Способ лечения синдрома раздражения толстой кишки

1 Данное изобретение относится к новому медицинскому применению соединений, которые действуют как антагонисты 5 гидрокситриптамина (5-НТ) на 5-НТ 3 рецепторы. Антагонисты 5-НТ 3 рецепторов можно идентифицировать способами, известными из уровня техники, например по их способности ингибировать связывание 3-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-1-[1-[3H]-метил-1 Н-индол-3-ил]-1 пропанона в гомогенатах энторинальной области коры головного мозга крыс (в соответствии с общей процедурой, описанной G Kilpatrick и др,Nature, 1987, 330, 746-748), и/или по их воздействию на 5-НТ-индуцированный рефлекс Безольда-Яриша (Б-Я) (Bezold-Jarisch) у кошек (в соответствии с общим способом, описанным A.Butler и др., Br.J. Pharmacol., 94, 397-412 (1988. Было описано множество различных антагонистов 5-НТ 3 рецепторов, например антагонистов группы А: индисетрон, Ro-93777, YM-114,гранисетрон, талипексол, азасетрон, трописетрон, миртазапин, рамосетрон, ондансетрон,лерисетрон, алосетрон, N-3389, закоприд, цилансетрон, Е-3620, линтоприд, КАЕ-393, итасетрон, мосаприд и доласетрон. В патенте Великобритании 2209335,включенном здесь в качестве ссылки, описано, в частности, соединение 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)метил]-1 Нпиридо[4,3-b]индол-1-он, в настоящее время известное как алосетрон, которое может быть представлено формулой (I) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и фармацевтически приемлемые эквиваленты, в частности, его соль-гидрохлорид. Известно, что антагонисты 5-НТ 3 рецепторов полезны при лечении ряда состояний, в которые вовлечены механизмы, опосредованные 5-НТ 3 рецепторами, включающие в себя, в частности, рвоту. Синдром раздражения толстой кишки(СРТК) представляет собой наиболее общий диагноз, который ставят гастроэнтерологиin office-based practice in the United States. Gastroenterology 1991; 100:998-1005), и характеризуется болью в области живота и дискомфортом и измененными функциями толстой кишкиTher. 1997; 11:3-15; Drossman DA. Chronic functional abdominal pain. Am. J. Gastroent. 1996; 91:2270-81.). До сих пор, при СРТК не выявили никаких обнаруживаемых в лабораторных условиях или структурных дефектов, и формальный 2 диагноз основан на комплексе симптомов, определяемых или по критерию Маннинга (Manning АР, Thompson WG, Heaton KW, Morris AF. Towards a positive diagnosis of the irritable bowel.DA, Heaton KW, Kruis W. Irritable bowel syndrome: guidelines for the diagnosis. Gastroent. Int. 1989; 2:92-5). Современное понимание патофизиологии или этиологии СРТК ограничено, а также не доступна никакая испытанная эффективная терапия (Camilleri M, Choi M-G. Review article:irritable bowel syndrome. Aliment. Pharm. Ther. 1997; 11:3-15; Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome: a critique. Gastroenterology 1988; 95:232-41). Более того, многие пациенты получают незначительное облегчение или даже не получают облегчения от таких методов лечения. Таким образом, существует реальная необходимость разрабатывать новые лекарства для лечения СРТК. В течение двух последних десятилетий были накоплены неопровержимые доказательства того, что у пациентов, страдающих от СРТК, развивается состояние повышенного восприятия висцеральных стимулов (Mayer EA,Gebhart GF. Basic and clinical aspects of visceraland pharmacology of visceral sensitivity: from basic to clinical investigation. Gastroenterology 1997; 112:1714-43). В исследованиях, в ходе которых в толстой или прямой кишке надували надувной баллон, порог чувствительности боли у пациентов, страдающих от СРТК, по сравнению с пациентами из контрольной группы был ниже, и это было предложено в качестве биологического показателя для СРТК (Mertz H, Naliboff В, Munakata J, Niazi N, Мауег ЕА. Altered rectal perception is a biological marker of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995; 109:40-52). Принимая во внимание доказательство повышенного висцерального восприятия при СРТК и частое появление боли, любой агент, который рассматривают как полезный при лечении СРТК, должен проявлять эффективность при облегчении боли. Из классов терапевтических агентов, которые были предложены для лечения боли в области живота при СРТК, антагонисты 5-НТ 3 рецепторов входят в число наиболее перспективных. На моделях животных было показано, 3 что эти агенты уменьшают