Способ получения высокочистого прасугрела

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОЧИСТОГО ПРАСУГРЕЛА Изобретение относится к получению вещества прасугрел с использованием 3-циклопропил-1-(2 фторфенил)-3-оксопропил метансульфоната для алкилирования 2-оксотиенотетрагидропиридина,который может быть представлен в форме соли, например с соляной кислотой или паратолуолсульфоновой кислотой. Получающееся в результате соединение формулы II ацилируют,предпочтительно уксусным ангидридом, предпочтительно непосредственно в реакционной смеси без выделения, и полученный прасугрел формулы I затем может быть кристаллизован непосредственно из реакционной смеси. Область изобретения Изобретение относится к новому способу получения 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2 оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетата, известного под непатентованным названием прасугрел, имеющего высокую чистоту. Прасугрел представляет собой хорошо известное вещество, уменьшающее свертывание крови, формулы I Предшествующий уровень техники Прасугрел, способ его получения и его применение в качестве вещества, подавляющего агрегацию тромбоцитов для пациентов, имеющих риск закупорки кровеносных сосудов кровяным сгустком, впервые описан в патентеЕР 542411. Изготовление прасугрела в соответствии с этим патентом может быть обобщено на схеме 1. Схема 1 В соответствии с данным описанием реактив Гриньяра, полученный из 2-фторбензилбромида XI,приводят во взаимодействие с циклопропилцианидом X с получением соединения IX. Соединение IX приводят во взаимодействие с бромом в CCl4 или с N-бромсукцинимидом (NBS) в присутствии дибензоилпероксида с получением производного брома VIII, которое присоединяют в присутствии углекислого калия к атому азота соединения III с получением соединения II. Соединение II превращают в конечный прасугрел I путем взаимодействия с уксусным ангидридом в присутствии NaH в DMF (диметилформамид). Аналогичный способ может быть выведен из более старого документаЕР 192535, который изложен на схеме 2. Схема 2 Взаимодействие тиенопиридин-2-она III с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (TBDMS-Cl) в дихлорметане в присутствии триэтиламина позволяет получить силилированный енолэфир XII, который приводят во взаимодействие с соединением XIII вновь в присутствии триэтиламина в дихлорметане, с получением соединения XIV. Конечный прасугрел формулы I затем получают из вещества XIV, сначала после дополнительной защиты с Et3N и последующим ацетилированием с ацетангидридом в присутствии диметиламинопиридина. Помимо -галогенокетонов VIII и XIII еще одно ключевое промежуточное соединение представляет собой 2-оксотиенотетрагидропиридин III, который используют в форме гидрохлорида на схеме 1 и в форме тозилата на схеме 2. Его получение описано компанией Sanofi и начинается с имеющегося в продаже 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина XX; см. схему 3. Во-первых, атом азота блокируют путем взаимодействия трифенилметилхлорида в дихлорметане в присутствии Et3N (96%) и получают защищенное соединение XIX. Это соединение XIX превращают в соль лития XVIII, которая позволяет получить путем взаимодействия с три-н-бутилборатом производноеXVII, которое окисляют in situ при помощи 30% перекиси водорода до соединения XVI, которое немедленно гидролизуют до тритилированного тиенопиридона XV (64%). Эту стадию реакции осуществляют в смеси THF (тетрагидрофуран) и гексана при температуре от -40 до -20 С. На последней стадии снимают защиту с тритильной группы при помощи 98% муравьиной кислоты (90 С, 1 ч) (81%) и получают желаемое соединение (III). Схема 3 По сравнению с известными способами способ получения в соответствии с изобретением обеспечивает технологически осуществимый способ получения, который позволяет получить основание прасугрел с высокой чистотой. В этом способе используется простой подход без необходимости применения защитных групп. Основание прасугрел формулы I представляет собой нестабильное соединение; оно превращается в соединение формулы II в соответствии со схемой 5 при притоке тепла, например во время кристаллизации, только вследствие его присутствия в растворе. Получение прасугрела формулы I высокой чистоты представляет собой основную предпосылку для применимости способа получения