Применение шипучей таблетки для лечения верхнего отдела пищеварительного тракта

ПРИМЕНЕНИЕ ШИПУЧЕЙ ТАБЛЕТКИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА В изобретении описана шипучая таблетка, предназначенная для приготовления раствора для полоскания рта и характеризующаяся высокой степенью высвобождения из нее будесонида. Благодаря этому при применении действующего вещества в виде раствора для полоскания рта достигается высокая биодоступность действующего вещества на воспаленной слизистой оболочке верхнего отдела пищеварительного тракта. Преимущество предлагаемого в изобретении препарата состоит в сопоставимой с перорально принимаемыми лекарственными формами биодоступности действующего вещества, обеспечивающей возможность его надежного применения в течение продолжительного периода времени.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДР. ФАЛЬК ФАРМА ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно шипучей таблетке,для лечения верхнего отдела пищеварительного тракта, содержащей в качестве фармацевтического действующего вещества будесонид либо его фармацевтически приемлемую соль или производное. Содержащие будесонид лекарственные препараты для перорального применения с контролируемым (регулируемым) высвобождением действующего вещества в кишечном тракте известны из ЕР 0720473. Такие лекарственные препараты уже достаточно давно используются для лечения заболеваний пищеварительного тракта, таких, например, как болезнь Крона (Bar-Meir, Gastroenterology, 1998, c. 835840), и обладают улучшенным профилем безопасности (Andus, Digestive Diseases and Sciences, 1 февраля 2003, c. 373-378). Общеизвестно применение глюкокортикоидов, прежде всего будесонида, для лечения заболеваний,связанных с воспалительными процессами. К таким заболеваниям относятся также заболевания полости рта, глотки и пищевода. Действующее вещество будесонид успешно использовалось, например, при гомологичной болезни (реакции "трансплантат против хозяина") (Elad и др., Oral Surg. Oral Med. OralPathol. and Radial Endod., 95, 2003, c. 308-311). В WO 03/06629 описаны таблетки для рассасывания, состоящие из сердцевины, содержащей действующее вещество, и покрывающей ее оболочки из водорастворимого полисахарида (геллановой камеди). Действующее вещество присутствует только в сердцевине и не смешано с материалом оболочки. В качестве возможных действующих веществ в указанной публикации упоминаются глюкокортикоиды, такие,например, как будесонид. Подобная таблетка пригодна для буккального (защечного) применения. Для лечения воспалительных процессов в полости рта желательно располагать лекарственной формой, которая в виде готовой к применению композиции воспроизводимо высвобождала бы действующее вещество в достаточно высокой концентрации в месте воспаления и проявляла бы локальное действие. Известно непосредственное применение действующего вещества для лечения гомологичной болезни после измельчения содержащих его стойких к действию желудочного сока капсул в ступке (Elad,2003). Такому известному из уровня техники непосредственному применению действующего вещества присущи различные недостатки, такие, например, как отсутствие собственно готового к применению,промышленно изготавливаемого лекарственного препарата с воспроизводимой дозировкой действующего вещества. Еще один недостаток, связанный с измельчением таблеток в ступке, состоит в невозможности обеспечить равномерно высокую концентрацию действующего вещества в месте воспаления. Помимо этого существуют специальные таблетки для буккального применения, назначение которых состоит, прежде всего, в том, чтобы обеспечивать трансбуккальное поступление действующего вещества в системный кровоток. Смачивание же всей полости рта растворенным действующим веществом для местного применения невозможно. Высокая нестабильность будесонида в растворенном виде исключает возможность приготовления содержащего его лекарственного препарата в виде раствора. Такой раствор будесонида не был бы стабилен в течение продолжительного периода времени без точной установки его значения pH, а также без добавления консервантов и других стабилизаторов. В основу настоящего изобретения была положена задача предложить орально применяемую фармацевтическую композицию, которая более не имела бы рассмотренных выше недостатков. Согласно изобретению в нем, таким образом, предлагается композиция, которая обеспечивает быструю, улучшенную растворимость будесонида при приготовлении из нее раствора для полоскания рта,обеспечивает высокую локальную концентрацию действующего вещества и, кроме того, обеспечивает возможность надежного ее применения в течение продолжительного периода времени при практически полном отсутствии побочных действий. Помимо этого предлагаемая в изобретении шипучая