реакции на висцеральные боли (Moss HE, Sanger GJ. The effects ofresponse and spinal c-fos expression in the anesthetized rat. Gastroenterology 1997; 112:A822). Более того, было показано, что антагонист 5 НТ 3 рецепторов, ондансетрон, замедляет прохождение содержимого через толстую кишку у нормальных добровольцев (Gore S, Gilmore IT,Haigh CG, Brownless SM, Stockdale H, Morris Al.in healthy man. Dig. Dis. Sci. 1990; 35:477-80). У пациентов, страдающих от СРТК, ондасетрон увеличивает эластичность прямой кишкиDis. Sci. 1995; 40:819-27) и у пациентов, страдающих от СРТК с преобладанием диареи, ондансетрон улучшает консистенцию стулаpain in irritable bowel syndrome by 5-НТ 3 antagonism (ondansetron). Digestion 1996; 57:478-83). Ондансетрон также подавляет сократительную реакцию толстой кишки у здоровых добровольцев в раннем периоде после приема пищи (vonphasic responses in humans. Gut 1994; 35:536-41),времени, когда многие пациенты, страдающие от СРТК, ощущают симптомы. Также было показано, что второй антагонист 5-НТ 3 рецепторов, гранисетрон, вызывает уменьшение чувствительности прямой кишки и уменьшает моторную активность после приема пищи у пациентов, страдающих от СРТК (Prior A, Read NW. 4 Алосетрон представляет собой сильный и селективный антагонист 5-НТ 3 рецепторов, и в предварительных сообщениях было показано,что алосетрон облегчает боль в области животаtreatment of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1996; 110:A630) и замедляет прохождение содержимого через толстую кишку у пациентов,страдающих от СРТК (Forster JM, Houghton LA,Whorwell PJ. Alosetron slows colonic transit inpatients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1997; 112:А 732). Неожиданно было обнаружено, что антагонисты 5-НТ 3 рецепторов представляют особенно эффективную и хорошо переносимую терапию у пациентов-женщин, страдающих от СРТК, не сопровождающегося запорами. Поэтому, в соответствии с одним аспектом данного изобретения предложен антагонист 5 НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин. В одном предпочтительном аспекте данного изобретения предложен антагонист 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК с преобладанием диареи у женщин. В другом предпочтительном аспекте данного изобретения предложен антагонист 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК с чередованием запоров/диареи. Под фармацевтически приемлемым производным подразумевают любую фармацевтически приемлемую соль или сольват антагониста 5-НТ 3 рецепторов или любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно давать (прямым или непрямым образом) антагонист 5-НТ 3 рецепторов или его активный метаболит или остаток. В одном предпочтительном аспекте данного изобретения предложено соединение группы А или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин. Поэтому, в другом предпочтительном аспекте данного изобретения предложен алосетрон или его фармацевтически приемлемое производное для использования при лечении СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин. Подходящие фармацевтически приемлемые соли алосетрона включают в себя соли, образованные присоединением неорганических или органических кислот (например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, бензоаты, нафтоаты, гидроксинафтоаты, паратолуолсульфонаты, метансульфонаты, сульфаматы, аскорбаты, тартраты, салицилаты, сукцинаты, лактаты, глутараты, глутаконаты, ацетаты, 5 трикарбаллилаты, цитраты, фумараты и малеинаты), и их сольваты (например гидраты). В предпочтительном воплощении по настоящему изобретению алосетрон используют в форме его гидрохлорида. В другом аспекте данного изобретения предложено применение антагониста 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарства для лечения СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин. В другом аспекте данного изобретения предложен способ лечения СРТК, не сопровождающегося запорами, у женщин, при котором вводят эффективное количество антагониста 5 НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного. В объеме вышеописанных аспектов и предпочтительных аспектов по изобретению,особенно предпочтительно применение антагониста 5-НТ 3 рецепторов группы А, более предпочтительно, применение алосетрона. Понятно, что ссылка на лечение включает в себя как лечение установленных симптомов,так и профилактическое лечение, если точно не указано иное. Удобно, если антагонист 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное можно приготовить обычным способом,используя один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Таким образом, антагонист 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное можно, например, приготовить для перорального, подъязычного, трансбуккального,парентерального, ректального или интраназального введения, или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции(или через рот или нос), или в форме, подходящей для местного введения. Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, приготовленных обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связывающие вещества (например предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например стеарат магния, тальк или диоксид кремния), разрыхлители (например картофельный крахмал или натрия крахмалгликоллят) или увлажняющие агенты (например лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрыть способами,известными из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для смешивания перед применением с водой или другим подходящим 6 растворителем. Такие жидкие препараты можно приготовить обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок,таких как суспендирующие агенты (например сорбитный сироп, метилцеллюлоза или гидрированные годные в пищу жиры), эмульгаторы(например лецитин или аравийская камедь),неводные растворители (например миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например метиловый или пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты или сорбиновая кислота). Для трансбуккального введения композиции могут принимать форму таблеток или лепешек, приготовленных обычным способом. Для парентерального введения композиции могут принимать форму инъекционных растворов, удобно, если они принимают форму инъекционных растворов для внутривенных,внутримышечных или подкожных инъекций,например инъекций ударной дозы вещества или непрерывных внутривенных вливаний. Препараты для инъекции могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы, например в ампулах или в контейнерах, содержащих множество доз, возможно с добавлением консерванта. Композиции для парентерального ведения могут принимать такие формы, как суспензии,растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать агенты, используемые при приготовлении лекарств, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы, композиции могут быть представлены в сухой форме, такой как порошок, кристаллическое твердое вещество или твердое вещество,высушенное вымораживанием, для смешивания перед применением с подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой или изотоническим раствором. Они могут быть представлены, например, в стерильных ампулах или флаконах. Для ректального введения композиции могут принимать форму суппозиториев или удерживающих клизм. Таблетки для подъязычного введения можно приготовить обычным способом. Для интраназального введения или введения путем ингаляции или инсуффляции можно применять обычные препараты. Для местного введения фармацевтические композиции могут представлять собой жидкости, например растворы, суспензии или эмульсии, представленные в форме кремов или гелей. В дополнение к препаратам, описанным ранее, композиции можно также приготовить в виде депо-препаратов. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно, чрескожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, композиции 7 можно приготовить с использованием подходящих полимерных или гидрофобных веществ(например в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли. Понятно, что точная терапевтическая доза антагониста 5-НТ 3 рецепторов, представленного в форме его свободного основания, будет зависеть от возраста и состояния пациента и природы СРТК, который лечат, и будет представлена на окончательное усмотрение лечащего врача. Тем не менее, в общем, эффективные дозы для лечения пациентов-женщин, страдающих от СРТК, не сопровождающегося запорами, будут находиться в диапазоне от 0,001 до 500 мг, таком как от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,05 до 50 мг, например от 0,5 до 25 мг на стандартную дозу, которую можно вводить в виде разовых или дробных доз, например от 1 до 4 раз в сутки. В предпочтительном воплощении эффективные дозы алосетрона для лечения пациентовженщин, страдающих от СРТК, не сопровождающегося