в промышленном масштабе. Краткое описание изобретения В изобретении предложен новый способ получения высокочистого 5-[2-циклопропил-1-(2 фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетата, известного под непатентованным названием прасугрел, формулы I Исходное вещество формулы IV приводят во взаимодействие с соединением формулы III в форме соли, такой как гидрохлорид или паратолуолсульфонат, с получением вещества формулы II которое затем превращают без выделения в вещество формулы I с использованием ацетилирующего агента В изобретении также предложена очистка путем кристаллизации продукта формулы I, полученного таким образом в органическом растворителе с добавлением уксусного ангидрида. Нитрилы органических кислот, простых эфиров и циклических эфиров могут быть использованы в качестве органических растворителей. После добавления воды или водного раствора неорганической соли к этой смеси прасугрел формулы I получают с высокой чистотой с содержанием соединения формулы II до 0,2%. Подробное описание изобретения Синтез в соответствии с изобретением может быть кратко описан в соответствии со схемой 4. Схема 4 Изобретение относится к получению вещества прасугрела при помощи способа с использованием 3 циклопропил-1-(2-фторфенил)-3-оксопропил метансульфоната IV для алкилирования 2-оксотиенотетрагидропиридина III, который может быть представлен в форме соли, например с соляной или паратолуолсульфоновой кислотой. Получающееся в результате соединение формулы II затем ацилируют при помощи ацилирующего агента непосредственно в реакционной смеси без выделения и получающийся прасугрел формулы I затем кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси. Например, уксусный ангидрид или ацетилхлорид используют в качестве ацилирующих агентов. Уксусный ангидрид, повидимому, является наиболее удобным. Прасугрел представляет собой нестабильное соединение; оно превращается в соединение формулыII в соответствии со схемой 5 при притоке тепла, например во время кристаллизации, только вследствие его присутствия в растворе. Изобретение также относится к очистке путем кристаллизации полученного продукта формулы I в растворителе с добавлением ацилирующего агента, например уксусного ангидрида или ацетилхлорида. Уксусный ангидрид, по-видимому, является наиболее удобным. В качестве растворителей используют полярные апротонные растворители, например нитрилы органических кислот, простые эфиры и циклические простые эфиры. Способ предпочтительно осуществляют при температурах от -20 до 50 С. После добавления воды или водного раствора неорганической соли (например, раствора гидрофосфата калия) к этой смеси получают прасугрел формулы I высокой чистоты. Добавление ацилирующего агента сдвигает равновесие в сторону желаемого продукта I и предупреждает образование нежелательного продукта деацилирования. Содержание нежелательного соединения формулы II тогда составляет меньше чем 0,2%,предпочтительно меньше чем 0,1%, что соответствует степени чистоты, которая приемлема для фармацевтического вещества. Этот способ очистки безусловно представляет значительное технологическое преимущество, поскольку предшествующие способы всегда обеспечивали продукт, имеющий, по существу, более высокое содержание примесей, в частности продукта деацетилирования формулы II, содержание которого часто составляло больше 3,4%. Попытки использовать различные условия реакций, например различные температуры и времена реакций, а также попытки использования различных растворителей для реакции и кристаллизации не приводили к удовлетворительным результатам, что в особенности документировано в примерах 9-11. Примеры Чистоту прасугрела в упомянутых ниже примерах оценивали при помощи хроматографии ВЭЖХ(высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием способа, представленного в примере 6. Пример 1. В трехгорлую колбу объемом 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой и термометром, закрытую пробиркой с хлоридом кальция, загружают 12,22 г паратолуолсульфоната соединения формулы III и 40 мл ацетонитрила. При перемешивании 13,6 мл диизопропилэтиламина выливают в густую суспензию и смесь перемешивают при комнатной температуре до получения раствора (5-10 мин). Затем 3 циклопропил-1-(2-фторфенил)-3-оксопропил метансульфонат (соединение формулы IV) (9,68 г) и 