таблетка обладает стойкостью при хранении и проста в применении. При создании изобретения было установлено, что специально приготовленный из шипучей таблетки раствор для полоскания рта особо пригоден для лечения. В отличие от таблетки подобный раствор для полоскания рта одинаково пригоден для применения его во всей полости рта, а также в глотке и в пищеводе, поскольку в растворенном виде действующее вещество присутствует в высокой концентрации. Лекарственная форма в виде шипучей таблетки обладает, кроме того, значительными преимуществами касательно долговременной стабильности до момента ее применения, а также касательно простоты и точности дозировки действующего вещества. Помимо этого лекарственная форма в виде шипучей таблетки обладает существенными преимуществами с точки зрения ее стабильности после вскрытия содержащей ее упаковки. Предлагаемая в изобретении шипучая таблетка для приготовления орально применяемого раствора для полоскания рта содержит будесонид. Название будесонида по номенклатуре ИЮПАК звучит как 16,17-(бутилиден-бис-(окси-11,21-дигидрокси-(11,16)-прегна-1,4-диен-3,20-дион. В предпочтительном варианте содержание будесонида в одной шипучей таблетке составляет от 0,1 до 10 мг. В особенно предпочтительном варианте содержание будесонида в одной шипучей таблетке составляет от 1 до 5 мг,наиболее предпочтительно примерно 3 мг. Включаемый в состав шипучей таблетки будесонид по своим качеству и чистоте должен удовле-1 018465 творять требованиям, предъявляемым к фармацевтической композиции. Предпочтительно использовать микронизированный будесонид. Размер частиц будесонида имеет важное значение для скорости его растворения и всасываемости. Предпочтительно использовать будесонид стаким распределением его частиц по размерам, при котором по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм. В одном из особенно предпочтительных вариантов 100% частиц имеют диаметр менее 10 мкм, 95% частиц имеют диаметр менее 5 мкм и 80% частиц имеют диаметр менее 3 мкм. Диаметр частиц определяют обычными методами измерений. Для повышения растворимости будесонида в растворе для полоскания рта, приготавливаемом из предлагаемой в изобретении шипучей таблетки, она в предпочтительном варианте содержит поливинилпирролидон в концентрации от 0,5 до 10 мас.%, особенно предпочтительно от 1,0 до 3,0 мас.%, в каждом случае в пересчете на общую массу готовой шипучей таблетки. Поливинилпирролидон (ПВП) представляет собой продукт полимеризации винилпирролидона. Поливинилпирролидон выпускается и поставляется на рынок в виде целого ряда его фракций с различным размером молекул, соответственно с разной длиной макромолекулярных цепей. Молекулярная масса поливинилпирролидона варьируется от 10000 до 350000. Предпочтительно использовать поливинилпирролидон с молекулярной массой примерно от 15000 до 150000. Особое свойство поливинилпирролидонов состоит в их хорошей растворимости в воде и в полярных органических растворителях, таких как спирты или глицерин. В еще одном предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении шипучая таблетка содержит далее другой солюбилизатор, соответственно эмульгатор, а именно докузат натрия (диоктилсульфосукцинат натрия) в концентрации от 0,1 до 5, предпочтительно от 0,2 до 2,0, в пересчете на массу готовой шипучей таблетки. В наиболее предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении шипучая таблетка одновременно содержит поливинилпирролидон и докузат натрия. Предлагаемая в изобретении шипучая таблетка для быстрого и эффективного ее растворения при контакте с водой содержит газообразующую смесь из фармацевтически приемлемой кислоты в твердом виде и карбонат- и/или гидрокарбонатсодержащего соединения. В качестве фармацевтически приемлемой кислоты в составе предлагаемой в изобретении шипучей таблетки используют такую кислоту, которая доступна в твердом виде, безвредна для здоровья и не обладает неприятным вкусом. Предпочтительно при этом использовать лимонную кислоту. Помимо кислоты газообразующая смесь содержит также карбонат- и/или гидрокарбонатсодержащее соединение, которое при контакте с кислотой выделяет диоксид углерода, в результате чего происходит растворение шипучей таблетки. В предпочтительном варианте речь при этом идет о карбонате натрия или гидрокарбонате натрия. В еще одном предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении шипучая таблетка содержит также средство, вызывающее во рту охлаждающий эффект. В предпочтительном варианте речь при этом идет о бутанамиде (N-2,3-триметил-2-изопропилбутанамиде). Подобное средство предпочтительно использовать в количестве от 0,1 до 1,0 мас.%, особенно предпочтительно от 0,3 до 0,8 мас.