запорами, будут находиться в диапазоне от 0,01 до 100 мг, таком как от 0,05 до 50 мг, предпочтительно от 0,1 до 25 мг, например 0,5, 1, 2 или 4 мг алосетрона на стандартную дозу, которую можно вводить в виде разовых или дробных доз, например от 1 до 4 раз в сутки. Возможность применения алосетрона при лечении пациентов-женщин, страдающих от СРТК, не сопровождающегося запорами, подтверждено следующими клиническими данными. Пациенты Для исследования случайным образом отбирали триста семьдесят пациентов, страдающих от СРТК: 80 пациентов случайным образом отбирали для лечения плацебо дважды в сутки,72 пациента случайным образом отбирали для лечения 1 мг алосетрона дважды в сутки, 74 пациента случайным образом отбирали для лечения 2 мг алосетрона дважды в сутки, 76 пациентов случайным образом отбирали для лечения 4 мг алосетрона дважды в сутки и 68 пациентов случайным образом отбирали для лечения 8 мг алосетрона дважды в сутки. Табл. 1 демонстрирует демографические характеристики пациентов во всех 5 группах, подвергнутых лечению, и характеристики были похожи между группами,подвергнутыми лечению. Требовалось, чтобы у пациентов наблюдались симптомы, которые соответствовали критериям Рома для СРТКbowel. Br. Med. J. 1978; 2:653-4) в течение, по меньшей мере, 6 месяцев. Вследствие способности антагонистов 5-НТ 3 рецепторов замедлять прохождение содержимого через толстую кишку (Gore S, Gilmore IT, Haigh CG, Brownless SM, 003184Dig. Dis. Sci. 1990; 35:477-80), пациентов, страдающих от СРТК с преобладанием запоров, исключали из этого исследования, а включали только пациентов, страдающих от СРТК с преобладанием диареи или с чередованием запоров/диареи. Планирование исследования Данные о суточных и недельных проявлениях симптомов собирали, используя описанную недавно электронную систему, основанную на использовании кнопочного телефона, работающего в режиме "Тон" (Harding J, Reynolds L,Sorrells S, Haw J, Mangel A, Webb D, Northcutt A.novel electronic data collection system in multicenter studies of irritable bowel syndrome. Aliment. Pharm. Ther. 1997. In Press). Пациенты подвергались двухнедельному периоду отбора при отсутствии лечения СРТК для того, чтобы удостовериться в достаточном исходном уровне боли в области живота, а также в соответствии с системой сбора данных. Боль оценивали ежедневно по пятибальной шкале (0 - отсутствие; 1- слабая; 2 - умеренная; 3 - интенсивная; 4 сильная). Требовалось, чтобы средняя исходная боль в течение двухнедельного периода отбора находилась между 1,5 и 3,3 включительно, и требовалось, чтобы в течение, по меньшей мере,4 суток наблюдалась, по меньшей мере, умеренная боль для записи в исследование. Также собирали данные о консистенции стула (1 - очень плотный; 2 - плотный; 3 - оформленный; 4 жидкий и 5 - водянистый). Для того чтобы участвовать в исследовании, требовалось, чтобы в течение периода отбора средняя оценка консистенции стула составляла 2,5 для того, чтобы исключить пациентов с преобладанием запоров. После периода отбора подходящих пациентов случайным образом отбирали с равным распределением для проводимой с целью исследования двенадцатинедельной лекарственной терапии (дважды в сутки) плацебо или алосетроном в количестве 1, 2, 4 или 8 мг, принимаемыми перед приемом пищи. Пациенты следовали двухнедельному периоду после лечения. Во время периода отбора фазы лечения и дополнительного периода наблюдения пациентам ежедневно задавали вопросы об их симптомах СРТК. Один раз в течение каждых 7 суток во время фазы лечения данного исследования па 9 циенты отвечали на дополнительный вопрос: получили ли они адекватное облегчение боли в области живота, связанной с СРТК, и дискомфорта во время предыдущих 7 суток. Статистика Для этого исследования респондента с расчетом на будущее определяли как пациента, который завершал фазу лечения данного исследования и сообщал об адекватном облегчении боли, связанной с СРТК, и дискомфорта в течение, по меньшей мере, 6 недель. Было показано, что респонденты по вопросу об адекватном облегчении, демонстрируют тесную взаимосвязь между облегчением боли в области живота, деятельностью толстой кишки и качеством жизни по сравнению с нереспондентамиAliment. Pharm. Ther. 1997; Submitted). В дополнение, месячного респондента определяли как пациента, который сообщал об адекватном облегчении боли, связанной с СРТК, и дискомфорта в течение,по