Единичная дозированная форма фармацевтической композиции для экстренной контрацепции и способы её получения и применения

006545 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к способу для непредвиденной контрацепции, к фармацевтическим композициям того же назначения, к применению левоноргестрела для изготовления фармацевтических композиций того же назначения, а также к способу изготовления этих фармацевтических композиций. Известно, что в многочисленных случаях происходит коитус, в случае которого зачатие должно быть предотвращено во что бы то ни стало. При регулярном и планируемом коитусе доступны некоторые приспособления и фармацевтические композиции, например презерватив, пессарий, внутриматочные устройства, а также различные моно- или мультифазные пероральные контрацептивы. Однако при незапланированном коитусе или коитусе с несовершенной контрацепцией эти приспособления не являются доступными или действуют лишь неадекватным образом, и, следовательно, после коитуса должны быть предприняты меры для предупреждения зачатия. Такой является ситуация, например, в случае женщин, которые не имеют регулярной половой жизни, или жертв насилия, или если приспособление для предупреждения зачатия, например презерватив, повреждается или разрывается. Поскольку в этих случаях контрацепция должна быть достигнута до имплантации оплодотворенной яйцеклетки - в пределах относительно короткого периода времени - такие способы называют непредвиденной контрацепцией. Норгестрел или левоноргестрел, т.е. D-изомер норгестрела [-17-13-этил-17-гидрокси-18,19 динопрегн-4-ен-20-ин-3-он] в течение продолжительного времени использовали в комбинированных препаратах в качестве контрацептивов. Примером является фармацевтическая композиция, названнаяOVRAL, которая появилась в 1968 году и содержала 0,05 мг этинилэстрадиола и 0,5 мг норгестрела. В патенте Великобритании 1041280 описано приготовление таблеток, капсул и суспензии с анаболической активностью, содержащей 5 мг норгестрела в качестве активного ингредиента, хотя в описании биологической активности этого активного ингредиента указано, что антагонистическая в отношении эстрогена активность является в 53,7 раз большей в сравнении с активностью прогестерона, а прогестогенная активность является такой же, что и активность прогестерона. В 1970 году были проведены обширные исследования нескольких прогестинов, среди них и левоноргестрела, в качестве рутинных посткоитальных контрацептивов [The Journal of Reproductive Medicine,13(2), (1974); Contraception, 7(5), 367-379, (1973); Reproduction, 2(1), 61-62, (1975); International Journal ofFertility, 20, 156-160 (1975)]. Рутинная посткоитальная контрацепция означает, что женщины, которые имеют нерегулярную половую жизнь, используют препарат запланированным образом, но после коитуса. Используемые однократные суточные дозы составляли 150-1000 мкг. Результаты этих исследований показали, что посткоитальная контрацептивная эффективность левоноргестрела, если он используется один, была низкой даже в дозе 1 мг.A.A. Yuzpe с соавторами сообщили в The Journal of Reproductive Medicine [13(2), (1974)] результаты исследований, в которых фармацевтическую композицию, содержащую 100 мкг этинилэстрадиола и 1,0 мг норгестрела, использовали в качестве посткоитального контрацептива в единственной дозе. Композицию вводили в течение 5 дней после незащищенного коитуса. Позднее этот способ был модифицирован. С одной стороны, период возможного использования этой композиции был уменьшен с 5 дней до 72 ч, с другой стороны, доза была удвоена за счет того, что введение повторяли через 12 ч после первого введения. [Fertility and Sterility, 28, 932-936, (1977), ibid. 37, 508-513 (1982); International Journal of Gynaecologyand Obstetrics, 15, 133-136, (1977)]. Эта модификация повысила эффективность этого способа. После исследований А.А. Yuzpe с соавторами были проведены несколько других испытаний для доказательства эффективности этой комбинации. В этих исследованиях общая доза этинилэстрадиола составляла 0,2 мг в комбинации с 2,0 мг норгестрела или 1,0 мг левоноргестрела. Результаты этих исследований показали, что, хотя описанное выше введение (схема приема Yuzpe) вызывало меньше побочных эффектов, чем используемые ранее в высоких дозах эстрогены (в основном, в шестидесятых годах),относительная частота тошноты и рвоты оставалась все еще очень высокой (50 и 20% соответственно). Эти побочные эффекты обусловлены действием эстрогена, и они приводят к снижению согласия с предписанной схемой, кроме того, если возникает рвота, это снижает эффективность этой