Способ местного применения дапсона для лечения угревой сыпи

008022 Область изобретения Изобретение относится к области дерматологии. В частности, изобретение представляет собой новый способ лечения невоспалительной угревой сыпи или закрытых комедонов дапсоном, применяемым местно. Предпосылки изобретения Сальные железы связаны с волосяными фолликулами и выделяют в верхнюю часть фолликул маслянистое вещество, называемое кожным салом. Эти железы находятся везде на коже человека за исключением подошв и тыльных сторон стоп и ладоней. В каждой железе к общему секреторному (выделительному) каналу подходят питающие его более мелкие каналы, которые начинаются в ацинусе (концевом отделе) железы. По мере перемещения сальных клеток в направлении центра железы синтез липидов в этих клетках продолжается до тех пор, пока объем клеток не увеличится в 100-150 раз. После этого клетки разрываются, и липид вытесняется в экскреторный поток железы, проходя через фолликулярный канал в верхнюю треть волосяного фолликула. На коже лица сальные железы являются преобладающей частью фолликулов и называются сальными фолликулами. Фолликулярный канал содержит кератин, т.е. мертвые клетки кожи со стенки канала, кожное сало из сальных желез и бактерии, преимущественно Propionibacterium acnes. В фолликулярном канале пациентов с угревой сыпью эти мертвые клетки собираются в группу и закупоривают устье железы, образуя пробку из рогового вещества. Этот измененный вид кератинизации является первичным структурным изменением в фолликулярном канале, которое вызывает угревое образование. После закупорки фолликулярного канала образуется комедон. Первичным проявлением угревой сыпи является закрытый комедон, представляющий собой мелкие, четко ограниченные, возвышающиеся образования фолликула, которые часто не имеют видимой центральной пробки. Закрытые комедоны (белые угри) - это невоспалительные угревые образования. Открытые комедоны (черные угри) состоят из небольших фолликулярных образований, имеющих центральную черную пробку рогового вещества в результате окисления пигмента меланина. Открытые комедоны развиваются из закрытых при расширении устья железы. Открытый комедон - это невоспалительное угревое образование, если не повреждено, т.е. расковыряно, пациентом. Комедоны, открытые или закрытые, являются невоспалительными. Хотя комедон является основным угревым образованием,комедоны не являются характерными только для угревой сыпи, поскольку они могут образовываться и в других условиях, например сенильные (старческие) комедоны или трофическая кожа в результате рентгенотерапии. Закрытые комедоны являются потенциальными предшественниками крупных воспалительных образований. Через мертвые кожные клетки просачиваются липид и P. acnes, и по мере того, как фолликул расширяется от расширяющейся массы кератина и липида, по фолликулярной стенке развивается воспаление. Это может привести к разрыву фолликулярной стенки, что выдавит все содержимое комедона в дерму, вызывая повышенную воспалительную реакцию. Воспалительными образованиями могут быть мелкие папулы с окружающей их воспалительной областью, или, в зависимости от места и степени разрыва, может образоваться пустула или большой мягкий узелок. Папулы, пустулы и узелки - это три клинические описания угревой сыпи. Как подытожено Штраусом (J.S. Strauss (1991), "Biology of the Sebaceous Gland and PathophysiologyYork; pp. 195-210), есть четыре принципа лечения угревой сыпи: (1) корректировать измененную картину кератинизации в фолликуле; (2) снизить активность сальных желез; (3) уменьшить популяцию P. acnes и(или) снизить образование воспалительных веществ этой популяцией бактерий; и (4) оказать противовоспалительные воздействия. Местные ретиноиды, например, третиоин, действуют путем коррекции измененных картин кератинизации. Пероральный изотретиоин (13-цис ретиновая кислота) действует путем снижения активности сальных желез. Антибиотикотерапия, например, пероральный миноциклин или местный клиндамицин,действуют, главным образом, путем снижения количества или активности P. acnes. Кроме того, для получения противовоспалительного действия в угревые образования можно инъецировать стероиды. Однако местное применение стероидов к угревой сыпи приводит к усилению угревых образований. Дапсон впервые был синтезирован в 1908 г. и с тех пор используется в медицине в качестве антибиотика и противовоспалительного средства. Дапсон - это бис(4-аминофенил)сульфон, известный также как 4',4'-диаминодифенилсульфон, 4',4'-сульфонилбисбензоамин, 4',4'-сульфонилдианилин и диафенилсульфон. Для лечения угревой сыпи дапсон используется перорально (С.