Способ уменьшения риска вертебральных переломов

Настоящее изобретеъше относится к способу уменъшения риска вертебральных перелоМОВ у ЖСНЩИН, НЗХОДЯЩИХСЯ В постклимактерическом периоде, путем введения эффективного количества алендроната, бисфосфоната.Остеопороз является метаболическим заболеванием, характеризующимся возрастным уменьшением массы и прочности костей. Это заболевание поражает прежде всего женщин,находящихся в постклимактерическом периоде,ХОТЯ ОНО ТЗКЖС МОЖСТ ПОРЗЖЗТЬ ПОЭКРШЬТХ МУЖЧИН. Наиболее ЧЗСТЬТМИ КЛИНИЧССКИМИ ПрОЯВЛСниями остеопороза являются переломы позвоночников, бедра и запястья.Переломы, связанные с остеопорозом,встречаются очень часто: приблизительно у 27% женщин старше 65 лет и у 60% женщин старше 80 лет. Вертебральные переломы часто не диагносцируются, несмотря на то, что они часто сопровождаются болями и могут снизить способность пациента выполнять повседневные действия. Многочисленные вертебральные переломы могут привести к кифотическому положению тела, хроническим болям в спине и потере трудоспособности.Для предупреждения и лечения остеопороза в настоящее время используются различные терапевтические методы, включая гормональное замещение (эстроген), кальцитонин, этидронат(бисфосфонат), иприфлавон, фторид, витамин В и кальций. Степень лечения варьируется в разЛИЧНЬТХ частях мира.Несмотря на сообщения о том, что некоторые из вышеупомянутых лекарственных средств могут увеличивать минеральную плотность костей (МПК), связь между повышенной указанной плотностью и снижением вертебральных переломов не была установлена. В то время как низкая плотность связывается с увеличением числа ПСрСЛОМОВ, ВЬТСОКЗЯ МИНСрЗЛЬНЗЯ ПЛОТНОСТЬ костей необязательно связывается с уменьшением числа переломов. Например, было установлено, что фторид повышает указанную плотность, однако при этом число переломов бедра также увеличивается.В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что введение алендроната (4 амино-1-гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоната) снижает риск вертебральных переломов у женщин, страдающих остеопорозом и находящихся в постклимактерическом периоде. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения риска вертебральных переломов путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли женщинам, страдающим остеопорозом. Более того, такое снижение риска поддерживается и даже уменьшается после длительного введения алендроната. Другой целью настоящего изобретения является снижение риска деформации позвоночника путем введения эффективного количества алендроната или его фарма 000348цевтически приемлемой соли в течение значительного периода времени. Другим аспектом настоящего изобретения является предупреждение потери роста путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение значительного периода времени. Очередным аспектом настоящего изобретения является способ снижения тяжести вертебральных переломов у пациентов,ПОДВСрЖСННЬТХ таким переломам, ПуТСМ ВВСДСния алендроната в течение значительного периода времени до получения перелома.Было неожиданно обнаружено, что частота вертебральных переломов может быть снижена при введении эффективного количества алендроната в течение значительного периода времени. Уменьшение риска вертебральных переломов составляет, по крайней мере, приблизительно 40%, предпочтительно, по крайней мере,приблизительно 45% и наиболее предпочтительно, по крайней мере, около 48%; такое снижение считается статистически значимым (по сравнению с плацебо). После подсчета общего числа вертебральных переломов (по сравнению с числом пациентов с переломами), было найдено, что алендронат обеспечивает, по крайней мере, около 50%, предпочтительно, по крайней мере, около 60% и наиболее предпочтительно около 63% снижения уровня вертебральных переломов на 100 пациентов по сравнению с плацебо. Подобно этому, алендронат приводит к статистически значимому снижению прогрессирования вертебральной деформации по сравнению с пациентами плацебо. Более того, степень риска вертебральных переломов (по сравнению с плацебо) меньше после 3-х лет его введения,чем после 1 или 2 лет.