меньшей мере, 2 недель в течение месяца. Для месячного анализа применяли последнее наблюдение, проводимое в соответствии с процедурой, указанной ниже, в соответствии с чем месяц со всеми неделями, в течение которых пациенты пропускали прием лекарства, обозначал количество недель с адекватным облегчением по сравнению с предыдущим месяцем, в течение которого пациенты не пропускали прием лекарства. Таким образом, этот анализ удовлетворял принципу Цель-Лечение путем включения всех пациентов и месяцев. Группы,подвергнутые лечению, сравнивали по доле пациентов, определяемых как респонденты, для обеих точек окончания, используя тест Мантела-Хенсзела(Mantel-Haenszel), разделенный для группы исследователей. Наконец, долю недель с адекватным облегчением сравнивали среди групп, подвергнутых лечению, используя логарифмический ранговый критерий. Суточные оценки консистенции стула и количество дефекаций в сутки усредняли в течение исходного, недельного для недель 1-4 и месячного(недели 1-4, 5-8 и 9-12) интервалов. В дополнение,долю суток, в течение которых пациенты испытывали чувство позыва к дефекации, подсчитывали в течение месячных и недельных интервалов. Для месячных интервалов группы, подвергнутые лечению, сравнивали относительно изменения по сравнению с исходными значениями, используя тест Ван Элтерена (van Elteren), приспособленный для группы исследователей. Для недельных интервалов группы, подвергнутые лечению, сравнивали каждую неделю, используя тест Элтерена, приспособленный для группы исследователей. Адекватное облегчение боли и дискомфорта Проверка каждой дозы алосетрона демонстрировала большую долю респондентовженщин для адекватного облегчения по сравнению с плацебо. Самое длительное действие лечения наблюдалось при использовании 1 мг алосетрона дважды в сутки, при котором отмечалось на 27% респондентов больше по сравнению с наблюдаемым количеством при использовании плацебо (33% при использовании плацебо по сравнению с 60% при использовании алосетрона; р = 0,013). Похожий результат наблюдали при использовании 2 мг алосетрона дважды в сутки, при котором наблюдали 59% респондентов (р = 0,026). Не наблюдали значимого улучшения по сравнению с плацебо в группе мужчин при любой дозе алосетрона. Тем не менее, реакция на плацебо у мужчин была существенно больше, чем реакция, наблюдаемая у женщин. Также оценивали долю недель с адекватным облегчением. Пациенты-женщины, которых лечили плацебо, демонстрировали в среднем 33% недель с адекватным облегчением. При использовании 1 мг алосетрона дважды в сутки пациенты-женщины сообщали об адекватном облегчении в течение в среднем 58% недель (р = 0,039). Сообщали, что в группах, подвергнутых лечению, получающих более чем 1 мг алосетрона (т.е., 2 мг, 4 мг и 8 мг дважды в сутки) пациенты-женщины демонстрировали адекватное облегчение в течение в среднем 50% недель при каждой дозе алосетрона. Напротив, пациентымужчины не получили никакой значимой пользы относительно доли недель с адекватным облегчением при использовании алосетрона.% Респондентов Плацебо Алосетрон 1 мг дважды в сутки Для того, чтобы определить, насколько быстро алосетрон оказывает адекватное облегчение, авторы изобретения анализировали адекватное облегчение в течение каждого из трех месяцев данного исследования. При использовании 1 мг алосетрона дважды в сутки в течение каждого месяца обнаружили статистически значимое облегчение у пациентов-женщин. Увеличение на 21, 20 и 24% сверх плацебо наблюдалось соответственно в месяцы 1, 2 и 3. Алосетрон в количестве 1 мг оказался лучше по сравнению с другим оцениваемым количеством алосетрона (2, 4 или 8 мг). Ни при какой дозе алосетрона у мужчин не наблюдалось никакого облегчения по сравнению с плацебо в течение любого из месяцев. Улучшение кишечных отправлений У пациентов-женщин большая часть доз алосетрона существенно улучшала консистенцию стула, частоту дефекаций и долю суток, в течение которых наблюдались позывы к дефекации по сравнению с плацебо (табл. 2). Для каждого из этих параметров после 1 недели лечения достигалась статистически значимая польза по сравнению с плацебо, и эта польза сохранялась в течение оставшегося двенадцатинедельного периода лечения. Среди мужчин не наблюдалось никакого существенного улучшения деятельности, связанной с толстой кишкой, по сравнению с плацебо, за исключением консистенции стула. У мужчин консистенция