Таблетка длительного высвобождения, содержащая тримебутин

Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, и, в частности к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин и имеющей двухслойную структуру, включающую прилегающие верхний и нижний слои, где каждый слой, и верхний и нижний, содержит активный ингредиент и полиэтиленоксид, который является гидрофильным агентом. Для таблетки с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, не характерны такие недостатки, как деградация прочности при производстве таблеток или ограничения таблетирования, указанная таблетка также имеет хорошую картину растворения. Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, в частности, к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин и имеющей двухслойную структуру, включающую прилегающие верхний и нижний слои, где каждый слой, верхний и нижний, содержит активный ингредиент и полиэтиленоксид, который является гидрофильным агентом. Для таблетки с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, не характерны такие недостатки, как деградация прочности при производстве таблеток или ограничения таблетирования, указанная таблетка также имеет хороший профиль растворения. Предшествующий уровень техники Тримебутин, то есть 2-диметиламино-2-фенилбутилэфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, и его малеат является хорошо известным лекарственным средством, которое действует на периферические энкефалинэргические рецепторы, участвующие в пищеварении. Тримебутин применяется сам по себе или в форме соли с малеиновой кислотой для лечения пищеварительной дисфункции, такой как боль в животе, диспепсия, тошнота или рвота, синдром раздраженного кишечника, или для лечения неинфекционных желудочно-кишечных расстройств, таких как запор или понос; и производится и продается в виде таблеток, инъекций, в форме суппозиториев и суспензии для перорального применения. Что касается методов, известных до сих пор для таблеток тримебутина с замедленным высвобождением, то, например, корейский патент 0539642 (дата регистрации 22 декабря 2005) описывает препарат, содержащий 30-60 мас.% тримебутина малеата, соответствующий носитель для изготовленного ядра, носитель, содержащий ядро, усиливающий высвобождение активных ингредиентов; а также таблетки тримебутина малеата для перорального введения, содержащие временное водорастворимое покрытие,достаточно эффективное для предотвращения распада ядра и раннего высвобождения активных ингредиентов. Кроме того, корейский патент 0483716 (дата регистрации 8 апреля 2005) описывает таблетку замедленного высвобождения тримебутина или тримебутина малеата, содержащую 30-60 мас.% тримебутина или тримебутина малеата, 20-40 мас.% лактозы, 0,1-10 мас.% кальция гидрофосфат, 0,1-10 мас.% повидона К-30, модификатор скольжения, разбавитель и 5-25 мас.% агента замедленного высвобожденияEudragit RL-РО. Однако вышеупомянутые традиционные таблетки с замедленным высвобождением были слишком большими для приема внутрь для пациентов, поскольку одна таблетка весила более 700 мг из-за чрезмерного применения агента замедленного высвобождения. Кроме того, ограничения таблетирования, такие как прилипание или деградации прочности часто возникают в процессе таблетирования; низкая прочность таблеток с замедленным высвобождением вызывают проблему избыточного высвобождения активных ингредиентов. Краткое описание изобретения Техническая проблема Целью настоящего изобретения, таким образом, является предложение таблетки с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, с простым и в целом легким производственным процессом, с такой же биодоступностью, как у обычных таблеток, с более стабильным профилем высвобождения путем решения таких проблем традиционной технологии таблеток с замедленным высвобождением, содержащих тримебутин или его соли, как деградация прочности и ограничения таблетирования. Более конкретно, настоящее изобретение рассматривает и решает следующие проблемы. Во-первых, настоящее изобретение разработано таким образом, чтобы масса одной таблетки не превышала 500 мг, чтобы повысить удобство приема внутрь для пациентов. Во-вторых, для получения более нового и безопасного эффекта задержки высвобождения будет применен полиэтиленоксид, который является гидрофильной основой замедленного высвобождения. В-третьих, таблетка с замедленным высвобождением предназначена для исполнения в виде двухслойной структуры, состоящей из верхнего и нижнего слоев, которые могут контролировать скорость высвобождения более безопасно и безупречно. В-четвертых, изобретение направлено на решение проблем, которые возникают в процессе таблетирования, таких как прилипание или деградация прочности. В-пятых, настоящее