Способ локальной гипертермии злокачественных опухолей

СПОСОБ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Изобретение относится к способам локальной гипертермии злокачественных опухолей за счет поглощения энергии переменного магнитного поля вводимыми в область опухоли высококоэрцитивными магнитными частицами (магнитная гипертермия) и может быть использовано для термического разрушения опухолей без значительного повреждения здоровых тканей. Изобретение решает задачу повышения эффективности магнитной гипертермии путем контроля амплитуды поля с учетом изменения температуры опухоли в процессе гипертермии и взаимоувязанной оптимизации свойств используемых частиц (размеры и коэрцитивная сила) и параметров переменного магнитного поля (частота и диапазон регулирования амплитуды). Кашевский Бронислав Эдуардович,Кашевский Сергей Брониславович,Прохоров Игорь Викторович, Истомин Юрий Петрович, Улащик Владимир Сергеевич (BY)(56) Б.Э. Кашевский и др. Разработка метода низкочастотной ферромагнитной гипертермии злокачественных опухолей. Функциональные системы организма в норме и при паталогии. Сборник научных трудов. Минск, РИВШ, 2008, с. 100-104US-A-6167313 Б.Э Кашевский и др. Низкочастотная ферромагнитная гипертермия экспериментальных злокачественных опухолей. Доклады Национальной академии наук Беларуси, 2010, март-апрель. Том 54,2[он-лайн] [найдено 2011-12-06]. Найдено из Интернет URL:http//omr.med.by, разделClin. Cancer Res. 2005 Oct. 1, 11 (19 Pt 2): 7093s-7103s [он-лайн] [найдено 2011-12-06]. Найдено из Интернет URL:http//www.ncbi.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГОСУДАРСТВЕННОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ИНСТИТУТ ТЕПЛО- И МАССООБМЕНА ИМЕНИ А.В. ЛЫКОВА НАЦИОНАЛЬНОЙ АКАДЕМИИ НАУК БЕЛАРУСИ" (BY) Изобретение относится к способам терапии, связанным с переносом немеханических форм энергии на тело человека, а точнее, к способам локальной гипертермии злокачественных опухолей за счет поглощения энергии переменного магнитного поля, вводимыми в область опухоли магнитными частицами(магнитная гипертермия), и может быть использовано для термического разрушения опухолей без значительного повреждения здоровых тканей. В связи с тем, что универсальное средство лечения рака не найдено, медицина прибегает к различным приемам, включая гипертермию. В последние годы заметно вырос интерес к магнитной гипертермии [1]. Ключевой вопрос данного метода заключается в выборе типа магнитных частиц и параметров переменного магнитного поля. Известен способ [2] локальной гипертермии злокачественных опухолей, включающий введение в область опухоли суспензии ферромагнитных частиц и воздействие на частицы переменным магнитным полем, достаточным для возникновения их гистерезисного нагрева, при этом частоту поля с целью минимизации неспецифического нагрева тела выбирают достаточно малой, а именно в диапазоне 1-5 кГц. Данный способ, однако, не содержит указаний на характеристики частиц для гипертермии и на величину амплитуды переменного поля, которые на практике обеспечивают достаточный для гипертермии гистерезисный нагрев. Этот недостаток частично устраняет способ локальной магнитной гипертермии [3] (прототип),включающий введение в область опухоли суспензии ферромагнитных частиц и воздействие на частицы переменным магнитным полем, причем частоту f переменного поля задают по условию f10 кГц, а амплитуду Н 0 - с учетом радиуса подвергаемой воздействию поля области тела R по условиям иH0fR7,5107 АГц, а в качестве частиц для гипертермии выбирают частицы, для которых отношение удельной мощности поглощения к произведению частоты на амплитуду переменного поля составляет значение не менее 4,510-8 Джм/(Аг). Недостаток данного способа - сложность практического применения условия, налагаемого на магнитные частицы, поскольку это условие не содержит указания на физические характеристики частиц, определяющие поглощение энергии переменного поля. Кроме того, в данном способе не предусмотрена возможность контроля температуры нагреваемой опухоли. Задача настоящего изобретения - повышение эффективности локальной магнитной гипертермии за счет оптимизации параметров ферромагнитных частиц и воздействующего переменного магнитного поля. Задача решается следующим образом. Известный способ локальной гипертермии злокачественных опухолей включает введение в область опухоли суспензии ферромагнитных частиц и воздействие