М. Ross, Br. J. Dermatol. 73:367,(1961; установлено, что он обладает минимальной ингибиторной концентрацией в отношении P. acnes примерно 1 микрограмм на миллилитр (К.L. Godowski et. al., Br. J. Dermatol. 114:862, (2000. Аналоги и родственные соединения дапсона описаны в патентах США 4 829 058 и 4 912 112,выданных Зейдель (Seydel) и др. В патенте 4 829 058 раскрыты замещенные бис(4-аминофенил)сульфоны, подавляющие рост бактерий, микобактерий и плазмодий. Некоторые из этих соединений были также испытаны в сравнении с дапсоном на токсичность и противовоспалительную активность (Colemanet al., Environmental Toxicology and Pharmacology, 2:389-395 (1996. В патенте 4 912 112 описываются замещенные 2,4-диамино-5-бензилпиримидины, обладающие противомикробной активностью, особенно против микобактерий. Некоторые из этих соединений были также испытаны в сравнении с дапсоном на токсичность (Coleman et al., J. Pharm. Pharmacology, 48:945-950 (1996 и противовоспалительную активность (Coleman et al., J. Pharm. Pharmacology, 49:53-57 (1997. Указанные источники известности, а также последующие публикации показали, что эти аналоги и родственные соединения обладают активностью, подобной дапсону, и что следует ожидать, что они будут обладать такой терапевтической эффективностью. Подборы состава дапсона описаны в патенте США 5 733 572, выданного Унгер (Unger) и др., и патентах США 6 056 954, 6 056 955, 6 254 866, 6 248 324 и 6 277 399, выданных Фичетти (Fischetti) и др. Однако для лечения угревых образований эти составы не используются. В патенте США 6 200 964 раскрыт местный силиконовый гель, содержащий салициловую кислоту и, факультативно, дерматологическое средство, например дапсон. В этом составе в качестве противоугревого средства описывается салициловая кислота. Дапсон конкретно не включен в этот состав для лечения угревой сыпи. Хотя в настоящее время воспалительные угревые образования лечат самыми разными способами,эффективных способов лечения невоспалительных угревых образований пока нет. Таким образом, необходимы новые средства и способы лечения невоспалительных угревых образований. В частности, для лечения невоспалительных угревых образований необходим местный состав, содержащий дапсон. Краткое описание изобретения Предлагается способ лечения угревых состояний, например воспалительных и невоспалительных угревых образований, путем местного применения дерматологического состава, который включает в себя дапсон. Предпочтительно, дерматологический состав включает смесь растворенного дапсона и дапсона в виде микрочастиц. Обычно дапсон доставляют, используя полутвердый водный гель, однако, можно использовать и иные фармацевтические носители, например кремы, лосьоны, растворы, мази и аэрозоли. Дерматологический состав, который наносят местно, может также содержать добавки, например, консерванты, антиоксиданты, ароматизирующие вещества, красители или солнцезащитные средства. Помимо лечения угревой сыпи, дерматологический состав, содержащий дапсон, можно наносить местно и для предупреждения развития невоспалительных угревых образований в воспалительные. Подробное описание изобретения Предлагается новый способ лечения угревых состояний, например воспалительных и невоспалительных угревых образований, путем местного нанесения дерматологического состава, который включает в себя дапсон. Местный состав, содержащий дапсон, для лечения угревой сыпи, раскрыт в описаниях изобретения к патентам США 5 863 560 и 6 060 085, выданным Осборн (Osborne), которые ссылкой полностью включаются в настоящее описание. Этот состав - это комбинация дапсона в виде микрочастиц и растворенного дапсона, которая обеспечивает оптимальную доставку дапсона в верхний фолликул и проникновение лекарственного средства к месту воспаления. В тексте настоящего описания термины лечить, лечение относятся к снижению количества и (или) ослаблению тяжести отдельных угревых образований, предупреждению развития угревых образований или