Регенерация 2,2′-циклопропилиден-бис-(оксазолинов)

В изобретении представляется способ регенерации хиральных 2,2'-циклопропилиденбис-(оксазолинов), таких как (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'-циклопропилиден-бис-[3a,8a]дигидро-8 Ниндено[1,2-d]оксазол и(4S,4'S,5R,5'R)-2,2'-циклопропилиден-бис-4,5-дифенилдигидро-4,5 оксазол, применяемых в качестве составной части комплексных катализаторов, например,для реакций стереоселективного присоединения, из реакционных смесей путем селективной сорбции 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) на сорбенте, таком как силикагель, выделения сорбента из реакционной смеси, десорбции 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) с сорбента подходящим органическим растворителем и окончательного извлечения 2,2'-циклопропилиденбис-(оксазолинов) из органического растворителя, использовавшегося для процесса десорбции. Каталитические качества регенерированных соединений не отличаются от свежеприготовленных катализаторов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛАТВИЙСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА (LV) Область изобретения Данное изобретение относится к регенерации и повторному использованию хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов), представляющих собой лигандную часть комплексного катализатора, широко используемого в стереоселективном синтезе. Уровень техники В целом, хиральные С 2-бис-(оксазолины) известны в качестве удачных лигандов в различных каталитических процессах, включая реакции Дильса-Альдера, альдольные реакции, реакции азиридинирования, аллильного алкилирования и циклопропанирования. Комплексные катализаторы, состоящие из конъюгата между хиральными 2,2'-циклопропилиден-бис-оксазолами и трифлата магния в комбинации с аминами, катализируют присоединение кетоэфиров или малонатов к нитроолефинам с отличной энантиоселективностью (например, Ji J., et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 10215 и Barnes D.M., et al., J. Am.Chem. Soc., 2002, 124, 13097). Nichols P., et al. в патентной заявке WO 2004/096764 описывает способ приготовления циклических соединений с хиральными центрами в присутствии каталитического комплекса, включающего бис-(оксазолины) в качестве лиганда. В то же время применение этих способов для крупнотоннажного производства асимметрических органических соединений проблематично с экономической точки зрения в основном по причине использования дорогостоящих хиральных бис-(оксазолинов) в технологическом процессе в качестве одноразового материала. Предыдущие попытки разработать способ регенерации этих ценных катализаторов из таких реакций включали иммобилизацию бис-(оксазолинового) катализатора на органических и неорганических полимерах, образование ионных пар с анионным носителем и ковалентное присоединение к силикагелю. Описаны примеры регенерации нерастворимых полимерно-связанных бис-(оксазолинов),например P. Salvadori et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 3233, и сополимерно привитые на ArgoGel,например C. Moberg et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 1475. В ряде источников описано использование ионных жидкостей и анионных твердых материалов для получения регенерируемых катализаторов для реакций, протекающих при содействии катионных хиральных бис-(оксазолиновых) комплексов (например, e.g. J.A. Mayoral et al., Green Chem., 2004, 6, 93 и D.L. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2004,15, 77). Кроме того, A. Mayoral et al. представили иммобилизацию бис-(оксазолиновых) комплексов путем функционализации центрального метиленового мостика полимеризируемыми органическими группами с последующей полимеризацией (Org. Lett., 2000, 2, 3905) и сополимерную прививку бис(оксазолинов), функционализированных двумя алильными или винилбензильными группами на меркаптопропилсиликагель (J. Org. Chem., 2001, 66 (26), 8893). Известен пример регенерации 4-нафтилзамещенного бис-(оксазолинового) лиганда из реакционной смеси путем простого фильтрования благодаря его низкой растворимости в полярных растворителях(G. Desimoni et al., Tetrahedron, 1998, 51, 15721). Обобщая весь объем описанного уровня техники, за исключением последнего случая, необходимо подчеркнуть, что иммобилизация хиральных бис-(оксазолинов) обладает существенными недостатками. Чаще всего способ иммобилизации модифицирует каталитические свойства и, в особенности, энантиоселективность. В большинстве случаев иммобилизация требует химического изменения лиганда, что приводит к изменению его активности