%, в пересчете на массу готовой шипучей таблетки. Предлагаемую в изобретении шипучую таблетку предпочтительно применять в качестве медикамента для приготовления орально применяемого раствора для полоскания рта, предназначенного для лечения воспалительных изменений верхнего отдела пищеварительного тракта. Для применения шипучую таблетку растворяют в определенном количестве жидкости, предпочтительно воды, необходимое для растворения шипучей таблетки количество которой составляет от 5 до 20 мл, предпочтительно от 5 до 15 мл, особенно предпочтительно примерно 10 мл. Под воспалительными изменениями верхнего отдела пищеварительного тракта, для лечения которых используется приготавливаемый путем растворения шипучей таблетки раствор для полоскания рта,преимущественно подразумеваются воспалительные изменения верхнего отдела пищеварительного тракта в области полости рта и/или глотки. При обычном применении путем растворения шипучей таблетки в воде приготавливают раствор для полоскания рта и затем этим раствором в течение заданного промежутка времени, который может составлять от 2 до 15 мин, предпочтительно около 10 мин, полощут горло и рот. После этого раствор не глотают, а выплевывают. В предпочтительном варианте воспалительные изменения верхнего отдела пищеварительного тракта представляют собой неинфекционные воспаления. Их возникновение может быть обусловлено различными причинами, например лучевой терапией, трансплантацией органов и/или химиотерапией. В предпочтительном варианте под воспалительными изменениями верхнего отдела пищеварительного тракта подразумеваются воспаление слизистой оболочки, аутоиммунное заболевание полости рта, болезнь Крона в верхнем отделе пищеварительного тракта, а также эозинофильный эзофагит. На фиг. 1 показана диаграмма, на которой между собой сравниваются количества будесонида, в которых он высвобождался в воде из шипучих таблеток разных составов. На этой диаграмме указано также количество будесонида, в котором он может высвобождаться из измельченных в ступке и растворенных в воде стойких к действию желудочного сока капсул (СДЖС-капсул). На фиг. 2 показаны кривые, отражающие изменение во времени концентрации будесонида в плазме крови 7 пациентов с хронической гомологичной болезнью в полости рта в активной фазе после прохождения 3-х разных курсов лечения будесонидом, при этом кривая "R" отражает изменение концентрации будесонида в плазме крови пациентов, принимавших перорально 10 мл водного раствора с содержанием будесонида 3 мг, кривая "SD1" отражает изменение концентрации будесонида в плазме крови пациентов,которые по 10 мин полоскали рот 10 мл водного раствора с содержанием будесонида 3 мг, а кривая"MD1" отражает изменение концентрации будесонида в плазме крови пациентов, которые на протяжении 7 дней трижды в день по 10 мин полоскали рот 10 мл водного раствора с содержанием будесонида 3 мг,что соответствует суточной дозе будесонида, равной 9 мг. Последний раз пациенты полоскали рот утром на 7-й день. Все кривые отражают средние значениястандартные отклонения. В приведенных ниже примерах более подробно рассмотрены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Пример 1. При создании изобретения неожиданно было установлено, что растворимость содержащих будесонид шипучих таблеток явно повышается при добавлении поливинилпирролидона (ПВП) и докузата натрия. Состав различных шипучих таблеток представлен ниже в табл. 1. Шипучую таблетку с условным обозначением G0397X414 исследовали более детально, и по результатам последующих исследований она зарекомендовала себя как наиболее пригодная. В приведенной ниже табл. 1 приведены рецептуры исследовавшихся шипучих таблеток. Шипучие таблетки разных составов различаются между собой лишь содержанием таких их компонентов, как повидон К 25 (поливинилпирролидон) и докузат натрия, количество которых варьировали для повышения растворимости будесонида. Незначительные различия в отдельных составах шипучих таблеток компенсировали, варьируя содержание маннита. Таблица 1 Составы шипучих таблеток Растворимость будесонида в составе отдельных шипучих таблеток определяли в соответствии с предусмотренной схемой их применения пациентами. Для этого по одной шипучей таблетке растворяли в 10 мл воды в полипропиленовом мерном стакане. По завершении реакции газовыделения содержание растворенного будесонида определяли жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР). Для определения растворимости будесонида использовали в общей сложности по двенадцать шипучих таблеток каждого состава. Помимо этого определяли растворимость чистого будесонида в 10 мл воды. Для улучшения сравнимости результатов выявленную растворимость будесонида в воде нормировали на 1,0,соответственно на 100%. Благодаря этому удается четко выявить влияние компонентов исследовавшихся рецептур на растворимость будесонида. Полученные