общего улучшения внешнего вида угревых образований. Термин местный, используемый в тексте настоящего описания, относится к пути применения дерматологического состава, который включает непосредственное нанесение на лечимую часть тела,например, на кожу. Примерами местного нанесения служат нанесения на кожу гелей или иных полутвердых средств из шариковой упаковки, растворов из аэрозольной упаковки или жидкостей, наносимых аппликатором. Примером местного нанесения служат также ополаскивающее нанесение составов для умывания, очищающих средств или шампуней. Обычно, частями тела, подходящими для нанесения этого дерматологического состава, являются лицо, горло, шея, кожа головы, грудь, спина, уши и иные участки кожи, где могут появиться угревые образования.P. acnes являются первичным фактором образования папул, пустул и узелков - воспалительных угревых образований. Противомикробные и противовоспалительные свойства дапсона хорошо описаны за почти 100 лет использования этого лекарственного средства, что дает основание рассматривать дапсон подходящим кандидатом на роль лекарственного средства для лечения угревой сыпи. Роль P. acnes, хотя и совсем понятная, не считается первичным фактором в развитии невоспалительных образований. Таким образом, было бы весьма неожиданным, если бы местный дапсон значительно уменьшил количество невоспалительных образований. Однако наши экспериментальные данные показывают, что в результате лечения местным дапсоном количество невоспалительных угревых образований уменьшается. Местные составы дапсона Термин дапсон означает химическое соединение дапсон, имеющее химическую формулуC12H12N2O2S, а также бис(4-аминофенил)сульфон, 4',4'-диаминодифенилсульфон и его гидраты, 4',4'сульфонилбисбензоамин, 4',4'-сульфонилдианилин, диафенилсульфон, аналоги дапсона и родственные дапсону соединения. Термин аналоги дапсона относится к химическим соединениям, имеющим подобные химические структуры и, следовательно, подобный дапсону терапевтический потенциал, напри-2 008022 мер, замещенные бис(4-аминофенил)сульфоны. Термин родственные дапсону соединения относится к химическим соединениям, обладающим подобным терапевтическим потенциалом, но не настолько близко родственными дапсону по химической структуре, например, замещенные 2,4-диамино-5 бензилпиримидины. В одном варианте осуществления невоспалительную угревую сыпь лечат местным нанесением дерматологического состава, содержащего дапсон. Предпочтительно, указанный дерматологический состав является частью новой системы фармацевтического носителя, представляющей собой полутвердый водный гель, причем указанный состав обладает оптимальным балансом между растворенным дапсоном,который может проходить через роговой слой, чтобы оказывать системное действие, и дапсоном в виде микрочастиц, который задерживается в роговом слое или на нем, чтобы служить резервуаром или подавать дапсон в зону над роговым слоем. Дапсон в виде микрочастиц может содержать кристаллическое или аморфное преципитирующее средство. Местный гель дапсона Оптимальный баланс достигается при использовании системы носителя в виде полутвердого геля, в которой преципитаты дапсона в виде микрочастиц образуются в воспроизводимых соотношениях с растворенным дапсоном. Для того чтобы этот состав имел широкий диапазон применимости, отношение дапсона в виде микрочастиц к растворенному дапсону предпочтительно должно быть более пяти на терапевтических уровнях нанесенного активного дапсона. Состав, имеющий отношение дапсона в виде микрочастиц к растворенному дапсону менее двух,может обеспечить наибольшее количество лекарственного средства, имеющегося для немедленного отделения из рогового слоя в жизнеспособный эпидермис. Это должно обеспечить минимальную емкость резервуара, но может не обеспечить поддерживаемую доставку или максимальную активность в зоне над роговым слоем. Состав, имеющий отношение дапсона в виде микрочастиц к растворенному дапсону,равное двум или более, может иметь меньшее количество лекарственного средства, имеющегося для немедленного отделения из рогового слоя в жизнеспособный эпидермис. Это обеспечивает максимальную емкость резервуара и поддерживаемую доставку, обеспечивая максимальную активность в зоне над роговым слоем. В одном из примеров дерматологического состава для предлагаемого