и селективности. По некоторым сообщениям, полимер может полностью ингибировать реакцию. Проблемы с энантиоселективностью также отмечались в случае ионных жидкостей; в этом случае главную роль играет стабильность каталитического комплекса (когда комплекс не особенно стабилен, равновесие между комплексированной и свободной формой металла может приводить к наличию ахиральных центров с вытекающим из этого снижением энантиоселективности), чистота ионной жидкости, степень ее влагосодержания и методы синтеза, использованные при получении ионной жидкости. Более того, некоторые регенерационные процедуры иммобилизированных катализаторов вряд ли могут быть масштабированы до промышленного масштаба из-за определенных специфических стадий процесса (например, использование насыщенного раствора KCN в DMSO, как описано вC. Moberg et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 1475). Вышеописанная регенерация 4-нафтилзамещенного бис-(оксазолинового) лиганда фильтрованием из реакционной смеси благодаря его низкой растворимости в полярных растворителях является обособленным примером, характеризующим конкретный лиганд, и не может считаться общей процедурой. Таким образом, до настоящего момента не описано универсального, легко масштабируемого до промышленного масштаба способа, с помощью которого возможно селективное выделение бис-(оксазолинов) per se из гомогенных растворов и их повторное использование в каталитических целях. Очевидно,что разработка нового эффективного способа выделения хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из гомогенных реакционных смесей для многократного использования в высшей степени желательна и обладает значительным потенциальным экономическим эффектом. Эффективное выделение хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из реакционных смесей и их повторное использование в процедуре синтеза могут привести к существенному улучшению как технологических, так и экономических характеристик крупнотоннажного производства соответствующих хиральных продуктов. В данном изобретении преодолеваются недостатки известных на сегодняшний день регенерационных методов и описывается способ простой и эффективной регенерации хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из реакционных смесей без потери их каталитических свойств в соответствии с нижеописанной процедурой. Описание изобретения Данное изобретение относится к регенерации из реакционных смесей и многократному использованию хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов), представляющих собой лигандную часть комплексных катализаторов, широко используемых, например, для стереоселективного присоединения енолятов к нитроалкенам. В соответствии с данным изобретением хиральные 2,2'-циклопропилиден-бис(оксазолины) могут быть эффективно выделены напрямую или не напрямую из реакционных смесей, в которых они содержатся, путем их сорбции на доступные недорогие сорбенты, предпочтительно на силикагель, при изменении полярности растворителя. В соответствии с данным изобретением предпочтительными лигандами из группы бис-(оксазолов) являются (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'-циклопропилиден-бис-[3a,8a]дигидро-8 Н-индено[1,2-d]оксазол (1) и В одном варианте осуществления данное изобретение описывает прямой способ регенерации хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из реакционной смеси, содержащий следующие стадии:A) берут реакционную смесь содержащую хиральный 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин); Б) сорбируют хиральный 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин) из реакционной смеси, описанной в стадии А, на силикагель;B) отделяют силикагель с сорбированным хиральным 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолином) от реакционной смеси; Г) десорбируют хиральный 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин) от силикагеля с помощью органического растворителя; Д) выделяют хиральный 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин) из органического растворителя. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения растворители реакционной смеси из стадии А выбирают из группы, содержащей, но не ограничивающейся следующими: гексан, бензол,толуол, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир и их смеси. Отделение силикагеля с сорбированными хиральными 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинами) от реакционной смеси (стадия В в вышеприведенном описании) может осуществляться любыми подходящими способами, известными в данной области, например фильтрованием. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения десорбция хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) от силикагеля (стадия Г в вышеприведенном описании) может осуществляться с помощью растворителей, выбираемых из группы, содержащей, но не ограничивающейся следующими: метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран,1,4-диоксан и их смеси. Выделение хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из органического растворителя, используемого для процедуры десорбции (стадия Д в вышеприведенном описании), может осуществляться любыми подходящими способами, известными в данной области, предпочтительно кристаллизацией или упариванием растворителя под пониженным давлением. В другом варианте осуществления данное изобретение описывает непрямой способ регенерации хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из реакционной смеси, содержащий следующие стадии:A) берут реакционную смесь, содержащую хиральный 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин); Б) растворитель из реакционной смеси из предыдущей стадии упаривают под пониженным давлением с получением остатка;B) остаток после упаривания из предыдущей стадии растворяют в органическом растворителе; Г) хиральный 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин) сорбируют из реакционной смеси, описанной в стадии А, на силикагель; Д) силикагель с сорбированным хиральным 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолином) отделяют от реакционной смеси; Е) хиральный 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин) десорбируют от силикагеля с помощью органического растворителя; Ж) хиральный 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин) выделяют из органического растворителя. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения растворители для стадии В выбирают из группы, содержащей, но не ограничивающейся следующими: гексан, бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир и их смеси. Отделение силикагеля с сорбированными хиральными 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинами) от реакционной смеси (стадия Д в вышеприведенном описании) может осуществляться любыми подходящими способами, известными в данной области, например фильтрованием. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения десорбция хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) от силикагеля (стадия Е в вышеприведенном описании) может осуществляться с помощью растворителей, выбираемых из группы, содержащей, но не ограничивающейся следующими: метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран,1,4-диоксан и их смеси. Выделение хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из органического растворителя, используемого для процедуры десорбции (стадия Ж в вышеприведенном описании) может осуществляться любыми подходящими способами, известными в данной области, предпочтительно кристаллизацией или упариванием растворителя под пониженным давлением. В соответствии с данным изобретением, реакционные смеси из которых регенерируют хиральные 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолины), могут содержать также и другие компоненты каталитического комплекса, а также другие исходные и конечные продукты реакции и/или промежуточные соединения,молекулярные сита и соответствующие органические растворители. В соответствии с данным изобретением и прямой и непрямой способы регенерации хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов), оба, подходят для реакций кетоэфиров или малонатов с нитроолефинами. В соответствии с данным изобретением и с нижеприведенными примерами каталитические качества регенерированных хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) не отличаются от таковых у свежеприготовленного катализатора. Таким образом, данное изобретение представляет удобный и эффективный способ как прямой, так и непрямой регенерации хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из реакционных смесей, в которых эти соединения используются в качестве части комплексных катализаторов. Объем данного изобретения не ограничивается нижеприведенными примерами, которые приведены в качестве демонстрации. Специалист в данной области может осуществить данное изобретение на практике, руководствуясь описанием, содержащимся в данном патенте. Примеры Нижеследующие примеры служат для иллюстрации данного изобретения и не могут рассматриваться как ограничивающие его. Пример 1. Стадия А. Силикагель (100 г) добавили в реакционную смесь по окончании реакции присоединения диэтил малоната (70.42 г, 0.44 моль) к 2-нитровинилбензолу (59.6 г, 0.40 моль) (реакция Михаэля) в хлороформе (2.0 л), катализируемой комплексным катализатором, состоящим из (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'циклопропилиденбис-[3a,8a]дигидро-8 Н-индено[1,2-d]оксазола (8.55 г, 24 ммоль), трифлата магния(6.4 г, 20 ммоль) и N-метилморфолина (2.6 г, 26.4 ммоль) в присутствии молекулярных сит 4(70 г). Стадия Б. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 20-25C. Силикагель отфильтровали и промыли этанолом 2250 мл. Раствор этанола частично упарили под пониженным давлением с получением 8.03 г (94%) регенерированного кристаллического (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'циклопропилиден-бис-[3a,8a]дигидро-8 Н-индено[1,2-d]оксазола. Стандартная обработка хлороформенного фильтрата, полученного после отделения силикагеля,привела к получению диэтил 2-(2-нитро-1R-фенилэтил)малоната (111.4 г 90%; ее 98-99%). Пример 2. Стадия А. Силикагель (100 г) добавили в реакционную смесь по окончании реакции присоединения диэтил малоната (70.42 г, 0.44 моль) к 2-нитровинилбензолу (59.6 г, 0.40 моль) (реакция Михаэля) в хлороформе (2.0 л), катализируемой комплексным катализатором, состоящим из (4S,4'S,5R,5'R)-2,2'циклопропилиден-бис-4,5-дифенилдигидро-4,5-оксазола (11.63 г, 24 ммоль), трифлата магния (6.4 г,20 ммоль) и N-метилморфолина (2.6 г, 26.4 ммоль) в присутствии молекулярных сит 4(70 г). Стадия Б. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 20-25C. Силикагель отфильтровали и промыли этанолом 2250 мл. Раствор этанола частично упарили под пониженным давлением с получением 10.98 г (94%) регенерированного кристаллического (4S,4'S,5R,5'R)-2,2'циклопропилиден-бис-4,5-дифенилдигидро-4,5-оксазола. Стандартная обработка хлороформенного фильтрата, полученного после отделения силикагеля,привела к получению диэтил 2-(2-нитро-1R-фенилэтил)малоната (108,5 г 87%; ее 98-99%). Пример 3. Стадия А. Силикагель (10 г) добавили в реакционную смесь по окончании реакции присоединения этил ацетоацетата (1.56 г, 12 ммоль) к 2-нитровинилбензолу (1.64 г, 11 ммоль) (реакция Михаэля) в хлороформе (60 мл), катализируемой комплексным катализатором, состоящим из (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'циклопропилиден-бис-[3a,8a]дигидро-8 Н-индено[1,2-d]оксазола (240 мг, 0.67 ммоль), трифлата магния(170 мг, 0.5 ммоль) и N-метилморфолина (80 мкл, 0.72 ммоль) в присутствии молекулярных сит 4(2.0 г). Стадия Б. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 20-25C. Силикагель отфильтровали, поместили в хроматографическую колонну, заполненную 20 г свежего силикагеля,и элюировали смесью дихлорметан-метанол 20:1. Фракции с Rf 0.48 собрали и упарили при пониженном давлении с получением 228 мг (95%) регенерированного кристаллического (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'циклопропилиден-бис-[3a,8a]дигидро-8 Н-индено[1,2-d]оксазола. Стандартная обработка хлороформенного фильтрата, полученного после отделения силикагеля,привела к получению этил 2-ацетил-4-нитро-3R-фенилбутирата (2.86 г 93%; 89% ее). Пример 4. В примере 3 заменили (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'-циклопропилиден-бис-[3a,8a]дигидро-8 Н-индено[1,2d]оксазол на (4S,4'S,5R,5'R)-2,2'-циклопропилиден-бис-4,5-дифенилдигидро-4,5-оксазол, в результате чего получили этил 2-ацетил-4-нитро-3R-фенилбутират с выходом 91% и 88% ее и 95% (4S,4'S,5R,5'R)2,2'-циклопропилиден-бис-4,5-дифенилдигидро-4,5-оксазола. Пример 5. Замена хлороформа в примерах 1 и 2 (стадия А) таким же объемом дихлорметана привела к получению 87-90% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 6. Замена хлороформа в примерах 1 и 2 (стадия А) таким же объемом дихлорэтана привела к получению 84-87% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 7. Замена хлороформа в примерах 1 и 2 (стадия А) таким же объемом бензола привела к получению 89-91% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 8. Замена хлороформа в примерах 1 и 2 (стадия А) таким же объемом толуола привела к получению 90-93% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 9. Замена хлороформа в примерах 1 и 2 (стадия А) таким же объемом метил t-бутилового эфира привела к получению 85-87% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 10. Замена хлороформа в примерах 1 и 2 (стадия А) таким же объемом смеси гексан-этилацетат (3:1) привела к получению 87-91% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 11. Замена этанола в примерах 1 и 2 (стадия Б) метанолом привела к получению 