Промышленный способ получения (s)-(+)-прегабалина

(2) растворяют в воде, вводят во взаимодействие с хиральной -гидроксикарбоновой кислотой или смесью хиральных -гидроксикарбоновых кислот, необязательно в присутствии ахиральной кислоты, (S)-(+)-прегабалин (1) выделяют из полученной диастереомерной соли и, необязательно,остаток рацемического прегабалина регенерируют Изобретение относится к промышленному способу получения (S)-(+)-прегабалина (химическим названием которого является (S)-(+)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота) высокой чистоты. Синтез (S)-(+)-прегабалина (1) описан в патенте US 5637767. Рацемический прегабалин кристаллизуют с (S)-(+)-миндальной кислотой из изопропанола, содержащего 3% воды, затем соль разлагали в тетрагидрофуране (ТГФ) и полученный сырой (S)-(+)-прегабалин снова перекристаллизовывали из изопропанола. Стехиометрия используемых рацемического прегабалина (2):(S)-(+)-миндальной кислоты:изопропанола:ТГФ = 3,63:5,43:51,0:16,3.WO 2009122215 А 1 также описывает синтез (S)-(+)-прегабалина (1). Согласно описанию использовали (2R,3R)-(+)-винную кислоту в смеси н-бутанол:вода в соотношении 9:1. Сырую диастереомерную соль перекристаллизовывали из смеси изопропанол:вода = 4:1 и разлагали с помощью N,Nдиизопропиламина. Сырой (S)-(+)-прегабалин (1) перекристаллизовывали из смеси изопропанол:вода = 3:1. Недостаток указанного способа заключается в использовании большого избытка исходных соединений. Настоящее изобретение относится к способу получения (S)-(+)-прегабалина (1), исходя из водного раствора рацемического (S)-(+)-прегабалина (2). Водный рацемический прегабалин (2) приводили во взаимодействие с хиральной -гидроксикарбоновой кислотой или со смесью -гидроксикарбоновых кислот и, в случае необходимости, в присутствии ахиральной кислоты, затем полученную диастереомерную соль выделяют. В случае необходимости, остаток рацемического прегабалина (2) регенерируют. Рацемический прегабалин (2) приводят во взаимодействие с 0,5-1,0 мол.экв. хиральной гидроксикарбоновой кислоты и 0,5-0,0 мол.экв. другой хиральной -гидроксикарбоновой кислоты и, в случае необходимости, в присутствии 0,5-0,0 мол.экв. ахиральной кислоты. Согласно другому варианту осуществления способа по настоящему изобретению рацемический прегабалин (2) в водном растворе приводят во взаимодействие с 0,5-0,9 мол.экв. хиральной гидроксикарбоновой кислоты и 0,5-0,1 мол.экв. другой хиральной -гидроксикарбоновой кислоты и, в случае необходимости, в присутствии 0,1-0,5 мол.экв. ахиральной кислоты. Полученную соль (S)-(+)-прегабалина (1) с хиральной кислотой предпочтительно отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из воды и приводят во взаимодействие с водным гидроксидом аммония. Кристаллический (S)-(+)-прегабалин (1) отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Соль (S)-(+)-прегабалина (1) с хиральной -гидроксикарбоновой кислотой отфильтровывают после предпочтительно 1 ч кристаллизации и перекристаллизовывают из воды. Соль (S)-(+)-прегабалина (1) с хиральной -гидроксикарбоновой кислотой отфильтровывают после 12 ч кристаллизации и дважды перекристаллизовывают из воды. Маточную жидкость кристаллизовали в течение 12 ч, затем жидкость отфильтровывали, полученную сырую диастереомерную соль и маточную жидкость предыдущей фракции объединяли. Хиральную-гидроксикарбоновую кислоту и ахиральную кислоту добавляли к смеси рацемического прегабалина (2) и полученную диастереомерную соль (S)-(+)-прегабалина (1) выкристаллизовывали. Содержащие сырую диастереомерную соль маточные жидкости обрабатывали таким же образом. В качестве хиральной -гидроксикарбоновой кислоты предпочтительно использовали (2R,3R)-(+)винную кислоту или (S)-(+)-миндальную кислоту. В качестве ахиральной кислоты предпочтительно использовали хлористо-водородную