способа отношение дапсона в виде микрочастиц к растворенному дапсону должно быть не более 50, предпочтительно, не более 10 и, наиболее предпочтительно, не более 5. Доставку лекарственного средства из состава, содержащего дапсон в виде микрочастиц и растворенный дапсон, можно оптимизировать с целью обеспечить более высокие уровни лекарственного средства в зоне над роговым слоем, поддерживая при этом достаточный уровень отделения лекарственного средства из рогового слоя в жизнеспособный эпидермис, несмотря на 10-кратное увеличение количества лекарственного средства, нанесенного на кожу. В одном варианте осуществления наносимый дерматологический состав содержит полутвердый или гелеобразный наполнитель, который может содержать полимерный сгуститель, воду, консерванты, активные поверхностно-активные вещества или эмульгаторы, антиоксиданты, солнцезащитные средства и растворитель или смешанную систему растворителей. Растворитель или смешанная система растворителей важны для установления отношения дапсона в виде микрочастиц к растворенному дапсону. Образование дапсона в виде микрочастиц не должно, однако, мешать способности полимерного сгустителя или системам консервантов выполнять свои функции. К числу полимерных сгустителей, которые можно использовать для этой цели, относятся таковые,известные специалистам в этой области, например, гидрофильные и водно-спиртовые желирующие компоненты, часто используемые в косметической и фармацевтической промышленностях. Предпочтительно, гидрофильным и водно-спиртовым желирующим компонентом является "CARBOPOL" (компания"Aqualon", Уилмингтон, штат Делавэр) или "STABILIZE" (компания "ISP Technologies", Уэйн, штат Нью-Джерси). Предпочтительно, желирующий компонент содержит примерно 0,2-0,4% состава по массе. В частности, предпочтительные пределы массового процента состава для "CARBOPOL" примерно 0,52%, а предпочтительные пределы массового процента для "NATROSOL" и "KLUSEL" примерно 0,54%. Предпочтительные пределы массового процента состава для "HYPAN" и "STABILIZE" примерно 0,5-4%."CARBOPOL" - это один из многочисленных сшитых полимеров акриловой кислоты, которым дано общепринятое название карбомер. Эти полимеры растворяются в воде и при нейтрализации каустическим материалом, например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, триэтаноламином или иными аминными основаниями, образуют прозрачный или слегка мутноватый гель. "KLUSEL" - полимер целлюлозы, который диспергирует в воде и при полной гидратации образует однородный гель. Другими предпочтительными желирующими полимерами являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, камедь целлюлозы, сополимеры MVA с малеиновым ангидридом, декадиеновый сшитый полимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, сополимер поливинилэтилового эфира с малеиновым ангидридом или их сочетание. В этом дерматологическом составе могут использоваться и консерванты, предпочтительно, в концентрации примерно 0,05-0,5% от общей массы состава. Использование-3 008022 консервантов гарантирует, что в случае загрязнения продукта микробами состав будет предотвращать или снижать рост микроорганизмов. Некоторыми консервантами, подходящими для настоящего изобретения, являются метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлороксиленол, натрия бензоат, DMDM хидантоин, 3-йод-2-пропилбутилкарбамат, калия сорбат, хлоргексидин диглюконат или их сочетание. В качестве солнцезащитного средства для профилактики фотосенсибилизации можно использовать титана двуокись. К числу альтернативных солнцезащитных средств относится метилэйннамат. Кроме того, в качестве антиоксиданта, а также для защиты этоксидигликоля и (или) дапсона от изменения цвета из-за окисления может использоваться бутилоксианизол. В одном варианте осуществления, наносимый дерматологический состав содержит 0,5-4,0% карбомера и примерно 0,5-10% дапсона, который присутствует как в растворенном состоянии, так и виде микрочастиц. В другом варианте осуществления, дерматологический состав содержит примерно 1% карбомера, примерно 80-90% воды, примерно 10% этоксидигликоля, примерно 0,2% метилпарабена и примерно 0,3% дапсона, который присутствует как в растворенном состоянии, так и виде микрочастиц, и примерно 2% каустического материала. В частности, карбомером может служить "CARBOPOL980", a каустическим материалом раствор натрия гидроксида. В предпочтительном варианте осуществления, этот состав содержит дапсон и этоксидигликоль, что обеспечивает оптимизированное отношение лекарственного средства в виде микрочастиц к растворенному лекарственному средству. Это отношение определяет количества доставленного лекарственного средства в сравнении с количеством лекарственного средства, задержанного в роговом слое или над ним,чтобы действовало в домене над роговым слоем. Система дапсона и этоксидигликоля может содержать очищенную воду в сочетании с желирующим полимером "CARBOPOL", метилпарабен, пропилпарабен,титана двуокись, бутилоксианизол и акустический материал для нейтрализации "CARBOPOL". Местный крем или лосьон дапсона В еще одном варианте осуществления, дапсон можно наносить в виде местного крема или лосьона,в которых дапсон растворен или диспергирован или частично растворен и частично диспергирован. Местные кремы или лосьоны могут быть либо эмульсиями типа масло/вода, либо эмульсиями типа вода/масло. Масляная фаза может включать жирные спирты, кислоты или сложные эфиры, например, цетилпальмитат, спирт цетиловый, спирт стеариловый, изопропилстеарат, глицеролстеарат, минеральное масло, медицинский вазелин или иные масла отдельно или в сочетании. Эмульгаторы, которые можно добавлять в состав, включают стеарет 20, цетет 20, сорбитсескиолеат,пропиленгликольстеарат, лауроилсаркозинат натрия, полисорбат 60 или их сочетание. В состав можно включить и консерванты, антиоксиданты, ароматизирующие вещества, красители, солнцезащитные средства, сгустители и иные добавки, необходимые для получения фармацевтического или косметически приемлемого или предпочтительного продукта. Однако местные кремы и лосьоны не ограничиваются указанными компонентами, поскольку специалисту в данной области будут известны дополнительные компоненты, подходящие для использования при подборе состава местных кремов и лосьонов. Местный раствор или суспензия дапсона В еще одном варианте осуществления, дапсон можно наносить в виде раствора или суспензии. Это жидкие системы растворителя или смешанных растворителей, включая воду, этанол, пропиленгликоль,глицерин, полиэтиленгликоль, этилацетат, пропиленкарбонат, n-метилпиролидон, триэтаноламин, 1,4 бутандиол, триацетин, диацетин, диметилизосорбид отдельно или в сочетании. В состав можно включить и консерванты, антиоксиданты, ароматизирующие вещества, красители, солнцезащитные средства, сгустители, суспендирующие агенты, усиливающие агенты и иные добавки, необходимые для получения фармацевтического или косметически приемлемого или предпочтительного продукта. Опять-таки, местные растворы или суспензии не ограничиваются указанными компонентами, поскольку специалисту в данной области будут известны дополнительные компоненты, подходящие для использования при подборе состава местных растворов или суспензий. Иные местные составы дапсона Дапсон можно наносить и используя фармацевтическую или косметическую форму носителя, например, мазь, продукт из шариковой упаковки или косметического карандаша, микроэмульсия, вытряхиваемая пудра, препарат или пенный состав в аэрозольной упаковке, препарат или пенный состав из пульверизатора или добавка для ванн. Примерами мазей могут служить по существу безводные смеси вазелина, ланолин, полиэтиленгликоль, растительные или животные масла, гидрогенизированные или химически модифицированные иным образом. Мазь может содержать и растворитель, в котором дапсон растворен полностью или частично. Специалисту в этой области известны и дополнительные фармацевтические носители, так что этот перечень нельзя считать исчерпывающим. Способ приготовления дерматологического состава дапсона Предлагаются также способы приготовления описанных выше дерматологических составов. В общем виде, способ получения дерматологического желатинированного состава, содержащего растворенный дапсон и дапсон в виде микрочастиц, включает стадии полного растворения дапсона в растворителе или смеси растворителей; добавление и адекватное диспергирование полимерного сгустителя в воде; и-4 008022 объединение растворенного дапсона с диспергированным полимерным сгустителем. Альтернативно, воду можно медленно добавлять в растворенный дапсон с последующей добавкой полимерного