В соответствии с настоящим изобретением было также установлено, что увеличение минеральной плотности костей, наблюдаемое в результате введения алендроната, положительно влияет на снижение числа вертебральных переломов, на уменьшение деформации позвоночника и на ретенцию роста. Это означает, что при ВВСДСНИИ В ТСЧСНИС ЗНЗЧИТСЛЬНОГО периода времени алендронат не только снижает резорбцию костей, но также оказывает положительное влияние на их укрепление.Женщина, получающая алендронат в соответствии с настоящим изобретением, страдает от остеопороза, т.е. имеет минеральную плотность костей, по крайней мере, приблизительно в 2-25 раза меньше нормы для женщин в предклимактерическом периоде.Фиг. 1 представляет собой график, показЬ 1 вающий профиль время - ответная реакция уменьшения роста всех пациентов в группах,принимающих плацебо и алендронат. Показано среднее изменение 1 стандартная погрешность.Фиг. 2 представляет собой график, показЬ 1 вающий профиль время - ответная реакция УМСНЬШСНИЯ роста ПЗЦИСНТОВ, ПСрСНССШИХ ВОвремя испытания вертебральный перелом. Показано среднее изменение 1 стандартная погрешность.В описании и формуле изобретения используются следующие определения:"Эффективное количество" означает количество алендроната, необходимое для обеспечения снижения риска переломов, но ниже токсического количества."Значительный период времени" означает период времени, достаточно долгий для обеспечения повышенной минеральной плотности и прочности костей пациента таким образом, чтобы они стали более устойчивы к переломам. Типичный значительный период времени представляет собой длительный период времени,превышающий 2 года, предпочтительно, превышающий 3 года."По существу ежедневно" означает, что прием ДОЛЖСН бЫТЬ СЖСДНСВНЫМ, ОДНЗКО ПЗЦИент может иногда нечаянно пропустить его, при этом общий результат не изменяется по сравнению с результатом, наблюдаемым у пациента,получающего ежедневную дозу."Не пожилой" означает возраст менее 65 лет.Алендронат может быть приготовлен в соответствии с одним из способов, описанных в Патентах США 5 019 651, 4 992 007, приводимых в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли алендроната включают соли щелочных металлов (например, Ыа, К), щелочноземельных металлов (например, Са), соли неорганических кислот, таких как НС 1 и соли органических кислот, таких как лимонная кислота, и ам ИНОКИСЛОТ. ПрСДПОЧТИГ СЛЬНЫМИ ЯВЛШОТСЯ соли натрия, особенно трехгидратная форма моносоли натрия.Соединения в соответствии с настоящим изобретет-тем могут вводиться в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки,капсулы (продолжительного действия или действия через определенный период времени),пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, пасты,настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут вводиться внутривенно (болюс или ВЛИВЗНИС), интраперитонеально, ПОДКОЯСНО ИЛИ внутримышечно, т.е. всеми способами, известными специалистам-фармацевтам. Эффективное, но нетоксичное количество желаемого соСДИНСНИЯ МОЖСТ бЬПЬ ИСПОЛЬЗОВЗНО В КЗЧССТВС средства, предупреждающего переломы.Для получения заметного эффекта пациенты предпочтительно должны получать алендронат ПО СУЩССТВУ СЖСДНСВНО В ТСЧСНИС ЗНЗЧИтельного периода времени. Это означает, что пациент получает алендронат, по крайней мере,на ПрОТЯЖСНИИ ПОЛОВИНЫ периода ЛСЧСНИЯ, СОставляющего, по крайней мере, 1 год, предпочТИГСЛЬНО ДОЛЬШС, ДО И СВЫШС ДВУХ, ТрСХ ИЛИболее лет. При предпочтительном осуществлении изобретения, пациент получает алендронат предпочтительно ежедневно, по крайней мере, в ТСЧСНИС ТрСХ ЛСТ ДЛЯ ПОЛУЧСНИЯ НЗИЛУЧШСГО результата. Предусматривается, что пациент,получающий такое долгосрочное лечение, моЖСТ ИНОГДЗ ИМСТЬ ПСрИОДЫ, СВОбОДНЫС ОТ ПРИСма алендроната, однако, поскольку алендронат сохраняет СВОЮ ЗКТИВНОСТЬ В КОСТЯХ В ТСЧСНИС ДЛИТСЛЬНОГО периода ВрСМСНИ, ЭТО ВХОДИТ В ОбЪем данного изобретения при условии, что пациент получает алендронат, по крайней мере, на ПрОТЯЖСНИИ ПОЛОВИНЫ ПРСДШССТВУЮЩСГО ШССтимесячного периода. Объем данного изобретения также включает введение алендроната в циклическом реяшме, т.