на них переменным магнитным полем. В предлагаемом способе используют суспензию ферромагнитных частиц с размерами 50-100 нм и коэрцитивной силой в диапазоне 15-30 кА/м, при этом частоту переменного магнитного поля задают исходя из условия где f - частота магнитного поля, Гц; Нс - коэрцитивная сила частиц, А/м; А - постоянная, равная 4108 АГц/м,амплитуду переменного магнитного поля регулируют в диапазоне где Н 0 - амплитуда переменного магнитного поля,по изменению температуры в области опухоли, регистрируемому с помощью как минимум одного датчика температуры. Выбор магнитных частиц с размерами 50-100 нм обеспечивает близкое к однодоменному состояние их намагниченности, а выбор коэрцитивной силы таких частиц величиной более 15 кА/м исключает эффекты суперпарамагнетизма. В этих условиях динамическая петля гистерезиса магнитных частиц имеет наибольшую площадь, и, следовательно, поглощение энергии поля частицами за счет гистерезиса имеет максимальную величину. Далее, эффективность применения локальной магнитной гипертермии определяется возможностью контроля температуры опухоли и регулирования мощности тепловыделения с целью поддержания температуры на заданном уровне. Согласно изобретению эта задача решается путем регулирования амплитуды переменного поля в диапазоне от Hc до 2Hc по показаниям введенного в область опухоли датчика температуры. Выбор указанного диапазона регулирования амплитуды переменного поля позволяет оптимизировать как режим магнитной гипертермии, так и реализующие ее технические средства, прежде всего - систему генерации переменного поля. Именно в этом диапазоне амплитуд имеет место наиболее резкое изменение интенсивности поглощения энергии поля в суспензии ферромагнитных частиц. При уменьшении амплитуды ниже коэрцитивной силы поглощение энергии практически отсутствует, а при увеличении выше удвоенной коэрцитивной силы нарастает незначительно. При этом мощность побочного индукционного нагрева тела и мощность, потребляемая системой генерации поля,увеличиваются пропорционально квадрату амплитуды. В общем случае мощность индукционного нагрева тела пропорциональна квадрату произведения амплитуды на частоту переменного поля и пятой степени размера подвергаемой воздействию поля области тела. Исходя из условия, что поперечный размер тела составляет 40 см, его средняя электропроводность составляет 0,1 Омм, длительность сеанса гипертермии 30 мин, допустимый общий разогрев тела не превышает 2, а также учитывая введенное ограничение на амплитуду поля (H02Hc), получаем связанное с индукционным нагревом ограничение на частоту поля в удобной для применения форме fA/2Hc, где A=4108 АГц/м. Наконец, в изобретении введено ограничение сверху на величину коэрцитивной силы частиц (Нс 30 кА/м). Значение этого ограничения состоит в том, что при введенном ограничении на частоту поля оно гарантирует перемагничивание обладающих механической подвижностью магнитных частиц путем магнитного гистерезиса, а не путем механических поворотов. Если система частиц перемагничивается путем механического вращения, эффективность поглощения энергии переменного поля частицами резко падает. На фиг. 1 изображена блок-схема устройства, реализующего предложенный способ. На фиг. 2 представлено изображение синтезированных ферромагнитных частиц для гипертермии. На фиг. 3 представлен результат измерения динамической коэрцитивной силы полученной суспензии ферромагнитных частиц от амплитуды переменного поля. На фиг. 4 представлена измеренная зависимость энергии, поглощаемой за один период изменения поля 1 кг частиц. На фиг. 5 представлен зарегистрированный в одном из опытов график изменения со временем t величины действующего тока в индукторе поля (кривая 1), температуры Т в контрольной точке (кривая 2) и дополнительно измерявшейся температуры в центре опухоли (кривая 3). На фиг. 6 представлен пример контроля за результатом введения в опухоль ферромагнитных частиц - рентгеновский снимок, полученный с помощью дентального радиовизиографа. Блок-схема устройства, реализующего предложенный способ, изображена на фиг. 1. Устройство состоит из механического, электротехнического, измерительного и управляющего блоков. Механический блок включает медицинский стол 1 для размещения пациента и стойку 2 для установки и позиционирования индуктора 3 переменного магнитного поля. Электротехнический блок включает индуктор 3 переменного магнитного поля