изобретение предназначено для получения таблеток с замедленным высвобождением с биодоступностью по крайней мере такой же или лучшей, чем у существующих коммерчески доступных препаратов, в тоже время с сохранением постоянной скорости высвобождения активного ингредиента (кинетика нулевого порядка). Техническое решение В целях решения вышеупомянутых проблем, таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, по настоящему изобретению характеризуется тем, что состоит из прилегающих верхнего и нижнего слоев и покрывающего их слоя пленочного покрытия, где указанная таблетка содержит 300 мг тримебутина малеата в качестве активного ингредиента; масса одной таблетки составляет 480-500 мг; упомянутый верхний слой состоит из 100-110 мас.ч. (массовых частей) тримебутина малеата, 12-30 мас.ч. полиэтиленоксида и 6-20 мас.ч. гипромеллозы, и нижний слой содержит 190-200 мас.ч. тримебутина малеата, 25-55 мас.ч. оксида полиэтилена и 10-35 мас.ч. гипромеллозы. Кроме того, таблетка с за-1 023139 медленным высвобождением по настоящему изобретению отличается тем, что содержит верхний слой,состоящий из 105 мг тримебутина малеата, 6,25-18,25 мг гипромеллозы, 15-27 мг полиэтиленоксида,22,75 мг фумаровой кислоты, 1,75 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7 мг стеарата магния и 1 мг красителя; нижний слой, состоящий из 195 мг тримебутина малеата, 11,75-33,75 мг гипромеллозы, 28-50 мг полиэтиленоксида, 42,25 мг фумаровой кислоты, 3,25 мг гидроксипропилцеллюлозы и 13 мг стеарата магния,и слой пленочного покрытия покрывающего указанные верхний и нижний слои вместе. Полезные эффекты Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, по настоящему изобретению демонстрирует те же фармакологические эффекты при приеме всего лишь два раза в день, как существующие коммерчески доступные таблетки, которые следует принимать три или больше раз в день и показывает лучшее добровольное соблюдение пациентом режима лекарственной терапии благодаря снижению массы одной таблетки до менее чем 500 мг. Кроме того, облегчается общий производственный процесс, и особенно массовое производство в связи с устранением проблем традиционного процесса производства таблеток, содержащих тримебутин,таких как деградация прочности или ограничения таблетирования. Краткое описание фигур Фиг. 1 представляет собой вид таблетки с замедленным высвобождением по настоящему изобретению в перспективе; фиг. 2 представляет собой график, показывающий профиль элюции таблетки с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению в дистиллированной воде. Лучший способ осуществления изобретения Настоящее изобретение может быть детализировано следующим образом: Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, по настоящему изобретению содержит 300 мг тримебутина малеата в одной таблетке в качестве активного ингредиента, весит всего 480-500 мг и состоит из прилегающих верхнего и нижнего слоев и покрывающего их слоя пленочного покрытия. Кроме того, верхний слой состоит из 100-110 мас.ч. тримебутина малеата, 12-30 мас.ч. полиэтиленоксида, и 6-20 мас.ч. гипромеллозы, и упомянутый нижний слой состоит из 190-200 мас.ч. тримебутина малеата, 25-55 мас.ч. полиэтиленоксида и 10-35 мас.ч. гипромеллозы. В настоящем изобретении "гипромеллоза" является сокращением от гидроксипропилметилцеллюлозы. Вышеупомянутый слой пленочного покрытия является таким же, как традиционный слой покрытия и состоит из гипромеллозы и полиэтиленгликоля. Желательно, чтобы масса упомянутого слоя пленочного покрытия при применении составляла 2-3% от массы верхнего и нижнего слоев. В настоящем изобретении полиэтиленоксид, который применяется в качестве основания замедленного высвобождения, является гидрофильным веществом и играет большую роль в миниатюризации размеров таблеток, поскольку он может значительно улучшить вязкость в меньших количествах по сравнению с общеизвестными основами замедленного высвобождения. Кроме того, он обладает характерным отличительным свойством снижать ограничения таблетирования, такие как прилипание и повышать прочность таблеток. Упомянутый полиэтиленоксид включает POLYOX (торговое название) фирмы Colorcon в качестве примера, и имеет различную вязкость в зависимости от молекулярной массы, где молекулярная масса 300000-7000000 является предпочтительной в настоящем изобретении. Полиэтиленоксид с молекулярной массой 7000000 или более затруднил бы достижение требуемого в настоящем изобретении профиля растворения, в то время как полиэтиленоксид с молекулярной массой 300000 или меньше потребовал бы большего количества полиэтиленоксида для получения требуемой вязкости, что приведет к увеличению размера и, следовательно, к дискомфорту приема