показатели растворимости в графическом виде представлены в виде столбиковой диаграммы на фиг. 1. По сравнению с растворимостью чистого будесонида (см. фиг. 1, столбик "Будесонид API") добавление ПВП в количестве 1,4% в шипучие таблетки существенно повышает водорастворимость будесонида на примерно 20% (см. состав "G0397X414"). При отсутствии же ПВП (см. столбик "G0397X416"), соответственно при отсутствии ПВП и докузата натрия (см. столбик "G0397X417") количество высвободившегося будесонида находится лишь на уровне контрольной смеси или даже ниже него. Включение ПВП в количестве 2,8%, соответственно 4,8% в состав шипучих таблеток вновь приводило к повышению количества высвободившегося будесонида (см. столбики "G0397X418" и "G0397X419"). Измельчение известных из уровня техники стойких к действию желудочного сока капсул в ступке и их последующее растворение (фиг. 1, правый столбик) приводит к неудовлетворительным результатам. Пример 2. Добавление докузата натрия дополнительно повышает эффективность раствора будесонида в виде его раствора для полоскания рта. Добавление докузата натрия позволяет улучшить смачиваемость гидрофобного будесонида и обеспечивает благодаря этому переход большей его части в раствор (табл. 2). Предусмотренная для пациентов схема применения лекарственного препарата предполагает растворение шипучей таблетки пациентом в 10 мл воды в полипропиленовом мерном стакане и последующее полоскание рта полученным раствором. Однако такая схема применения лекарственного препарата предполагает возможность примерно количественного употребления всего содержимого мерного стакана, в котором не должно оставаться никакого сколько-нибудь значительного количества будесонида(табл. 2). Поэтому для подтверждения полного употребления содержимого мерного стакана из него после растворения в нем шипучей таблетки отбирали полученный раствор для полоскания рта и путем ЖХВРанализа определяли количество оставшегося в мерном стакане будесонида после его растворения в 10 мл метанола. Для анализа и в этом случае использовали по двенадцать шипучих таблеток каждого состава. Результаты эксперимента представлены ниже в табл. 2. При этом в ней указана та доля от всей дозы будесонида, которая после применения раствора для полоскания рта остается прилипшей в мерном стакане и поэтому не поступает в организм пациента. Таблица 2 Оставшееся после применения в мерном стакане количество будесонида Шипучие таблетки, в состав которых входит докузат натрия, характеризуются однозначно наименьшим прилипанием содержащегося в них будесонида к материалу мерного стакана (см. шипучие таблетки с условными обозначениями "G0397X414" и "G0397X416"). При отсутствии докузата натрия в составе шипучей таблетки доля будесонида от всей его дозы, остающаяся после применения в мерном стакане, явно возрастает. Пример 3. Предлагаемую в изобретении шипучую таблетку дополнительно оптимизировали добавлением N2,3-триметил-2-изопропилбутанамида (средства, вызывающего во рту охлаждающий эффект). Применение такого вспомогательного вещества создает во рту охлаждающий эффект и благодаря этому улучшает и делает более приятным применение раствора для полоскания рта, улучшая соблюдение пациентами режима и схемы лечения. После изготовления шипучих таблеток указанных в табл. 1 составов определяли растворимость содержащегося в них будесонида, при этом полученные результаты в графическом виде представлены на фиг. 1. Добавление ПВП и докузата натрия повышает растворимость содержащегося в шипучей таблетке будесонида на примерно 20%. С разработкой предлагаемой в изобретении твердой шипучей таблетки, предназначенной для приготовления из нее готового к применению раствора для полоскания рта, удается получить промышленно изготавливаемый лекарственный препарат с воспроизводимой дозировкой действующего вещества, пригодный главным образом для применения при воспалениях в верхнем отделе пищеварительного тракта. Пример 4. Один из описанных выше лекарственных препаратов (шипучую таблетку с условным обозначением"G0397X414") испытывали in vivo на пациентах с гомологичной болезнью и определяли уровень будесонида в их крови в качестве меры его биодоступности на слизистой оболочке. По результатам такого испытания неожиданно было установлено, что при применении выбранного, оптимизированного лекарственного препарата в виде раствора для полоскания рта уровень будесонида в крови остается аналогично низким, как и при пероральном приеме того же количества раствора будесонида (фиг. 2), хотя всасывающийся во рту будесонид и не подвергается первичному метаболизму в печени. Поскольку всасывающийся в желудочно-кишечном тракте будесонид подвержен значительному первичному метаболизму,при котором метаболизируется 90% поступившего в организм будесонида, подобная