в форме катушек Гельмгольца или соленоида, последовательно соединенный с индуктором 3 блок конденсаторов 4, образующий с индуктором 3 переменного магнитного поля колебательный LC-контур, генерирующий электрические колебания в LC-контуре усилитель мощности 5, выход которого соединен с LC-контуром через согласующий трансформатор 6, а вход - с устройством формирования задающего синусоидального напряжения на резонансной частоте LC-контура, включающем буферный усилитель 7, фильтр низких частот 8 и трансформатор развязки 9. Измерительный блок включает один или более датчик температуры 10, датчик тока 11 в индукторе 3 переменного магнитного поля,коммутатор 12 датчиков температуры (применяется в случае использования нескольких датчиков температуры), устройство 13 предварительного преобразования сигнала датчика температуры 10, аналогоцифровой преобразователь 14. Управляющий блок включает персональный компьютер 15 с установленным на нем программным обеспечением и средствами ввода-вывода. Медицинский стол 1 выполнен из немагнитных и непроводящих материалов, стойка 2 имеет возможность перемещаться как целое в двух горизонтальных направлениях и имеет устройство крепления индуктора переменного магнитного поля, обеспечивающее его вертикальное позиционирование. Этим обеспечивается необходимое размещение индуктора 3 переменного магнитного поля относительно подлежащей гипертермии области тела пациента. Параметры компонентов электротехнического блока определяются методами стандартных электротехнических расчетов исходя из общих требований, сформулированных в изобретении. Габаритные размеры и параметры токовой обмотки индуктора 3 переменного магнитного поля определяются с учетом величины размеров области нагрева, максимальной величины амплитуды и частоты генерируемого переменного магнитного поля. Частота учитывается с целью минимизации активных потерь в обмотке, обусловленных токами Фуко, возникающими под действием собственного переменного магнитного поля. Электрическая емкость блока конденсаторов 4 выбирается с учетом значения индуктивности индуктора 3 переменного магнитного поля из условия достижения равенства резонансной частоты LC-контура частоте, требуемой для гипертермии согласно изобретению. Усилитель мощности 5 изготавливается или выбирается из промышленно изготавливаемых усилителей мощности звуковой частоты с учетом электрических потерь мощности в индукторе 3 переменного магнитного поля и выбранной частоты гипертермии. Согласующий трансформатор 6 рассчитывается с целью согласования номинальной нагрузки усилителя мощности 5 с реальным активным сопротивлением LCконтура на резонансной частоте. Буферный усилитель 7 выбирается из условия согласования амплитуды задающего сигнала резонансной частоты, с диапазоном входных сигналов усилителя мощности 5. Буферным усилителем 7 может служить стандартный звуковой усилитель с регулируемым выходным напряжением. Фильтр низких частот 8 рассчитывается с учетом частоты гипертермии для подавления высокочастотных составляющих задающего сигнала, генерируемого звуковой платой персонального компьютера 15. Трансформатор развязки имеет коэффициент трансформации равный единице и служит для гальванической развязки компьютера 15 и усилителя мощности 5. В качестве датчиков температуры 10 могут быть применены медь-константановые термопары. Термопара заделывается в тонкий капилляр из немагнитной нержавеющей стали (например, медицинскую иглу). Коммутатор 12 предназначается для поочередного подключения температурных датчиков на вход измерительной схемы. Им может служить релейный герконовый коммутатор, выполненный на реле РЭС 44, обладающем низким значением тепловых шумов (1-2 мкВ) на контактах. Устройство 13 предварительного преобразования сигнала датчика температуры 10 включает термостат, в рабочем пространстве которого автоматически поддерживается постоянная температура (превышающая достигаемую в помещении в нормальных условиях эксплуатации, например 60 С), и усилитель низкого уровня, обеспечивающий согласование величины термопарного сигнала с уровнем, регистрируемым аналого-цифровым преобразователем 14. В качестве такового может применяться 14-разрядный аналого-цифровой преобразователь ADS14-8D. При этом компенсированный и усиленный температурный сигнал поступает на вход ADC01 аналого-цифрового преобразователя, аппаратное управление коммутатором 12 осуществляется дискретными выходами