стула существенно улучшалась при использовании доз алосетрона, превышающих 1 мг, дважды в сутки. Эти результаты демонстрируют, что алосетрон существенно облегчал боль в области живота и улучшал функцию толстой кишки у пациентовженщин, страдающих от СРТК. У пациентовженщин алосетрон также существенно улучшал три функции, связанные с толстой кишкой, относящиеся к клинике: количество дефекаций в сутки, консистенция стула и чувство позыва в дефекации. Все эти три параметра существенно улучшались в течение первой недели лечения и поддерживались в течение трехмесячного исследования. Неожиданным было то, что, как обнаружили,опосредованное алосетроном улучшение параметров эффективности, за исключением уплотнения консистенции стула, наблюдалось только у женщин. Основываясь на результатах настоящего исследования, алосетрон, по-видимому, представляет собой эффективную и хорошо переносимую терапию пациентов-женщин, страдающих от СРТК. Таблица 1. Демографические характеристики Алосетрон, дважды в сутки Характеристика Плацебо 1 мг 2 мг 4 мг 8 мгN 80 72 74 76 68 Возраст(лет) 43,314,9 44,713,5 43,914,9 44,311,9 45,114,8 Пол Мужской 21 (26%) 19 (26%) 23 (31%) 21 (28%) 28(41%) Женский 59 (74%) 53 (74%) 51 (69%) 55 (72%) 40 (59%) Раса Белая 76 (95%) 67 (93%) 67 (91%) 75 (99%) 63 (93%) Черная 3 (4%) 3 (4%) 4 (5%) 0 (0%) 0 (0%) Другая 1 (1%) 2 (3%) 3 (4%) 1 (1%) 5 (6%) Женщины Находящиеся в 10 (17%) 9(17%) 9 (18%) 9 (16%) 8 (20%) постклимактерическом периоде Неспособные к 25 (42%) 29(55%) 25 (49%) 35 (64%) 19 (48%) деторождению Способные к 24 (41%) 15(28%) 17 (33%) 11 (20%) 13 (33%) деторождению Продолжительность симптомов 9,810,9 10,310,4 9,49,9 9,99,3 9,37,7 СРТК (лет) Исходная боль 2,230,47 2,120,48 2,11 0,42 2,220,48 2,300,47 12 Оценка боли: 0 - отсутствие; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 интенсивная; 4 - сильная Таблица 2. Действия алосетрона на функцию толстой кишки у пациентов-женщин, страдающих от СРТК Алосетрон, дважды в сутки Функция Плацебо 1 мг 2 мг 4 мг 8 мг% Дней с позывами к 54,332,04 33,028,8 35,934,4 37,834,2 41,533,6 дефекации Дефекаций в 2,21,35 1,41,0 1,70,9 1,81,2 1,30,7 сутки Консистенция 2,90,69 2,1 0,83 2,20,73 2,40,74 1,80,64 стула среднее значениестандартное отклонение (СО) Данные, собранные в течение интервала с 9 по 12 недели значения р основаны на изменении по сравнению с исходным значением р 0,01 в отношении плацебо р 0,001 в отношении плацебо Оценка консистенции: 1-очень плотный; 2-плотный; 3 оформленный; 4-жидкий; 5-водянистый. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения синдрома раздражения толстой кишки (СРТК), не сопровождающегося запорами, у женщин, при котором вводят эффективное количество антагониста 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного, выбранных из группы, состоящей из алосетрона, гранисетрона, азасетрона, трописетрона, рамосетрона, ондансетрона, лерисетрона, (R) закоприда, цилансетрона, итасетрона,индисетрона и доласетрона и их фармацевтически приемлемых производных. 2. Способ по п.1, где антагонист 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное представляет собой алосетрон или его фармацевтически приемлемое производное. 3. Способ по п.2, где алосетрон представлен в форме его гидрохлорида. 4. Способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки (СРТК) с чередованием запоров/диареи, при котором вводят эффективное количество антагониста 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемого производного, выбранных из группы, состоящей из алосетрона, гранисетрона, азасетрона, трописетрона,рамосетрона, ондансетрона, лерисетрона, (R) закоприда, цилансетрона, итасетрона, индисетрона и доласетрона и их фармацевтически приемлемых производных. 5. Способ по п.4, где антагонист 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемлемое производное представляет собой алосетрон или его фармацевтически приемлемое производное. 6. Способ по п.5, где алосетрон представлен в форме его гидрохлорида. 7. Способ по п.1 или 4, где указанный синдром раздражения толстой кишки представляет собой синдром раздражения толстой кишки с преобладанием диареи у женщин. 8. Способ по п.7, где антагонист 5-НТ 3 рецепторов или его фармацевтически приемле 13 мое производное представляет собой алосетрон или его фармацевтически приемлемое производное. 14 9. Способ по п.8, где алосетрон представлен в форме его гидрохлорида.