действие было сильным (+24% по эластичности и +23% по упругому восстановлению) и превосходило действие одних лишь эфиров. Результирующий эффект был объединенным и превосходил суммарный эффект двух этих ингредиентов поодиночке.-6 014971 Пример 9. Сравнительное клиническое испытание. Клинические исследования на беременных женщинах выполнялись с целью изучения размягчающего воздействия на ткани промежности и способности предотвращения травм промежности во время родоразрешения с помощью периодического наложения в последние два месяца беременности композиции в соответствии с примером 3. Результаты исследований сравнивались с результатами первоначальной группы. Всего к испытаниям были привлечены 36 беременных женщин. Все женщины были первородящими (первая беременность), никто из них не подвергался кесареву сечению. Препарат наносился с помощью обычного массажа промежности ежедневно, начиная с 30-й недели до самопроизвольных родов. Нанесение препарата (2-5 г) выполнялось путем увлажнения промежности композицией с последующим выполнением мягкого массажа круговыми движениями на нижних губах и на дистальной части вагины в течение примерно 15 мин. Параметры, оцениваемые в процессе родов, были следующими: растяжимость и упругое последействие по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0 (нет) до 100 (максимум) по оценке гинеколога, процент случаев эпизиотомии, степень и частота разрывов, побочные явления и полная оценка эффективности. Результаты были следующими: растяжимость средняяс.к.о. 78,818,59, упругое последействие 78,0412,4, отсутствие случаев эпизиотомиии, 8,3% разрывов I степени, отсутствие разрывов II и III степени. Результаты, касающиеся эпизиотомии и/или разрывов промежности, сравнивались с результатами первоначальной группы при 425 самопроизвольных родах, включая все роды, происшедшие в том же самом исследовательском центре за весь период 2004 г. Данные сведены в табл. 2. Таблица 2 Оценка эпизиотомии и разрывов во время самопроизвольных родов в исследуемой группе по сравнению с первоначальной группой женщин Сделано заключение, что препарат обладает высокой эффективностью в улучшении эластичности промежности, а также в предотвращении травматических осложнений в тканях промежности во время родов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение a) тиолатного соединения и b) сложного эфира органической кислоты или их смеси для изготовления топической композиции для улучшения эластичности вагины и промежности беременной женщины. 2. Применение по п.1, в котором компонент a) выбирается из сульфатированных аминокислот и их производных. 3. Применение по п.1, в котором компонент a) выбирается из 1-метионина, 1-цистеина, 1-цистина,таурина, 4-тиазолидин карбоновой кислоты, карбоксиметилцистеина и/или метилсульфонилметана или его физиологически приемлемой соли,4. Применение по п.1, в котором компонент a) представлен в количестве от 0,1 до 25 мас.%. 5. Применение по п.1, в котором компонент a) представлен в количестве от 0,5 до 15 мас.%. 6. Применение по п.1, в котором компонент a) представлен в количестве от 1,0 до 10 мас.%. 7. Применение по п.1, в котором компонент b) является сложным эфиром глицерина или сложным эфиром животного или растительного стерина или их смесью. 8. Применение по п.1, в котором упомянутый стерин является холестерином. 9. Применение по п.1, в котором органическая кислота содержит от 2 до 30 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 18 атомов углерода, более предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода. 10. Применение по п.1, в котором упомянутая органическая кислота является насыщенной или ненасыщенной. 11. Применение по п.1, в котором компонент b) представлен в количестве от 1,0 до 95 мас.%. 12. Применение по п.1, в котором компонент b) представлен в количестве от 5 до 70 мас.%. 13. Применение по п.1, в котором компонент b) представлен в количестве от 10 до 45 мас.%. 14. Применение по п.1, отличающееся тем, что содержит один или несколько фармакологически приемлемых наполнителей. 15. Применение по п.1, в котором упомянутый наполнитель выбирают из группы, состоящей из ионизирующих агентов, противоокислительных агентов, хелатирующих агентов, увлажняющих агентов,термовискозирующих агентов, противоотечных агентов, дезинфицирующих агентов и/или противомикробных агентов, ароматизаторов и красителей.