90-93% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 12. Замена этанола в примерах 1 и 2 (стадия Б) ацетоном привела к получению 88-93% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 13. Замена этанола в примерах 1 и 2 (стадия Б) н-пропанолом привела к получению 88-93% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 14. Замена этанола в примерах 1 и 2 (стадия Б) изопропанолом привела к получению 88-93% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 15. Замена этанола в примерах 1 и 2 (стадия Б) метилэтилкетоном привела к получению 86-90% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 16. Замена этанола в примерах 1 и 2 (стадия Б) ацетонитрилом привела к получению 86-90% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 17 Замена этанола в примерах 1 и 2 (стадия Б) тетрагидрофураном привела к получению 86-90% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 18. Замена этанола в примерах 1 и 2 (стадия Б) 1,4-диоксаном привела к получению 86-90% регенерированного катализатора в каждом случае. Пример 19. Стадия А. Реакционную смесь по окончании реакции присоединения диэтил малоната к 2-нитровинилбензолу в этилацетате (2.0 л) в соответствии с примером 1 отфильтровали и упарили под пониженным давлением и остаток снова растворили в хлороформе (2.0 л). Стадия Б. Силикагель (100 г) добавили к хлороформенному раствору и полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 20-25 С. Силикагель отфильтровали и промыли этанолом 2250 мл. Раствор этанола частично упарили под пониженным давлением с получением 7.87 г (92%) регенерированного кристаллического (3aR,3'aR,8aS,8'aS)-2,2'-циклопропилиден-бис-[3a,8a]дигидро-8 Ниндено[1,2-d]оксазола. Пример 20. Стадия А. Реакционную смесь по окончании реакции присоединения диэтил малоната к 2-нитровинилбензолу в этилацетате (2.0 л) в соответствии с примером 2 отфильтровали и упарили под пониженным давлением и остаток снова растворили в хлороформе (1.0 л). Стадия Б. Силикагель (100 г) добавили к хлороформенному раствору и полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при температуре 20-25C. Силикагель отфильтровали и промыли хлороформом (2200 мл) и затем этанолом 2250 мл. Раствор этанола частично упарили под пониженным давлением с получением 10.58 г (91%) регенерированного кристаллического (4S,4'S,5R,5'R)-2,2'циклопропилиден-бис-4,5-дифенилдигидро-4,5-оксазола. Пример 21. Процедуры, вышеописанные в примере 1, провели с использованием регенерированного катализатора. Загрузка исходных компонентов составила соответственно: 2-нитровинилбензол - 0.164 г (1.1 ммоль); диэтил малонат - 0.195 г (0.18 мл, 1.22 ммоль);N-метилморфолин - 7 мг (8 мкл, 0.072 ммоль); молекулярные сита - 0.19 г; хлороформ - 6 мл; Выход диэтил 2-(2-нитро-1R-фенилэтил)малоната составил 275 мг (80.8%), оптическая чистота: 99.3% ее. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ регенерации хиральных 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолинов) из реакционных смесей,включающий следующие стадии: отделение 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолина) от продуктов реакционной смеси путем сорбции на сорбент; выделение сорбента с сорбированным 2,2'-циклопропилиденбис-(оксазолином) из реакционной смеси; десорбция 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолина) с сорбента; извлечение 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолина) из органического растворителя, использовавшегося в процедуре десорбции. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин) является(4S,4'S,5R,5'R)-2,2'-циклопропилиден-бис-4,5-дифенилдигидро-4,5-оксазолом. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакционная смесь получена в результате стереоселективного присоединения кетоэфиров к нитроолефинам. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакционная смесь получена в результате стереоселективного присоединения малонатов к нитроолефинам. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что органический растворитель реакционной смеси, содержащей 2,2'-циклопропилиден-бис-(оксазолин), выбирают из группы, содержащей гексан, бензол, толуол,хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир и их смеси. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что сорбентом является силикагель. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что для десорбции используют органический растворитель,выбираемый из группы, содержащей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, ацетон, метилэтилкетон,ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и их смеси.