DO1, DO2 аналого-цифрового преобразователя, сигнал напряжения, пропорциональный току индуктора 3 переменного магнитного поля, с выхода датчика тока 11 (например, датчик LTS 15-NP) поступает на вход ADC02 аналого-цифрового преобразователя. В аналого-цифровом преобразователе происходит преобразование аналоговых сигналов в цифровое представление. По интерфейсу RS232 преобразованные сигналы поступают в персональный компьютер 15. Персональный компьютер 15 служит для сбора данных с датчиков температуры 10 и датчика тока 11 и для регулирования амплитуды поля в индукторе 3 переменного магнитного поля путем регулирования амплитуды формируемого его звуковой платой задающего сигнала, подаваемого на вход усилителя мощности 5. Процесс регулирования осуществляется программно с помощью стандартного алгоритма пропорционально-интегрально-дифференициального регулирования и обеспечивает плавный выход температуры в точке установки температурного датчика до задаваемого уровня. В настоящее время создано устройство для исследования гипертермии предложенным способом на мелких экспериментальных животных. Индуктор 3 переменного магнитного поля выполнен в форме охлаждаемой катушки индуктивности длиной 10 см, внутренним диаметром 7 см, наружным - 14 см. Обмотка содержит 360 витков медного провода диаметром 0,3 мм в 16 параллелей. Катушка помещена в корпус, между слоями обмотки прокачивается охлаждающая жидкость (трансформаторное масло). Для создания резонансного контура применено 6 соединенных параллельно конденсаторов К 78-12 с номинальной емкостью 1,5 мкФ. Резонансная частота контура составляет 3,7 кГц. В качестве усилителя мощности применен стандартный усилитель мощности звуковой частоты УМЗЧ-1 производства предприятия Белгипросвязь (г. Минск). Для согласования активного сопротивления резонансного контура (1,2 Ом) с расчетной нагрузкой УМЗЧ-1 (57 Ом) по стандартной методике рассчитан и изготовлен согласующий трансформатор. Амплитуда создаваемого переменного поля Н 064 кА/м. В качестве датчика тока применен измеритель LTS 15-NP, датчиками температуры служат медь-константановые термопары, аналогоцифровым преобразователем служит устройство ADS14-8D. Частицы для гипертермии с предложенными в изобретении размерами и коэрцитивной силой могут быть получены методом химического соосаждения. Например, готовят раствор 0,4 моль гептагидрата сульфата двухвалентного железа, 0,004 моль нонагидрата сульфата трехвалентного железа и 0,013 моль гептагидрата сульфата двухвалентного кобальта в 1 л дистиллированной воды. Осаждение проводится 500 мл 8,5%-ного раствора аммиака при комнатной температуре в течение 15 мин при механическом перемешивании. Затем в полученную суспензию частиц гидроксидов железа и кобальта вводят окислительный агент (гидроокись и нитрат натрия в количествах 1 и 0,1 моль соответственно), продолжая перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок отмывают дистиллированной водой, используя магнитную декантацию, и высушивают при температуре 60 С в течение суток. Синтезированный черный порошок магнетита с примесью кобальта окисляют до коричневого маггемита путем нагревания на воздухе в течение 1,5 ч при температуре 300 С. Полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа изображение синтезированного порошка представлено на фиг. 2. Как видно, размеры частиц составляют 50-80 нм, т.е. находятся в диапазоне, предложенном в изобретении. Суспензию частиц для гипертермии получают, например, вводя 1 г частиц в 4 мл физиологической жидкости и гомогенизируя взвесь с помощью механического диспергатора. Результат измерения динамической коэрцитивной силы полученной суспензии от амплитуды переменного поля представлен на фиг. 3. Как видим,ее предельное (предел больших амплитуд) значение равно 28 кА/м, т.е. удовлетворяет требованию изобретения (15Hc30 кА/м). С учетом этого значения коэрцитивной силы частиц частота создаваемого устройством магнитного поля, f=3,7 кГц, удовлетворяет условию (1) изобретения (fA/2Hc=7,1 кГц), а амплитуда создаваемого поля (до 64 кА/м) позволяет осуществлять регулирование амплитуды при гипертермии в заявленном диапазоне (2), т.