е. пациент может получать алендронат в течение данного периода времени (например, один день, неделю, месяц,полмесяца или несколько месяцев), затем не получать алендронат (а получать или не получать дополнительные средства, способствующие укреплению или ингибированию абсорбции костей, и/или гормональное лечение) в течение второго периода времени (такого же или отличного от первого периода времени) и вновь возвращаться к лечению алендронатом.Реяшм дозировки с использованием заявленного способа выбирается в зависимости от многих факторов, включая тип, вид, возраст,вес, пол и медгщинское состояние пациента, а также от тяжести заболевания, способа введешиш, функционирования почек и печени пациента и от конкретного используемого соединения или его соли. Обычный врач или клиницист может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимого для предупреждения перелома костей.Пероральные дозы в соответствии с настоящим изобретением, используемые для предупреждения перелома костей, составляют от 0,05 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до приблизительно 1,0 мг/кг/день. Предпочтительные пероральные дозы для людей могут быть в интервале от приблизительно 2,5-50 мг/день в течение эффективного периода лечения, предпочтительно 5, 10 или 20 мг/день. Дозировки МОГУТ варьироваться В ТСЧСНИС периода ВрСМСНИ таким образом, что пациент может получать высокую дозу, например, 20 мг/день, в течение периода лечения, составляющего 2 года, а затем меньшую дозу, например, 5 мг/день. Альтернативно, небольшая доза (т.е. приблизительно 5 мг) может также вводиться в течение более длиТСЛЬНОГО периода ВрСМСНИ С таким же УСПСШным результатом.Алендронат можно принимать в виде разовой суточной дозы или в виде разделеъшой дозы. Желательно пршять препарат между приемами пищи, предпочтительно, за 0,5-2 ч до еды,например, до завтрака, для обеспечения адекватной абсорбции.В соответствии со способами по настоящему изобретению, активный ингредиент обЬгчНО ВВОДИТСЯ В СМССИ С ПОДХОДЯЩИМИ фармацевТИЧССКИМИ разбавителями, НЗПОЛНИТСЛЯМИ ИЛИ носителями (в дальнейшем обозначаемыми общим термином "носители"), выбранными с учетом предполагаемой формы введения, например, пероральные таблетки, капсулы, элексиры,сиропы и т.п., соответствующей традиционной фармацевтической практике. Например, для перорального ВВСДСНИЯ В ВИДС таблетки ИЛИ капсулы, активный ингредиент может быть соедиНСН С пероральным, НСТОКСИЧНЫМ, фармацевтиЧССКИ ПРИСМЛСМЬТМ ИНСрТНЬТМ НОСИТСЛСМ, ТЗКИПИ как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метил целлюлоза, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в экидкой форме компоненты перорального лекарственного препарата могут быть соединены с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приСМЛСМЫМ ИНСрТНЬТМ НОСИТСЛСМ, таким КЗК ЗТЗнол, глицерин, вода и т.п. Более того, при желаНИИ ИЛИ НСОбХОДШИОСТИ, В СМССЬ ЗКТИВНОГО ИНгредиента(ов) и инертных носителей можно также добавлять подходящие связующие, смаЗЬТВПОЩИС, ДСЗИНТСГрИрУЮЩИС ЗГСНТЫ И красиТСЛИ. ПОДХОДЯЩИМИ СВЯЗУЮЩШИИ ЯВЛЯЪОТСЯ крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, свободнотекучая лактоза, бета-лактоза и кукурузные подслащиватели, натуральные и синтетические смолы,такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметил целлюлоза, полиэтиленгликоль, воск, поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п. Смазывающими, используемыми в этих лекарственных формах,являются олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Особо предпочтительным составом для таблеток является соединение, описанное в Патенте США 5 358 941, приводимом здесь в качестве ссылки.Соединения, используемые в настоящем способе, можно также смешивать с раствориМЫМИ полимерами, ИСПОЛЬЗУСМЫМИ В КЗЧССТВС целевых носителей лекарственного препарата. ТЗКИМИ ПОЛШИСРЭМИ ЯВЛШОТСЯ ПОЛИВИНИЛПИрролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламид И Т.