кислоту,бензойную кислоту, салициловую кислоту или фенилуксусную кислоту. Перекристаллизованную диастереомерную соль, содержащую (S)-(+)-прегабалин (1), нагревали с водным гидроксидом аммония до тех пор, пока не было завершено растворение, и затем кристаллический (S)-(+)-прегабалин (1) отфильтровывали. В случае необходимости (S)-(+)-прегабалин (1) перекристаллизовывали. Полученную маточную жидкость подкисляли хлористо-водородной кислотой и кристаллическую(S)-(+)-миндальную кислоту отфильтровывали. Первую маточную жидкость кристаллизации приводили во взаимодействие с гидроксидом аммония,смесь (R)-(-)-прегабалина отфильтровывали и, в случае необходимости, указанный способ повторяли. Смесь рацемического прегабалина и (R)-(-)-прегабалина вводили во взаимодействие со щавелевой кислотой, взятой в количестве, эквивалентном рацемической части, и с хлористо-водородной кислотой,взятой в количестве, эквивалентном энантиомеру. Оксалат рацемического прегабалина вводят во взаимодействие с водным гидроксидом аммония и осажденный рацемический прегабалин (2) отфильтровывают. Ацетат аммония растворяли в маточной жидкости, полученной при разделении с (R,R)-(+)-винной кислотой. Затем рацемический прегабалин (2) осаждали с гидротартратом аммония. Рацемический пре-1 023313 габалин (2) может быть регенерирован и возвращен в процесс разделения. Цель настоящего изобретения заключалась в разработке нового, промышленно применимого способа, согласно которому получение (S)-(+)-прегабалина (1) является эффективным с точки зрения стоимости и который может быть легко осуществлен с технологической точки зрения. В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что -гидроксикарбоновые кислоты,такие как винная кислота, миндальная кислота, молочная кислота и т.д., являются подходящими для получения (S)-(+)-прегабалина (1) из его рацемической смеси только в водном растворе. Неожиданно было установлено, что хорошее энантиомерное разделение может быть достигнуто с использованием 0,5-0,9 мол.экв. указанных агентов разделения на 1 экв. рацемического прегабалина (2). Энантиомерное разделение может быть улучшено, если остальное количество моль-эквивалентов требуемой кислоты заменяется другой хиральной или ахиральной кислотой, а в качестве агента разделения используют смесь кислот. Такие смеси кислот давали хорошую диастереомерную селективность, когда в качестве растворителя использовали водный спирт. Смесь (S)-(+)-миндальной кислоты и (R,R)-(+)-винной кислоты, хлористо-водородной кислоты,бензойной кислоты, салициловой кислоты, фенилуксусной кислоты использовали в мольном соотношении 1:1. Неожиданно было обнаружено, что при перекристаллизации сырого диастереомерного продукта водный раствор предпочтительно содержит другую хиральную или ахиральную кислоту, которая отличается от той, которая связана в диастереомере. Было обнаружено, что при диастереомерной кристаллизации из рацемического соединения и раствора смеси кислот разделения имеет место кинетический контроль и поэтому диастереомерная соль,содержащая (S)-(+)-прегабалин (1), осаждается легче. Реакционную смесь быстро отфильтровывали, после того как начиналась кристаллизация. Этот чистый диастереомерный продукт может быть получен только с помощью перекристаллизации долго кристаллизующегося (12 ч) диастереомера. Также было обнаружено, что в случае использования кинетического контроля менее чистый диастереомерный продукт, осажденный в течение длительного периода времени (12 ч), может быть снова использован в следующем разделении. Было обнаружено, что энантиомер может быть выделен из содержащей (S)-(+)-прегабалин (1) диастереомерной соли при помощи водного гидроксида аммония. Основное количество агента разделения, например (S)-(+)-миндальной кислоты, осаждается во время разделения (S)-(+)-прегабалина (1) с водным гидроксидом аммония. Полученную маточную жидкость подкисляют и осажденный агент разделения может таким образом быть регенерирован. Было обнаружено, что при обработке маточной жидкости, полученной при после фильтрации сырой диастереомерной соли, гидроксидом аммония осаждается смесь энантиомеров прегабалина, содержащая рацемический прегабалин и (R)-(-)-прегабалин. Неожиданно было обнаружено, что водный раствор смеси энантиомеров, содержащий рацемический прегабалин (2), можно ввести во взаимодействие с моль-эквивалентым количеством щавелевой кислоты с осаждением полученного продукта. Разделение предпочтительно выполняют с использованием смеси кислот, например смеси щавелевой кислоты и хлористо-водородной кислоты. Как следует из вышеизложенного, основная часть неразделенного прегабалина может быть выделена из оксалата рацемического прегабалина с помощью водного гидроксида аммония. Также было обнаружено, что добавление ацетата аммония к маточной жидкости после разделения с(2R,3R)-(+)-винной кислотой неожиданное приводит к осаждению из раствора в дополнение к гидротартрату аммония еще и рацемического прегабалина (2). Если смесь обработать гидроксидом аммония, то рацемический прегабалин (2) может быть регенерирован и возвращен в процесс разделения. Заявляемый способ проиллюстрирован следующими примерами. Пример 1. В колбу добавляли 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 0,8 г (0,0053 моль) (S)-(+)миндальной кислоты и 0,42 см 3 (0,0051 моль) 37% хлористо-водородной кислоты, разбавленной 3 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 70 С, вносили затравку, перемешивали в течение 10 мин и полученный диастереомер промывали 20,4 см 3 воды. Получали 1,0 г (66,7%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +10,7 (с=1,вода). Пример 2. В колбу добавляли 5,0 г (0,0314 моль) рацемического прегабалина (2), 4,31 г (0,0283 моль) (S)-(+)миндальной кислоты, 1,55 см 3 6N (0,0031 моль) хлористо-водородной кислоты и 36 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 60-65 С, полученный раствор охлаждали и в раствор вносили затравку при 4045 С. Затем реакционную смесь охлаждали до 0-5 С, перемешивали в течение 2 ч при указанной темпе-2 023313 ратуре и отфильтровывали. Полученный диастереомер промывали 25 см 3 изопропанола (0-5 С). Получали 3,64 г (74,4%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D= +11,8(с=1, вода). Пример 3. В колбу добавляли 9,54 г (0,06 моль) рацемического прегабалина (2), 4,50 г (0,03 моль) (R,R)-(+)винной кислоты, 15,0 мл 2N хлористо-водородной кислоты и 12 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 58-62 С, затем охлаждали до 40-42 С и вносили затравку. Затем реакционную смесь охлаждали до 05 С, перемешивали в течение 2 ч при указанной температуре и отфильтровывали. Полученный диастереомер промывали 25 см 3 изопропанола (0-5 С). Получали 5,3 г (57%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D= +11,9 (с=1,вода). Пример 4. В колбу к смеси 12,8 см 3 изопропанола и 0,4 см 3 воды добавляли 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 1,2 г (0,01 моль) бензойной кислоты и 1,6 г (0,011 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 50 С, вносили затравку и полученный кристаллический диастереомер отфильтровывали. Получали 1,32 г (79,3%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D= +11,8(с=1, вода). Пример 5. В колбу к смеси 12,8 см 3 изопропанола и 0,4 см 3 воды добавляли 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 1,4 г (0,01 моль) салициловой кислоты и 1,6 г (0,011 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 50 С, вносили затравку и полученный кристаллический диастереомер отфильтровывали. Получали 1,08 г (64,9%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +11,5(с=1, вода). Пример 6. В колбу