е 28H056 кА/м. На фиг. 4 представлена измеренная зависимость энергии q, поглощаемой за один период изменения поля 1 кг суспензированных частиц. Как видно, наиболее резкое нарастание поглощения имеет место в диапазоне амплитуд от Hc до 2Hc, предложенном в изобретении для регулирования температуры опухоли. Способ осуществляют следующим образом. Индуктор переменного магнитного поля устанавливают так, чтобы создаваемое им поле проходило через подлежащую гипертермии область тела пациента. Суспензию ферромагнитных частиц с помощью медицинской иглы вводят в центральную часть опухоли,используя при необходимости средства визуализации, например томограф. Под контролем средств визуализации (при необходимости) в здоровые ткани непосредственно под нижний полюс опухоли вводят термопару, заделанную в тонкую медицинскую иглу. Включают усилитель мощности. Включают персональный компьютер и, используя интерфейс программного обеспечения, устанавливают величину температуры, до которой необходимо нагреть опухоль в точке введения термопары, время нагрева с момента выхода на заданную температуру, а также начальное (максимальное) значение сигнала возбуждения усилителя мощности. Сеанс гипертермии осуществляют в автоматическом режиме под контролем персонального компьютера и программного обеспечения. Компьютер анализирует поступающий в него через аналогово-цифровой преобразователь сигналы с термопары и с датчика тока и, используя алгоритм пропорционально-интегрально-дифференициального регулирования, управляет величиной задающего сигнала, поступающего на вход усилителя мощности и тем самым - величиной тока в индукторе переменного поля, амплитуда которого прямо пропорциональна величине тока. Контроль за сеансом гипертермии осуществляется оператором по выводимым на экран монитора компьютера графикам изменения контрольной температуры и тока в индукторе магнитного поля. Эффективность заявляемого способа подтверждена в опытах с белыми беспородными крысами и экспериментальной моделью альвеолярного рака печени (РС-1), выполненными на описанном выше устройстве. Исследовали 9 опухолей с различными размерами и формой. Результаты гипертермии оценивали спустя 24 ч после завершения сеанса методом витального окрашивания животных 0,6%-ным раствором синьки Эванса в физиологической жидкости. Раствор вводили внутривенно, через 2 ч животных умерщвляли хлороформом, опухоль иссекали и фиксировали 1 ч в 10%-ном растворе формалина. Затем делали поперечные срезы опухолевого узла по наибольшему диаметру. Погибшие зоны опухоли имели красный цвет, зоны, оставшиеся жизнеспособными, - синий. В первой группе из четырех опухолей контрольная температура (под нижним полюсом опухоли) составляла 43 С, а время нагрева в режиме - 30 мин, во второй группе (пять опухолей) температура под нижним полюсом поддерживалась на уровне 44 С в течение 20 мин. Объемная доля термического разрушения опухолей в первой группе составила 60-70%, во второй группе зафиксировано практически полное разрушение. На фиг. 5 представлен зарегистрированный в одном из опытов график изменения со временем t величины действующего тока в индукторе поля (кривая 1), температуры Т в контрольной точке (кривая 2) и дополнительно измерявшейся температуры в центре опухоли (кривая 3). На фиг. 6 представлен пример контроля за результатом введения в опухоль ферромагнитных частиц - рентгеновский снимок, полученный с помощью дентального радиовизиографа. Таким образом, предложенный способ гипертермии технически реализуем и позволяет проводить локализованное и контролируемое температурное разрушение злокачественных новообразований без существенного повреждения окружающих здоровых тканей. Источники информации. 1. Pankhurst Q.A., Thanh N.K.T., Jones S.K., Dobson J. Progress in applications of magnetic nanoparticlesin biomedicine // Journal of Physics. D: Applied Physics. 2009. Vol. 42. P. 1-15. 2. Патент США 4545368, МПК A61K 9/14, 1985. 3. Патент США 6167313, МПК А 61F 2/00, 2000. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ локальной гипертермии злокачественных опухолей, включающий введение в область опухоли суспензии ферромагнитных частиц и воздействие на них переменным магнитным полем с амплитудой, контролируемой по изменению температуры в области опухоли, отличающийся тем, что размер ферромагнитных частиц составляет 50-100 нм, их коэрцитивная сила составляет 15-30 кА/м, при этом частоту переменного магнитного поля задают исходя из условия где f - частота магнитного поля, Гц; Нс - коэрцитивная сила частиц, А/м; А - постоянная, равная 4108 АГц/м,а амплитуду переменного магнитного поля регулируют в диапазоне где Н 0 - амплитуда переменного магнитного поля.