П.В результате исследований, проведенных в соответствии с настоящим изобретением, были выбраны ПЗЦИСНТЫ, ИСХОДЯ ИЗ ПОШБКСННОЙ МИнеральной плотности костей позвоночника по сравнению с остальным населением, а не из анамнеза распространенных вертебральных переломов. Это было сделано с целью более точного отражения общего уровня заболевания остеопорозом. Таким образом, эти пациенты имели более низкий риск случайного вертебральноГО перелома, ЧСМ ПЗЦИСНТЬТ, ООЬТЧНО ВКЛЪОЧЗСмые в испытания, допускающие перелом.В соответствии с данным изобретением оценивались различные проявления, такие как:РОСТ - уменьшение роста является признанным клиническим следствием вертебральных переломов. В результате вертебральных ПСрСЛОМОВ, ВЫЗВЗННЫХ ОСТСОПОрОЗОМ, ПЗЦИСНТ может потерять 10-20 см в течение нескольких лет. Уменьшение роста является результатом вертебрального коллапса и кифоза (горба), коТОрЬТЙ ВСДСТ К СШВКСНШО ПОДВШКНОСТИ И сдавливанию брюшной полости и полости грудной клетки. Измерение роста является простой, недорогой, легко повторяемой, радиационно безопасной и в высокой степени повторяемой процедурой. Важно, что рост является постоянной,а не безусловной переменной, обеспечивая большую точность при определении различий между испытуемыми гругшами. Несмотря на то,что колебания в росте отдельных пациентов могут отражать изменения в осанке или в расСТОЯНИИ МСЪКДУ МСЯСПОЗВОНОЧНЬТМИ дисками, не связанные с остеопорозом, сравнение средних изменений в пределах групп лечения в рондомизированном, слепом исследовании с данными плацебо контроля обеспечивает точное определение действия алендроната на вертебральные переломы. Было найдено, что алендронат значительно снижает наблюдаемое среднее уменьшение роста по сравнению с плацебо (р=0,005). Непараметрические и индивидуальные анализы НЗКЛОНОВ КрИВЫХ ТЗКЖС бЫЛИ ЗНЗЧИТСЛЬНЪТМИ(р=0,003 и р 0,001, соответственно). Все аналиТИЧССКИС ПОДХОДЫ ПОКЗЗЫВЗЪОТ, ЧТО урОВСНЬ уменьшения роста снижается после лечения алендронатом, и в большей степени после трехДалее, среднее снижение, наблюдаемое у пациентов со случайным вертебральным переломом, принимающих плацебо, было значиТСЛЬНО ВЬТШС, ЧСМ СНИЖСНИС у ТЗКИХ же ПЗЦИСНТОВ, ПрИНИМЗЮЩИХ алендронат. ПЗЦИСНТЬТ, ПСренесщие, по крайней мере, один вертебральный перелом, потеряли в среднем 23,3 мм роста в группе, принимавшей плацебо, против 5,9 мм в группе, принимавшей алендронат. Такая существенная разница предполагает, что алендронат снижает не только число пациентов со случайными переломами, но и уменьшает среднее число переломов и их среднюю тяжесть. Таким образом, следующим аспектом настоящего изобрСТСНИЯ ЯВЛЯСТСЯ МСТОД СНИЖСНИЯ ТЯЖССТИ ПСрСЛОМОВ у ПЗЦИСНТОВ, ПОЛУЧИВШИХ ПСрСЛОМ,путем введения алендроната на протяжении значительного периода времени перед переломом.ВЕРТЕБРАЛЬНЫЕ ПЕРЕЛОМЫ - подсчет преобладающих и случайных безусловных вертебральных переломов производится путем сравнения вертебральной высоты базовой линии каждого пациента с соотносимым населением(преобладающие переломы) и с ее последующими высотами (случайные переломы). ТолькоДЗННЫС, ПОЛУЧСННЫС ИСХОДЯ ОТ ИСТИННЫХ базовых линий, используются для определения преобладающих переломов. Соотношение вертебральной высоты (высоты позвонков) пациента,которое более чем на три стандартных отклонения ниже соответствующего эталонного значения для популяции, определяется как преобладающий вертебральный перелом. Случайный перелом определяется как больший или равный 20% снижению от вертебральной высоты базовой линии, при этом абсолютное уменьшение составляет, по крайней мере, 4 мм по отношению к любой вертебральной высоте между базовой и последующей линией.После трех лет лечения, наблюдаемое снижение уровня вертебральных переломов является как статистически значимым (р = 0,034),так и клинически выразительным (48% 95%,С.1. = (72%, 5%. Снижение вертебральных переломов было сопоставимым при анализе мноГОЧИСЛСННЫХ ПОДГрУПП, ВКЛЪОЧЗЯ ЗНЗЛИЗ на ВИД исследования, дозу, возраст ( или 65 лет) и расслоение в зависимости от наличия или отсутствия превалирующего вертебрального перелома.