сопоставимая биодоступность будесонида в составе раствора для полоскания рта свидетельствует, с одной стороны, о присутствии будесонида в эффективной концентрации на соответствующих слоях слизистой оболочки, а с другой стороны, о надежном применении будесонида при практически полном отсутствии побочных действий, что подтверждается результатами определения уровня будесонида в крови, который был не повышенным, а сопоставимо низким. Сказанное подтверждается также приведенными в табл. 3 результатами сравнения фармакологических данных предлагаемого в изобретении лекарственного препарата с различными лекарственными формами для перорального приема. В экспериментальном клиническом исследовании на 18 пациентах с хронической гомологичной болезнью в полости рта изучали эффективность предлагаемого в изобретении лекарственного препарата. Цель фазы II открытого рандомизированного исследования состояла в снижении степени тяжести хронической гомологичной болезни в полости рта. После применения содержащей будесонид шипучей таблетки в виде раствора для полоскания рта в течение 8 недель у 11 из 18 пациентов (61%) удалось добиться объективного снижения степени тяжести хронической гомологичной болезни в полости рта, определяемого по модифицированной шкале оценки слизистой оболочки полости рта (OMRS, от англ. "oral mucosarating scale", согласно Schubert и др., Cancer, т. 69, 1992, c. 2469-2477). В качестве меры, отражающей положительную реакцию на применение препарата и эффективность лечения, учитывали только тех пациентов, у которых оценка по модифицированной OMRS-шкале снижалась по меньшей мере на 50% от исходного показателя. Результаты такого экспериментального исследования со всей очевидностью подтверждают эффективность предлагаемого в изобретении лекарственного препарата. В табл. 3 приведены данные о всасывании будесонида в дозе 3 мг после его однократного приема здоровыми испытуемыми и пациентами. Приведенные в таблице данные указаны в виде среднего значениястандартное отклонение, соответственно в виде медианы и дисперсии в скобках. Таблица 3 В приведенной выше таблице Cmax обозначает максимальный уровень будесонида в плазме крови,tmax обозначает время, по истечении которого уровень будесонида в плазме крови достигает максимального, a AUC0-tlast обозначает площадь под кривой изменения концентрации будесонида в плазме крови во времени до последней измеримой концентрации. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение шипучей таблетки, содержащей будесонид, для приготовления раствора для полоскания рта, предназначенного для лечения воспалительных изменений верхнего отдела пищеварительного тракта. 2. Применение шипучей таблетки по п.1, отличающееся тем, что содержание в ней будесонида составляет от 0,1 до 10 мг. 3. Применение шипучей таблетки по п.1 или 2, отличающееся тем, что она дополнительно содержит поливинилпирролидон в концентрации от 0,5 до 10 мас.% в пересчете на массу готовой шипучей таблетки. 4. Применение шипучей таблетки по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что она дополнительно содержит докузат натрия в концентрации от 0,1 до 5,0% в пересчете на массу готовой шипучей таблетки. 5. Применение шипучей таблетки по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что она содержит газообразующую смесь из фармацевтически приемлемой кислоты в твердом виде и карбонати/или гидрокарбонатсодержащего соединения. 6. Применение шипучей таблетки по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что она дополнительно содержит средство, вызывающее во рту охлаждающий эффект, в концентрации от 0,1 до 1,0 мас.% в пересчете на массу готовой шипучей таблетки. 7. Применение шипучей таблетки по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что воспалительное изменение верхнего отдела пищеварительного тракта локализовано в области полости рта и/или глотки. 8. Применение шипучей таблетки по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что воспалительные изменения верхнего отдела пищеварительного тракта представляют собой неинфекционные воспаления. 9. Применение шипучей таблетки по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что воспалительное изменение верхнего отдела пищеварительного тракта вызвано химиотерапией. 10. Применение шипучей таблетки по одному из пп.1-6, отличающееся тем, что воспалительное изменение верхнего отдела пищеварительного тракта вызвано воспалением слизистой оболочки, аутоиммунным заболеванием полости рта, болезнью Крона в верхнем отделе пищеварительного тракта или эозинофильным эзофагитом. Количество будесонида, высвободившегося в воде из шипучих таблеток разных составов, а также из измельченных в ступке, стойких к действию желудочного сока капсул, в сравнении с растворимостью чистого действующего вещества