сгустителя. Предпочтительными растворителями для использования в наносимом местно дерматологическом составе являются этоксидигликоль и 1-метил-2-пирролидон. В одном предпочтительном варианте осуществления, способ получения наносимого местно дерматологического состава, содержащего растворенный дапсон и дапсон в виде микрочастиц, включает стадии образования однородной дисперсии путем перемешивания очищенной воды достаточно энергично,чтобы получить вихрь, и просеивание желирующего полимера в вихрь, образовавшийся в воде, продолжая перемешивание; получение фармацевтического компонента путем растворения метилпарабена и пропилпарабена в этоксидигликоле смешиванием для получения раствора; и смешение дапсона с этим раствором до растворения лекарственного средства; смешение фармацевтического компонента с однородной суспензией для получения дисперсии дапсона в виде микрочастиц; и добавление каустического материала. В зависимости от конкретных реагентов, необходимых для получения целевой смеси, может оказаться важной последовательность, в которой реагенты объединяют. Например, после растворения лекарственного средства, например, дапсона, в растворителе, например, этоксидигликоле, к раствору дапсона в этоксидигликоле можно медленно добавлять воду, или раствор дапсона в этоксидигликоле можно при перемешивании добавлять в воду. Добавление раствора дапсона в этоксидигликоле в воду может привести к меньшей полидисперсности в размере микрочастиц, чем при добавлении воды в растворы дапсона в этоксидигликоле. Карбомер обычно диспергируют в водном компоненте состава, а остальные ингредиенты будут растворять или диспергировать в любом из двух компонентов, лучшем для растворения или диспергирования данного ингредиента. Например, предлагается растворить метилпарабен, пропилпарабен и бутилоксианизол в этоксидигликоле. После объединения компонента этоксидигликоль и водного компонента, для получения геля добавляют нейтрализатор. Конкретные нанесения местного дапсона В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используется способ лечения угревой сыпи путем местного нанесения дапсона. В частности, предлагается способ уменьшения количества невоспалительных угревых образований путем местного нанесения дерматологического состава, содержащего дапсон. Кроме того, в другом варианте осуществления предлагается способ местного нанесения дерматологического состава, содержащего дапсон, для предотвращения развития закрытых комедонов (невоспалительных угревых образований) в воспаленные папулы, пустулы или узелки. Однако при разрыве фолликулярного канала дапсон еще и поможет уменьшить воспаление, ставшее результатом этого разрыва. Обычно дерматологический состав, содержащий дапсон, наносят раз в день, но при необходимости в этом могут наносить и чаще. Примеры Ниже приводятся примеры, показывающие, что при лечении невоспалительных угревых образований наносимый местно дапсон обладает неожиданной терапевтической эффективностью. Предполагалось, что дапсон уменьшит степень воспаления и количество воспалительных угревых образований. Известный механизм действия дапсона не давал оснований рассчитывать на уменьшение количества невоспалительных угревых образований. Пример 1. 20-летний белый мужчина, которому 1 раз в день наносили 1%-ный местный гель дапсона как часть"open label" фармакокинетических клинических исследований. У этого больного вначале были 115 невоспалительных угревых образований (закрытых комедонов). После семи дней лечения нанесением раз в день 1%-ного местного геля дапсона количество невоспалительных угревых образований уменьшилось до 103, после 24 дней до 31 невоспалительного угревого образования и после 21 дня до 13 невоспалительных угревых образований. Пример 2. Было проведено "open label" исследование с разной дозировкой на 18-39-летних больных, имеющих угревую сыпь от слабой до средней. Количество пустул, папул, комедонов и узелков было подсчитано количество вначале и через 28 дней местной терапии дапсоном для каждого больного. Количество пустул, папул и узелков сложили для получения общего количества воспалительных угревых образований, и количество комедонов дало общий подсчет невоспалительных угревых образований. 