к смеси 12,8 см 3 изопропанола и 0,4 см 3 воды добавляли 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 1,4 г (0,01 моль) фенилуксусной кислоты и 1,6 г (0,011 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 50 С, вносили затравку и полученный кристаллический диастереомер отфильтровывали. Получали 1,2 г (72%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +12,1(с=1,вода). Пример 7. В колбе 1,6 г (0,01 моль) рацемического прегабалина (2), 0,8 г (0,0053 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты и 0,8 г (0,0053 моль) (2R,3R)-(+)-винной кислоты растворяли в 3 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 60 С, вносили затравку и полученный кристаллический продукт перемешивали в течение 40 мин, затем отфильтровывали и промывали 20,4 см 3 воды. Получали 1,08 г (69%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D =+12,0 (с=1,вода). Пример 8. В колбе 6,36 г (0,04 моль) рацемического прегабалина (2), 1,22 г (0,008 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты и 4,8 г (0,0032 моль) (2R,3R)-(+)-винной кислоты растворяли в 20 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 60 С, вносили затравку и полученный кристаллический продукт перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и в течение 1 ч при 0-5 С, затем отфильтровывали и промывали 23 см 3 воды. Получали 4,17 г (67%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +11,8 (с=1,вода). Пример 9. В колбе 6,36 г (0,04 моль) рацемического прегабалина (2), 1,83 г (0,012 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты и 4,2 г (0,028 моль) (2R,3R)-(+)-винной кислоты растворяли в 20 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 60 С, вносили затравку и полученный кристаллический продукт перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре и в течение 1 ч при 0-5 С, затем отфильтровывали и промывали 23 см 3 воды. Получали 3,82 г (61%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +11,3(с=1,вода). Пример 10. В колбе 16 г (0,1 моль) рацемического прегабалина (2), 8 г (0,053 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 4,2 см 3 (0,051 моль) хлористо-водородной кислоты и 30 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 70 С, вносили затравку и полученный кристаллический продукт отфильтровывали в течение 20 мин и промывали 24 см 3 воды. Получали 9,14 г (58,8%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +11,4(с=1, вода). Маточную жидкость перемешивали в течение дополнительных 12 ч и полученный кристаллический продукт отфильтровывали. Получали 2,8 г (18%) дополнительной диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1),[]D = +9,2 (с=1, вода). Пример 11. В колбе растворяли 2,8 г (0,009 моль) диастереомерной соли, полученной по примеру 10, в 0,146 г(0,004 моль) хлористо-водородной кислоты и 5,3 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 70 С, вносили затравку, полученный кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15 мин и промывали 20,2 см 3 воды. Получали 1,7 г (60,7%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +11,6(с=1, вода). Пример 12. В колбе 2,8 г (0,009 моль) второй фракции сырой диастереомерной соли ([]D = +9,2 (с=1, вода,полученной по примеру 10, 13,2 г рацемического прегабалина (2), 6,6 г (0,0434 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 3,5 см 3 (0,0422 моль) 37% хлористо-водородной кислоты и 30 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 50 С, вносили затравку, полученный кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15 мин и промывали 24 см 3 воды. Получали 9,1 г (58,5%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +11,5(с=1,вода). Пример 13. В колбу добавляют 8,35 г (0,0268 моль) диастереомерной соли (S)-(+)-прегабалина и (S)-(+)миндальной кислоты, полученной по примеру 10 ([]D = +11,4 (с=1, вода. 0,4 г (0,0026 моль) (S)-(+)миндальной кислоты растворяли в 20 см 3 воды. В реакционную смесь вносили затравку, полученный кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15 мин. Получали 6,74 г (80,7%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D= +11,8(с=1, вода). Пример 14. В колбе 14 г (0,088 моль) рацемического прегабалина (2), 6 г (0,0395 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 4,2 см (0,051 моль) хлористо-водородной кислоты и 25 см 3 воды. Добавляли маточную жидкость примера 13 и 2,32 г (0,0075 моль) сырой соли (S)-(+)-прегабалина и(S)-(+)-миндальной кислоты ([]D = +9,2 (с=1, вода, полученной по примеру 10. Реакционную смесь нагревали до 70 С и вносили затравку. Затем кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15 мин. Полученный продукт промывали 24 см 3 воды. Получали 8,9 г (57,4%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +11,3(с=1, вода). Пример 15. В колбе 16 г (0,1 моль) рацемического прегабалина (2), 8 г (0,053 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 4,2 см 3 (0,051 моль) 37% хлористо-водородной кислоты и 25 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали до 70-80 С, затем охлаждали до комнатной температуры и вносили затравку. Кристаллический продукт отфильтровывали в течение 15-20 мин во время перемешивания. Затем реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 10-12 ч и полученный продукт отфильтровывали. Диастереомерную соль промывали 24 см 3 воды. Получали 12,4 г (79,24%) диастереомерной соли (соль I), содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D =+10,9 (с=1, вода). Полученную сырую диастереомерную соль I растворяли в 20 см 3 воды, добавляют 0,4 г (S)-(+)миндальной кислоты. Реакционную смесь нагревали до 70-80 С и затем при комнатной температуре вносили затравку. Осажденный продукт выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, полученный продукт отфильтровывали и промывали 24 см 3 воды. Получали 11,9 г (76%) диастереомерной соли II, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1),[]D = +12,4(с=1, вода). Полученную диастереомерную соль II перекристаллизовывали из 15 см 3 воды. Получали 9,2 г (58,8%) диастереомерной соли III, содержащей (S)-(+)-прегабалин и миндальную кислоту, []D = +12,2 (с=1, вода). Пример 16. Маточные жидкости солей II и III объединяли и затем добавляли 14,4 г (0,091 моль) рацемического прегабалина (2), 6,9 г (0,045 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты и 3,6 см 3 (0,044 моль) 37% хлористоводородной кислоты. Реакцию осуществляли в соответствии с примером 15. Получали 12,1 г (77,8%) диастереомерной соли I (S)-(+)-прегабалина и миндальной кислоты, []D = Пример 17. В колбе 36 г (0,226 моль) рацемического прегабалина (2), 35 г (0,233 моль) (2R,3R)-(+)-винной кислоты растворяли в 180 см 3 воды при 48-52 С. Реакционную смесь охлаждали до 20-22 С и вносили затравку. Затем смесь охлаждали до 5 С в течение 30 мин и перемешивали смесь при температуре 0-5 С в течение 2 ч и отфильтровывали. Полученный диастереомерный продукт промывали 235 см 3 ацетона (05 С). Получали 24,7 г (70,4%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +11,5(с=1, вода). Пример 18. В колбе 21,63 г (0,07 моль) диастереомерной соли (S)-(+)-прегабалина и (2R,3R)-(+)-винной кислоты, полученной по примеру 17, и 1,05 г (0,0007 моль) (S)-(+)-миндальной кислоты растворяли в смеси 60,5 см 3 изопропанола и 2,5 см 3 воды. Раствор охлаждали до 20-25 С в течение 30 мин. Затем раствор дополнительно охлаждали до 0-5 С в течение 30 мин, перемешивали в течение 1 ч, отфильтровывали и промывали 20,2 см 3 изопропанола. Получали 19,5 г (90,2%) диастереомерной соли, содержащей (S)-(+)-прегабалин (1), []D = +12 (с=1, вода). Пример 19. В колбу добавляют 18 г (0,058 моль) диастереомерной соли (S)-(+)-прегабалина и (2R,3R)-(+)винной кислоты, полученной по примеру 18, 24 см 3 воды и 13 см 3 25% гидроксида аммония. Раствор нагревали до 60-65 С, затем охлаждали до 0-5 С, перемешивали в течение 1 ч, отфильтровывали и промывали смесью 23,5 см 3 воды и 3,5 см 3 25% гидроксида аммония. Получали 7,51 г (81,1%)(S)-(+)-прегабалина (1), []D = +11,9 (с=1, вода). Пример 20. В колбу добавляли 13,36 г (0,058 моль) диастереомерной соли (S)-(+)-прегабалина и (2R,3R)-(+)винной кислоты, полученной по примеру 18, 32 см 3 воды и 7,2 см 3 25% гидроксида аммония. Раствор нагревали до 60-65 С, затем охлаждали до 0-5 С, перемешивали в течение 1 ч, отфильтровывали и промывали смесью 27 см 3 воды. Получали 4,65 г (81,1%) (S)-(+)-прегабалина (1), []D = +12,2 (с=1, вода). Полученную маточную жидкость перемешивали в течение 1 ч, осажденный продукт отфильтровывали и получали 0,28 г (S)-(+)-прегабалина (1), []D = +0,2 (с=1, вода). Пример 21. В колбу добавляли 7,3 г (0,046 моль) (S)-(+)-прегабалина, 43,8 см 3 изопропанола и 29,2 см 3 воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и отфильтровывали. Раствор охлаждали до 05 С, отфильтровывали и промывали 27 см 3 изопропанола. Получали 6,05 г (82,9%) (S)-(+)-прегабалина, энантиомерный избыток 100%. Пример 22. В колбу добавляли 18,4 г (0,059 моль) диастереомерной соли (III) (S)-(+)-прегабалина и (S)-(+)миндальной кислоты, полученной по примеру 15 или 16. 6,1 г диастереомерной соли (III) (S)-(+)-прегабалина и (S)-(+)-миндальной кислоты растворяли в 10 см 3 воды и 10 см 3 cc. гидроксида аммония при температуре кипения. Реакционную смесь охлаждали до 20-22 С, осажденный продукт перемешивали в течение 2 ч, отфильтровывали, промывали 31 см 3 воды и сушили. Получали 2,2 г (S)-(+)-прегабалина (1), []D = +11,5 (с=1, вода). Дополнительные 6,1 г диастереомерной соли (III) (S)-(+)-прегабалина и (S)-(+)-миндальной кислоты и 3 см 3 cc. гидроксида аммония добавляли к маточной жидкости. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения. Затем реакцию осуществляли в соответствии с предыдущими стадиями. Получали 3 г (S)-(+)-прегабалина (1), []D = +11,5 (с=1, вода). Дополнительные 6,1 г диастереомерной соли (III) (S)-(+)-прегабалина и (S)-(+)-миндальной кислоты и 3 см cc. гидроксида аммония добавляли к маточной жидкости. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения. Затем реакцию осуществляли в соответствии с предыдущими стадиями. Получали 2,8 г (S)-(+)-прегабалина (1), []D = +10,9 (с=1, вода). Получали 8 г (85,5%) (S)-(+)-прегабалина (1) из 18,4 г диастереомерной соли (III) (S)-(+)прегабалина и (S)-(+)-миндальной кислоты. Пример 23. Маточная жидкость в соответствии с примером 22 содержит 8,9 г (S)-(+)-миндальной кислоты. Маточную жидкость подкисляли 20 см 3 cc. (37%) хлористо-водородной кислоты и осажденные кристаллы выдерживали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывали, промывали 23 см 3 10% хлористо-водородной кислотой и сушили. Получали 6,1 г (68,2%) регенерированной миндальной кислоты, []D = +151,4 (с=1, вода). Пример 24. Реакцию осуществляли в соответствии с примером 15. Маточную жидкость диастереомерной соли I до-5 023313 бавляли к 8 см 3 гидроксида аммония и выдерживали в течение 2 ч при комнатной температуре. Осажденные 8,5 г энантиомерной смеси, содержащией 4 г избытка (R)-(-)-прегабалина, отфильтровывали и сушили. 8,5 г энантиомерной смеси и 2,6 г щавелевой кислоты растворяли в 1,1 см 3 cc. (37%) хлористо-водородной кислоты и 18 см 3 воды при 80 С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин и отфильтровывали. Оксалатную соль промывали 24 см 3 воды и затем растворяли в теплой смеси 20 см 3 воды и 10 см 3 гидроксида аммония. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 45 мин и отфильтровывали (промывали 2 см 3 воды). Получали 3,52 г регенерированного рацемического прегабалина (2), []D=0. Пример 25. Маточную жидкость, полученную в примере 17, упаривали до 190 г и затем к ней добавляли 15 г ацетата аммония. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и охлаждали. Смесь перемешивали в течение 1 ч при охлаждении на льду, отфильтровывали, промывали 10 см 3 воды и сушили. Получали 9,23 г (83%) рацемического прегабалина (2), []D=0,2 (с=1, вода). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения (S)-(+)-прегабалина (1), характеризующийся тем, что рацемический прегабалин (2) растворяют в воде, вводят во взаимодействие с хиральной -гидроксикарбоновой кислотой в присутствии ахиральной кислоты или вводят во взаимодействие со смесью хиральных гидроксикарбоновых кислот и (S)-(+)-прегабалин (1) выделяют из полученной диастереомерной соли,причем указанные хиральные -гидроксикарбоновые кислоты в каждом случае выбирают из (2R,3R)-(+)винной кислоты и (S)-(+)-миндальной кислоты. 2. Способ по п.1, в котором взаимодействие рацемического прегабалина (2) со смесью хиральных-гидроксикарбоновых кислот осуществляют в присутствии ахиральной кислоты. 3. Способ по п.1, в котором после выделения (S)-(+)-прегабалина (1) из полученной диастереомерной соли остаток рацемического прегабалина регенерируют. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором рацемический прегабалин (2) вводят во взаимодействие в водном растворе с 0,5-1,0 мол.экв. одной из указанных хиральных -гидроксикарбоновых кислот и 0,50,0 мол.экв. другой из указанных хиральных -гидроксикарбоновых кислот в присутствии ахиральной кислоты. 5. Способ по любому из пп.1-3, в котором рацемический прегабалин (2) вводят во взаимодействие с 0,5-0,9 мол.экв. одной из указанных хиральных -гидроксикарбоновых кислот и 0,5-0,1 мол.экв. другой из указанных хиральных -гидроксикарбоновых кислот в присутствии ахиральной кислоты в водном растворе. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором полученную диастереомерную соль (S)-(+)-прегабалина(1) и хиральной -гидроксикарбоновой кислоты отфильтровывают, перекристаллизуют из воды и вводят во взаимодействие с водным гидроксидом аммония и полученный кристаллический (S)-(+)-прегабалин(1) отфильтровывают и перекристаллизуют из воды. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором полученную диастереомерную соль (S)-(+)-прегабалина(1) и хиральной -гидроксикарбоновой кислоты кристаллизуют из воды в течение 1 ч, отфильтровывают и перекристаллизуют из воды. 8. Способ по любому из пп.1-6, в котором полученную диастереомерную соль (S)-(+)-прегабалина(1) и хиральной -гидроксикарбоновой кислоты кристаллизуют из воды в течение 12 ч, отфильтровывают и дважды перекристаллизуют из воды. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором в качестве ахиральной кислоты используют хлористоводородную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту или фенилуксусную кислоту. 10. Способ по п.7 или 8, в котором перекристаллизованную диастереомерную соль, содержащую(S)-(+)-прегабалин (1), растворяют в теплом водном гидроксиде аммония и осажденный (S)-(+)прегабалин отфильтровывают. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором (S)-(+)-прегабалин (1) перекристаллизуют. 12. Способ по п.10, в котором полученную маточную жидкость подкисляют хлористо-водородной кислотой и осажденную (S)-(+)-миндальную кислоту отфильтровывают и, необязательно, указанные действия осуществляют повторно. 13. Способ по п.6, в котором первую маточную жидкость, полученную после кристаллизации из воды диастереомерной соли (S)-(+)-прегабалина (1) и хиральной -гидроксикарбоновой кислоты, вводят во взаимодействие с гидроксидом аммония и осажденную смесь энантиомеров, содержащую избыток (R)-(-)прегабалина, отфильтровывают. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2