7,84 гEt4N+Br добавляют в колбу. После этого образующуюся в результате смесь перемешивают при температуре от 22 до 25 С в течение 4-5 ч. Реакцию контролируют при помощи ТСХ (тонкослойная хроматография). После исчезновения исходного вещества 10 мл Ас 2 О и 50 мг диметиламинопиридина добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при температуре от 22 до 25 С в течение еще 1,5-2 ч. Реакцию контролируют при помощи ТСХ в той же самой системе. После превращения промежуточного соединения II реакционную смесь охлаждают до температуры от -12 до -15 С, добавляют 25 мл 20 мМ водного раствора KH2PO4. Смесь инокулируют и продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -12 до -15 С в течение 1,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и на фритте его промывают 20 мл охлажденного этанола. Продукт оставляют сушиться на воздухе при комнатной температуре. Получают 4,06 г неочищенного продукта, имеющего чистоту 96,11% (ВЭЖХ). 1 Н NMR (ядерный магнитный резонанс) (250 МГц, CDCl3)(млн-1): 7,47 (ddd, J=14,7, 7,4, 1,7 Гц,1 Н), 7,31 (m, 1H), 7,14 (m, 2 Н), 6,26 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,51 (m, 2 Н), 2,89 (m, 1H), 2,79 (m, 3 Н), 4,30 (m,1H), 2,25 (s, 3 Н), 1,03 (m, 2 Н), 0,85 (m, 2 Н); 13 С NMR (250 МГц, CDCl3)(млн-1): 207,7, 167,7, 161,3 (d, JCF=247,6 Гц), 149,5, 130,6 (d, JCF=3,5 Гц), 129,9 (d, JCF=8,4 Гц), 129,4, 125,8, 124,4 (d, JCF=3,5 Гц), 122,1 (d, JCF=14,1 Гц), 115,8 (d, JCF=22,9 Гц),112,0, 71,6, 50,5, 48,4, 25,0, 20,6, 18,3, 12,0, 11,4. Пример 2. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (4,06 г), растворяют в 60 мл ацетонитрила при комнатной температуре. 2 мл Ас 2 О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25 С в течение 1,5 ч. Затем раствор охлаждают до температуры от -12 до -15 С и добавляют 30 мл 20 мМ водного раствора KH2PO4. При перемешивании продукт оставляют кристаллизоваться при температуре от -12 до -15 С в течение 2,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают смесью ацетонитрил:вода: 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 3,19 г очищенного прасугрела (78,6%); ВЭЖХ 99,5%; соединение формулы II: 0,07%. Пример 3. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,8 г), растворяют в 11,8 мл ацетонитрила при комнатной температуре. 1 мл Ас 2 О добавляют к раствору и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Раствор затем охлаждают до температуры от -10 до -15 С и добавляют 6,5 мл 20 мМ водного раствора KH2PO4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -12 до -15 С в течение 1,5 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают смесью ацетонитрил:вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 0,55 г очищенного прасугрела (68,75%); ВЭЖХ 99,11%; соединение формулы II: 0,60%. Пример 4. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,373 г), растворяют в 5,5 мл ацетонитрила при комнатной температуре. Прозрачный раствор охлаждают до температуры -5 С. 3 мл 20 мМ водного раствора KH2PO4 добавляют к раствору и продукт кристаллизуют при этой температуре в течение 1,5 ч. Отделенную фракцию отсасывают через фритту и промывают минимальным количеством смеси ацетонитрил:вода: 1:1. Получают 310,7 мг (83,3%) очищенного прасугрела с содержанием 98,07%; соединение формулы II: 1,7%. Пример 5. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (0,373 г), растворяют в 3,0 мл ацетона при комнатной температуре. Прозрачный раствор охлаждают до температуры -3 С. 1 мл 20 мМ водного раствора KH2PO4 добавляют к раствору и продукт кристаллизуют при температуре от -5 до 0 С в течение 1,5 ч. Отделенную фракцию отсасывают через фритту и промывают минимальным количеством смеси ацетонитрил:вода 1:1. Получают 336 мг (90,1%) очищенного прасугрела с содержанием 98,127%; соединение формулы II: 1,61%. Пример 6. Определение путем ВЭЖХ осуществляют на октадецильной колонке (2504,6 мм; 5 мкм) при температуре 30 С с УФ (ультрафиолетовой) детекцией при 228 нм. Для разделения используют градиентную элюцию фосфатным буфером (0,01 М KH2PO4 рН 2,2) с ацетонитрилом при скорости потока 1,0 мл/мин со следующим градиентом: 0 мин 80% буфера; 40 мин 10% буфера (линейный градиент); 45 мин 10% буфера. Время уравновешивания колонки составляет 10 мин. Вносимый объем составляет 10 мкл. Коэффициент емкости для прасугрела составляет 4,3. Образец готовят путем растворения соответствующего вещества в ацетонитриле до концентрации 1 мг/мл. Пример 7. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (200 мг), растворяют в 2 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. 0,25 мл Ас 2 О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25 С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до температуры от -5 до -2 С, добавляют 1 мл 20 мМ водного раствора KH2PO4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -5 до -2 С в течение 2 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают раствором ТГФ (тетрагидрофуран):вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 75 мг очищенного прасугрела с содержанием 99,45%. Пример 8. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (200 мг), растворяют в 2 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре. 0,25 мл Ас 2 О добавляют к раствору и раствор перемешивают при температуре от 22 до 25 С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до температуры от -5 до -2 С, добавляют 1 мл 20 мМ водного раствора KH2PO4. Продукт оставляют кристаллизоваться при перемешивании при температуре от -5 до -2 С в течение 2 ч. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают раствором диоксан:вода 1:1. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 142 мг очищенного прасугрела с содержанием 99,80%. Пример 9. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (1,56 г), растворяют при перемешивании и при температуре 60 С в 22 мл метанола с добавлением водного раствора KH2PO4 в доле 20 мл метанола и 0,5 мл этого раствора. После растворения нагревание немедленно отключают и в течение 0,5 ч температуру оставляют уменьшаться до комнатной температуры. Кристаллы начинают отделяться. Образующуюся в результате смесь охлаждают в бане с водой со льдом в течение 1 ч. Отделенный продукт отсасывают и промывают метанолом. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 1,25 г очищенного прасугрела с содержанием 97,65%; соединение формулы II: 1,48%. Пример 10. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (373 мг), растворяют в 3 мл ацетона при комнатной температуре. При перемешивании раствор охлаждают до -3 С и добавляют 1 мл 20 мМ раствораKH2PO4. Продукт оставляют кристаллизоваться при температуре бани от -5 до 0 С. Отделенный продукт отсасывают через фритту и промывают ацетоном. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной массы 336 мг очищенного прасугрела с содержанием 98,12%; соединение формулы II: 1,64%. Пример 11. Прасугрел, полученный в соответствии с примером 1 (204 мг), растворяют в 2 мл ацетона при комнатной температуре. При перемешивании раствор охлаждают до -5 С и добавляют 2 мл метанола. Продукт оставляют кристаллизоваться при температуре бани от -5 до -10 С, затем при -22 С в течение 1 ч. Отделенный продукт фильтруют через фритту и промывают ацетоном. Продукт оставляют сушиться на воздухе до достижения постоянной температуры с получением 96,2 мг очищенного прасугрела с содержанием 96,34%; соединение формулы II: 3,42%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения прасугрела, представляющего собой 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2 оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил ацетат формулы I отличающийся тем, что соединение формулы IV приводят во взаимодействие с веществом формулы III в форме соли с соляной кислотой или с паратолуолсульфоновой кислотой с получением, таким образом,соединения формулы II которое затем превращают в вещество формулы I при помощи ацетилирующего агента непосредственно в реакционной смеси без выделения, затем полученный прасугрел кристаллизуют непосредственно из реакционной смеси и повторно очищают путем кристаллизации в органическом растворителе с добавлением ацетилирующего агента. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что неочищенный прасугрел растворяют в органическом растворителе, представляющем собой полярный апротонный растворитель, при температуре от 10 до 50 С,ацетилирующий агент добавляют к раствору и затем прасугрел кристаллизуют под действием водного раствора дигидрофосфата калия. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный полярный апротонный растворитель выбран из нитрилов органических кислот, простых эфиров и циклических простых эфиров.