внутрь у пациентов, как в случае применения традиционных таблеток тримебутина с замедленным высвобождением. В настоящем изобретении для таблетирования используется многослойный таблеточный пресс для формирования двухслойной структуру, состоящую из верхнего и нижнего слоев. В это время желательно, чтобы красители добавлялись по меньшей мере в один из слоев, верхний или нижний, чтобы невооруженным глазом легко различать верхний и нижний слои, как показано на фиг. 1. Как описано выше, таблетка с замедленным высвобождением по настоящему изобретению формуется в двухслойную структуру, состоящую из верхнего и нижнего слоев, так, чтобы можно было более эффективно и безопасно управлять высвобождением лекарства по сравнению с обычной однослойной структурой. Кроме того, верхний и нижний слои разных цветов порадуют врачей, фармацевтов и пациентов в эстетическом смысле. Примеры настоящего изобретения следуют ниже. 1) Получение композиции верхнего слоя: тримебутина малеат, гипромеллозу и фумаровую кислоту смешивают друг с другом в соответствии с указанным выше в табл. 1 составом верхнего слоя, потом добавляют связывающее вещество, приготовленное путем растворения гидроксипропилцеллюлозы и красителей, затем следует процесс грануляции и сушка. В дальнейшем, после процесса сферонизации полиэтиленоксид перемешивают; добавляют стеарат магния и опять перемешивают, получая композицию верхнего слоя. 2) Получение композиции нижнего слоя: тримебутина малеат, гипромеллозу и фумаровую кислоту смешивают друг с другом в соответствии с указанным выше в табл. 1 составом нижнего слоя, потом добавляют связывающее вещество, приготовленное путем растворения гидроксипропилцеллюлозы, затем следует процесс грануляции и сушка. В дальнейшем, после процесса сферонизации полиэтиленоксид перемешивают; добавляют стеарат магния и опять перемешивают, получая композицию нижнего слоя. 3) Прессование и покрытие: для формирования верхнего и нижнего слоев вышеупомянутые композиции верхнего слоя и нижнего слоя были спрессованы многослойным таблеточным прессом, сформированные слои были покрыты обычным способом гипромеллозой и полиэтиленгликолем с образованием слоя пленочного покрытия, и с получением таблетки с замедленным высвобождением, с массой одной таблетки 500 мг. Пример 2. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин производится таким же образом, как в примере 1, но, имеет соотношение компонентов композиции верхнего и нижнего слоев, как указано в табл. 2. Таблица 2 Пример 3. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин производится таким же образом, как в примере 1, но имеет соотношение компонентов композиции верхнего и нижнего слоев, как указано в табл. 3. Таблица 3 Тест на растворение Тесты на растворение таблетки с замедленным высвобождением, полученной в соответствии с примерами 1-3, проводились в дистиллированной воде с использованием лопастной мешалки со скоростью 50 об/мин, результаты представлены на графике на фиг. 2. Как показано на фиг. 2, таблетка с замедленным высвобождением, содержащая малеиновую кислоту по настоящему изобретению, демонстрирует идеальную картину высвобождения с сохранением постоянной скорости высвобождения активного ингредиента в течение 8 ч после теста на растворение (кинетика нулевого порядка). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, которая состоит из прилегающих верхнего и нижнего слоев и покрывающего их слоя пленочного покрытия,где таблетка содержит в качестве активного ингредиента 300 мг тримебутина малеата в расчете на одну таблетку и весит 480-500 мг,где верхний слой состоит из 100-110 мас.ч. (массовых частей) тримебутина малеата, 12-30 мас.ч. полиэтиленоксида и 6-20 мас.ч. гипромеллозы,где нижний слой содержит 190-200 мас.ч. тримебутина малеата, 25-55 мас.ч. полиэтиленоксида и 10-35 мас.ч. гипромеллозы,где молекулярная масса полиэтиленоксида составляет от 300000 до 7000000. 2. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин по п.1, где по меньшей мере один из указанных верхнего и нижнего слоев содержит красители. 3. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, состоящая из верхнего слоя, включающего 105 мг тримебутина малеата, 6,25-18,25 мг гипромеллозы, 15-27 мг полиэтиленоксида, 22,75 мг фумаровой кислоты, 1,75 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7 мг стеарата магния и 1 мг красителя,нижнего слоя, включающего 195 мг тримебутина малеата, 11,75-33,75 мг гипромеллозы, 28-50 мг полиэтиленоксида, 42,25 мг фумаровой кислоты, 3,25 мг гидроксипропилцеллюлозы и 13 мг стеарата магния,при этом молекулярная масса указанного полиэтиленоксида составляет от 300000 до 7000000, и слоя пленочного покрытия, покрывающего верхний и нижний слои вместе.