ДЕФОРМАЦИЯ ПОЗВОНОЧЪШКА - индекс деформации позвоночника (501) подсчитывается для каждого пациента в соответствии с описанием, приведенным в Мише, е: а 1. 1988,Вопе апа мш. 32335-349, которое приводится здесь в качестве ссылки. Высота каждого индивидуального позвонка делится на соответствующую высоту (переднюю, среднюю или заднюю) четвертого трудного позвонка (Т 4) пациентки для получения максимум 39 отношений высот позвонков. Т 4 был выбран как образец ДЛЯ сравнения ВЫСОТЫ, ПОТОМУ ЧТО ОН рСДКО ЛОМЗСТСЯ И МОЖСТ СЛУЯШТЬ ДЛЯ ВЬШВЛСНИЯ ИЗМСНСний роста пациентов, а также определения изменения фокусных расстояний на пленке между базовой и последующей линией (которые могут ИСКУССТВСННО ИЗМСНЯТЬ ВИДИМЫС РЗЗМСрЫ ТСЛ ПОЗВОНКОВ МСЖДУ ОПрСДСЛСННЫМИ ВрСМСШ-[ЫМИ точками). Каждое из отношений высот затем сравнивается с нормами для населения, и абсоШОТНОС расстояние ТСХ ОТНОШСНИЙ, КОТОрЫС ОКЗЗЫВЗЮТСЯ НИЖС МИНИМЗЛЬНЫХ НОрМ ДЛЯ населения, суммируется для получения общего индекса деформации позвоночника.При использовании индекса деформации позвоночника в качестве постоянной меры вертебральной деформации, у 41% пациентов, принимающих плацебо, было обнаружено прогрессирование деформации против 33% пациентов,принимающих алендронат (р = 0,028). Кроме того, при распределении изменений индекса деформации позвоночника между двумя группами, имело место погранично значимое различие (р = 0,054).В соответствии с настоящим изобретением было также неожиданно обнаружено, что эффект уменьшения риска вертебральных перело 000348мов является одинаковым для пожилых (65 лет и старше) и не пожилых (моложе 65 лет) пациентов. Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения является способ уменьшения риска вертебральных переломов у пожилых женщин, страдающих остеопорозом, путем введения эффективного количества алендроната В ТСЧСНИС ЗНЗЧИТСЛЬНОГО периода ВрСМСНИ.Далее было найдено, что снижение риска вертебральных переломов благодаря лечению алендронатом увеличивается со временем.Следующие неограничивающие примеры приводятся с целью более полной иллюстрации изобретения.Пример 1. Женщины, находящиеся в постклимактерическом периоде и имеющие "низкую" пояснично-спинальную минеральную плотность, определяемую либо как минеральная плотность костей, величина которой меньше или равна 0,92 г/см 2 (+ или - 0,02 г/см 2) как установлено с помощью способа Ьипаг ВРХ,или же меньше или равна 0,80 г/см 2 (+ или 0,02 г/см 2), как установлено с помощью способа Но 1 о 31 с ОБЕ, рассматриваются как больные остеопорозом. Это определение соответствует минеральной плотности костей, приблизительно на 2,5 стандартные ВСЛИЧИНЫ ОТКЛОНСНИЯ МСНЬше средней минеральной плотности костей зрелых женщин кавказского (южного) туша в США,НЗХОДЯЩИХСЯ В предклимактерическом ПСрИОДС. Помимо этого, на основании медицинской карты, физического осмотра и лабораторных исследований, пациенты обладают хорошим здоровьем. Только 20% зарегистрированных женщин имели при поступлении вертебральные переломы.В целом, были получены данные от 881 пациента, составлявших две группы, обследуеМЫС В СООТВСТСТВИИ С практически ИДСНТИЧНЪ 1 М протоколом и процедурами, за исключением того, что одно испытание проводилось в США,а другое - в Канаде, Мексике, Европе, Израиле,Южной Америке, Австралии и Новой Зеландии. Данные, полученные от обеих групп, затем суммировались. 526 пациентов принимали алендронат по одной из следующих схем пероральных дозировок:335 пациентов получали плацебо. Кроме того, все пациенты получили рекомендации по диете и по приему кальция. Почти все получали кальциевые добавки для обеспечения 500 мг элементарного кальция (в виде карбоната), необходимого для полноценного питания.Оценка вертебральных переломов и вертебральной деформации (штдекс деформации позвоночника) основывается на измерениях на бОКОВЫХ рентгеновских снимках ПОЗВОНОЧНИКЗ В