1%-ный местный гель дапсона наносили 1 раз в день четырем мужчинам и семи женщинам; 1%-ный местный гель дапсона наносили 2 раза в день пяти мужчинам и семи женщинам; 5%-ный местный гель дапсона наносили 1 раз в день семи мужчинам и шести женщинам; и 5%-ный местный гель дапсона наносили 2 раза в день четырем мужчинам и восьми женщинам. Средний процент уменьшения количества образований для каждой из четырех групп дозировки показан в табл. 1. Эти результаты можно сравнить с 0,1%-ным кремом третиоина (компания "FOI Services, Inc., Гайтерсбург, штат Мериленд, подготовленные документы дляANDA 75-213). Этот местный ретиноид максимальной активности дал уменьшение количества невоспалительных угревых образований после 4 недель лечения на 26% (испытуемый препарат) - 27% (эталонный препарат). Пример 3. В табл. 2 приведены результаты рандомизированных параллельных клинических исследований двойным слепым методом, проведенных в разных центрах, в которых пациенты были произвольно разбиты на группы, в которых раз в день в течение 12 недель пациенты получали 1%-ный местный гель дапсона, 5%-ный местный гель дапсона или контрольный наполнитель. Подсчеты воспалительных угревых образований включают данные из клинических центров в Портленде, Чери-Крик, округе Оранж, и Денвере, с числом пациентов 20, 15 и 18 в группах, получавших 5% дапсона, 1% дапсона и контрольный наполнитель соответственно. Пациентами были мужчины или женщины в возрасте 13 лет или старше. Это были первые исследования, в которых был использован контрольный наполнитель. Таким образом, любое уменьшение количества невоспалительных угревых образований более чем на 13% относится на действие местного дапсона. Таблица 2 Специалистам в этой области ясно, что хотя проиллюстрированы и описаны конкретные варианты осуществления, возможны различные модификации и изменения в пределах сущности и объема изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения уменьшения числа образований невоспалительной угревой сыпи, включающий стадию местного нанесения на указанные образования невоспалительной угревой сыпи дерматологического состава, отличающийся тем, что указанный дерматологический состав содержит дапсон. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный дерматологический состав содержит растворенный дапсон и дапсон в виде микрочастиц. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является полутвердый водный гель. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является крем. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является лосьон. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является суспензия. 7. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является мазь. 8. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является аэрозоль. 9. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный дерматологический состав содержит добавку,выбранную из группы, состоящей из консерванта, антиоксиданта, ароматизирующего вещества, красителя и солнцезащитного средства. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является полутвердый водный гель. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является крем. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является лосьон. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является раствор. 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является мазь. 15. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным дерматологическим составом является аэро-6 008022 золь. 16. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный дерматологический состав содержит добавку,выбранную из группы, состоящей из консерванта, антиоксиданта, ароматизирующего вещества, красителя и солнцезащитного средства. 17. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный дерматологический состав содержит 3% дапсона. 18. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный дерматологический состав содержит 5% дапсона. 19. Способ предупреждения развития невоспалительного образования угревой сыпи в воспалительное образование угревой сыпи, который включает местное нанесение дерматологического состава, отличающийся тем, что указанный дерматологический состав содержит дапсон. 20. Способ лечения невоспалительной угревой сыпи, который включает местное нанесение дерматологического состава на невоспалительную угревую сыпь, отличающийся тем, что указанный дерматологический состав содержит дапсон.