Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, способ ее получения

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального применения, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка для приготовления инъекций и содержит механоактивированную смесь антибиотика фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении антибиотик фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1, причем доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер ≤5 мкм, составляет не менее 25% от их общего количества.

2. Способ получения фармацевтической композиции антимикробного действия для парентерального применения, включающий смешение порошка антибиотика фосфомицина с порошком высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении антибиотик фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1, причем полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер ≤5 мкм, составляла не менее 25% от их общего количества.

Текст

Смотреть все

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИМИКРОБНОГО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ,СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ(56) ФОСФОМИЦИН: спектр активности,фармакологические свойства, опыт клинического применения, безопасность и переносимость парентеральной формы уникального антибиотика. ООО "АБОЛмед", 2008. [он-лайн] [Найдено 2010-12-29] Найдено из Интернет: URL: http:// Изобретение относится к фармакологии, медицине, ветеринарии и к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения оригинальных композитных антимикробных и противовоспалительных препаратов для парентерального применения, которые обладают повышенной терапевтической эффективностью при лечении тяжлых форм инфекционновоспалительных заболеваний. Предложенная фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества антибиотик фосфомицин и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Заявляемый способ получения фармацевтической композиции заключается в смешивании субстанции фосфомицина с высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния и отличается тем, что смесь вышеуказанных веществ в соотношениях от 10:1 до 70:1 по весу соответственно подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (5 мкм) не менее чем до 25%. Полученную смесь используют для приготовления инъекционных растворов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛИМОНОВ ВИКТОР ЛЬВОВИЧ (RU) Изобретение относится к антимикробным фармацевтическим препаратам и технологиям их приготовления и может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств. В настоящее время для обеспечения успешной терапии многих инфекционно-воспалительных заболеваний (сепсис, менингит, остеомиелит, пиелонефрит и др.) практическими врачами различных специальностей широко применяется антибиотик, имеющий международное непатентованное наименование фосфомицин [1-5]. Данный антибиотик обладает широким спектром антимикробного действия и оказывает бактерицидное влияние на многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, вызывающие инфекционные процессы в различных органах и тканях организма. Вторичная резистентность микроорганизмов к фосфомицину развивается медленно, а отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками позволяет его успешно сочетать с беталактамами и аминогликозидами для достижения выраженного синергизма [1, 6, 7]. Фосфомицин обладает уникальным свойством ингибировать синтез и продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF и др.) клетками крови человека, что является клинически значимым при лечении генерализованных инфекций, в частности сепсиса [8]. Однако, отмечая многие положительные свойства фосфомицина, необходимо подчеркнуть, что монотерапия этим препаратом инфекционно-воспалительных процессов, вызванных в разной степени резистентными к данному антибиотику микроорганизмами, далеко не всегда является эффективной. Это вынуждает специалистов заменять фосфомицин другим антибиотиком или использовать одновременное дополнительное введение других антимикробных средств [6, 9], что является крайне нежелательным с клинической и экономической точки зрения. В связи с этим разработка новых подходов с целью увеличения антимикробной активности и клинической эффективности фосфомицина является актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии и практической медицины. В последние годы обнаружено, что использование разнообразных наночастиц в качестве носителей для доставки различных антибиотиков внутрь бактерий и макрофагов, с целью повышения их концентрации в зоне инфекционного воспаления и соответственно усиления их антимикробных свойств, а также для стимуляции антибактериальной активности макрофагов и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, является перспективным направлением развития оригинальных технологий и методов антибиотикотерапии [10-19]. Сущность изобретения заключается в том, что, с целью усиления терапевтической эффективности фосфомицина, предлагается использовать наночастицы SiO2 (диоксида кремния), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны при парентеральном введении служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в легких, печени, почках, селезнке, лимфоузлах, сердце, коже, мочевом пузыре и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также стимулировать противомикробную активность этих клеток иммунной системы, тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [2027]. Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного и противовоспалительного действия для инъекций на основе использования фосфомицина и наночастиц диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью (по сравнению с обычным фосфомицином, который рассматривается в данном изобретении в качестве прототипа) при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний. Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, содержащая в качестве терапевтического вещества антибиотик фосфомицин, выполненная в форме порошка для приготовления инъекционных растворов, содержит высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1. Доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер 5 мкм, составляет не менее 25%. Поставленная задача также решается тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, включающий смешивание фосфомицина с другими компонентами, по которому фосфомицин в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (10-70):1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударноистирающих воздействий. Полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, име-1 021876 ющих размер 5 мкм, составляла не менее 25%. Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер 5 мкм, составляла не менее 25%. Для приготовления фармацевтической композиции использовался фосфомицин (парентеральная форма) производства испанской фирмы "Ercros". В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту BHSiO2) использовался лекарственный препарат "Полисорб" (фармакологическая группа: энтеросорбирующее средство; действующее вещество: кремния диоксид коллоидный), производимый российской фирмой ЗАО "Полисорб", состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (размер 5-20 нм), объединнных в агрегаты (микрочастицы неправильной формы),имеющие размеры 90 мкм (регистрационный 001140/01-100908). Аналогичный препарат производится украинской фирмой ЗАО "Биофарма" под торговым наименованием "Силикс" [24]. В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул фосфомицина нано- и микроразмерными частицами BHSiO2, а также уменьшение размеров микрочастиц BHSiO2 при механической активации его смесей с субстанцией фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями. Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси фосфомицина и BHSiO2 интенсивными ударно-истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (5 мкм) частиц BHSiO2, на которых адсорбируются молекулы фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [28]. Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении фосфомицин:BHSiO2, равном (1070):1, подвергают механической активации путем ударно-истирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции не менее чем до 25%. Из полученной порошкообразной композиции готовят инъекционные коллоидные растворы для парентерального введения (разведением е любым известным способом, принятым для фосфомицина), состоящие из мелкодисперсных частиц BHSiO2 с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами фосфомицина. Введение в предлагаемую композицию высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в соотношениях фосфомицин:BHSiO2 от 10:1 до 70:1 по весу соответственно определяется сочетанием двух факторов: 1) при увеличении содержания BHSiO2 более 10% от веса композиции у лабораторных животных наблюдаются явления блокады мелких капилляров в паренхиматозных органах; 2) при уменьшении содержания BHSiO2 ниже 1% от веса композиции е терапевтическая эффективность (в частности, при лечении бактериального сепсиса у мышей) фактически не отличается от базовой эффективности исходного антибиотика. Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях от 10:1 до 70:1 по весу, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения антибиотика, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции. В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо,чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 25%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др. Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (мышах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенной терапевтической эффективностью при лечении бактериального сепсиса, вызванного Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa по сравнению с обычным фосфомицином. Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ е получения обеспечивают следующие преимущества: 1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии тяжлых инфекционно-воспалительных заболеваний, снижение смертности; 2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства. Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение твердой композиции фосфомицин/BHSiO2. Смесь фосфомицина и BHSiO2 в весовых соотношениях 10:1, 30:1 и 50:1 по весу обрабатывается в течение 1, 2 и 4 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр Micro-Sizer 201), а также ВЭЖХ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) и степени сорбции фосфомицина (в %) частицами BHSiO2, приведены в табл. 1. Как видно из табл. 1, выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 25% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции BHSiO2(размер частиц 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотика. Таблица 1 Гранулометрический состав водных суспензий, степень сорбции и содержание фосфомицина в различных вариантах композиции Высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния. Пример 2. Определение терапевтической эффективности фосфомицина и фармацевтической композиции. Исследованы фосфомицин и мехактивированные в течение 2 ч композиции, состоящие из смеси фосфомицин:BHSiO2 в весовых соотношениях 30:1 и 50:1 соответственно. Для определения терапевтической эффективности фосфомицина и фармацевтических композиций сBHSiO2 использовали экспериментальные модели сепсиса и метод статистической обработки полученных результатов (2) согласно [29, 30]. Микроорганизмы: Staphylococcus aureus (ATCC25923 F-49), Escherichia coli (АТСС 25922 F50), Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853 F-51). Животные: эксперименты проводили на гибридных мышах (СВА х C57Black/6)CBF1 в соответствии с "Правилами работ с использованием экспериментальных животных" (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г.,755). Экспериментальные модели сепсиса. Мышам внутривенно в объеме 0,8 мл вводилась взвесь суточной культуры.Pseudomonas aeruginosa в дозе 5108 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры Staphylococcus aureus в дозе 1010 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры Escherichia coli в дозе 8108 КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объме 0,8 мл. Через сутки после инфицирования мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 3-х дней вводился фосфомицин и два варианта фармацевтической композиции (фосфомицин/BHSiO2) в дозе 100 мг/кг, разведнной в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объме 0,25 мл. Эффективность антибактериальной терапии оценивали по количеству выживших мышей на 7-е сутки после инфицирования [29, 30]. Полученные данные, представленные в табл. 2, отражают результаты трх независимых экспериментов, выполненных для каждой исследуемой группы. Таблица 2 Терапевтическая эффективность антимикробной терапии бактериального сепсиса В % и в абсолютных значениях (число выживших/число инфицированных животных).По сравнению с группой мышей, которым вводился фосфомицин. Как видно из табл. 2, предлагаемая фармацевтическая композиция (фосфомицин/BHSiO2) обладает достоверно повышенной терапевтической эффективностью (в 2 раза) по сравнению с обычным фосфомицином, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного Pseudomonas aeruginosa,Staphylococcus aureus или Escherichia coli. Пример 3. Определение противовоспалительного действия фосфомицина и фармацевтической композиции. Известно, что количество лейкоцитов в периферической крови при сепсисе отражает выраженность интенсивности воспалительного процесса [31]. Исследовано количество лейкоцитов в периферической крови у мышей, выживших на фоне лечения на 7-е сутки после индукции сепсиса согласно вышеописанной методике. Полученные данные представлены в табл. 3. Таблица 3 Количество лейкоцитов в периферической крови у мышей, выживших на 7-е сутки после инфицированияPseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus на фоне лечения фосфомицином и фармацевтической композицией Медиана; нижний и верхний квартили. Как видно из табл. 3, предлагаемая фармацевтическая композиция (фосфомицин/BHSiO2) обладает достоверно выраженным противовоспалительным действием по сравнению с фосфомицином, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного Pseudomonas aeruginosa или Staphylococcusaureus. Таким образом, исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что предлагаемая фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения (фосфомицин/BHSiO2) обладает достоверно повышенным терапевтическим эффектом при лечении тяжлых инфекционно-воспалительных заболеваний по сравнению с обычным фосфомицином ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального применения, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка для приготовления инъекций и содержит механоактивированную смесь антибиотика фосфомицина и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении антибиотик фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1, причм доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер 5 мкм, составляет не менее 25% от их общего количества. 2. Способ получения фармацевтической композиции антимикробного действия для парентерального применения, включающий смешение порошка антибиотика фосфомицина с порошком высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в весовом соотношении антибиотик фосфомицин:высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния, равном (10-70):1, причм полученную смесь подвергают механической обработке путм ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющих размер 5 мкм, составляла не менее 25% от их общего количества.

МПК / Метки

МПК: A61P 29/00, A61P 31/04, A61K 47/04, A61K 9/14, A61K 31/665, A61J 3/02

Метки: способ, композиция, фармацевтическая, получения, парентерального, введения, действия, противовоспалительного, антимикробного

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/8-21876-farmacevticheskaya-kompoziciya-antimikrobnogo-i-protivovospalitelnogo-dejjstviya-dlya-parenteralnogo-vvedeniya-sposob-ee-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, способ ее получения</a>

Похожие патенты