схемы. Использование левоноргестрела при непредвиденной контрацепции началось в 1990-х годах. Результаты этих исследований были представлены в двух хорошо обоснованных публикациях [Lancet, 352,428-433, (1998) и Human Reproduction, 8(3), 389-392, (1993)]. Эффективность таблеток, содержащих только 0,75 мг левоноргестрела, и комбинированных таблеток способа Juzpe, содержащих 0,1 мг этинилэстрадиола + 1,0 мг левоноргестрела, исследовали посредством введения этих доз с интервалом 12 ч в пределах 48, а также в пределах 72 ч от незащищенного коитуса. Результаты показали, что защитный эффект с двумя таблетками, содержащими 0,75 мг левоноргестрела, был лучше, чем при схеме приема Yuzpe, но у женщин, которые получали только левоноргестрел, наблюдали меньше побочных эффектов, что могло быть вызвано отсутствием этинилэстрадиола. В нескольких исследованиях изучали механизм действия левоноргестрела, используемого в качестве посткоитального контрацептива. Keseru and Garmendia показали, что антиовуляторный эффект, возможно, частично зависит от продолжительности времени между приемом последней таблетки и моментом овуляции, частично от количества примененного гормона [Contraception, 10, (1974)]. Другие авторы-1 006545 считают, что, кроме ингибирования овуляции, другие факторы могут также оказывать влияние на контрацептивный эффект [Contraception, 63, 121-129, (2001)]. Левоноргестрел, вводимый в фолликулярной фазе, снижал пролиферативную активность эндометрия, тогда как в фазе лютеинизации не было эффекта[Contraception, 39(3), 275-289, (1989)]. Были проведены несколько испытаний для демонстрации действия левоноргестрела на слизистую оболочку цервикального канала, которое можно было наблюдать спустя несколько часов после введения. Левоноргестрел замедляет продвижение сперматозоидов в верхние отделы полового тракта таким образом, что он вызывает утолщение слизистой цервикального канала почти немедленно после всасывания этого гормона. Было также показано, что после введения 400 мкг левоноргестрела подщелачивание внутриматочной жидкости начинается уже спустя 4 ч после введения и оно сохраняется в течение приблизительно 48 ч. Этот эффект может играть роль в подавлении продвижения сперматозоидов и, следовательно, также в контрацептивном действии [Contraception, 11(1), (1975)]. Эти исследования показали, что две фармацевтические композиции, содержащие 0,75-0,74 мг левоноргестрела, используемые с интервалом 12 ч в пределах (не позднее) 72 ч после незащищенного коитуса, успешно подавляли зачатия, которые в противном случае могли иметь место. Эффективность была значимо лучшей, чем эффективность схемы приема Yuzpe, широко используемой по всему свету ранее. Вследствие отсутствия эстрогенного компонента, побочные эффекты (тошнота, дурнота, рвота), приводящие к отказу от применения и снижению эффективности этой схемы, наблюдали значительно реже. Результаты клинических испытаний показали, что эффективность была тем лучше, чем раньше после коитуса было начато предупреждение зачатия. Однако опыт показывает, что, если женщины хотели точно следовать инструкциям, они часто задерживали прием первой таблетки таким образом, чтобы прием второй дозы спустя 12 ч не пришелся на крайне неудобное время (например, на 3 ч утра). Результаты этих исследований показали, что предписание 12-часового интервала между двумя дозами снижало согласие на применение этой схемы. Согласно статистическим данным, большинство женщин принимали вторую дозу в пределах 12-16 ч после первой дозы [Lancet, 352,428-433, (1998)]. Результаты исследования механизма действия левоноргестрела, используемого в качестве посткоитального контрацептива, показали, что антиовуляторное действие имело большое значение. Согласно литературе [Contraception, 63, 123-129, (2001)], антиовуляторное действие составляет приблизительно 42% общего эффекта, тогда как остальное действие распределяется среди действий на слизистую цервикального канала, миграцию сперматозоидов, транспорт зиготы по фаллопиевой трубе, эндометрий и имплантацию. Антиовуляторный эффект частично зависит от количества применяемого гормона, частично от времени, прошедшего между введением и ожидаемым временем овуляции. Это, по-видимому, подтверждает важность 12-часового интервала. В соответствии с вышеупомянутыми фактами прием 0,75 мг левоноргестрела для экстренной контрацепции дважды с 12-часовым интервалом не позднее 72 ч от коитуса является обоснованным. Несмотря на это, авторы данного изобретения исследовали возможность применения этих двух доз одновременно в пределах 72 ч от незащищенного коитуса, чтобы исключить недостатки 12-часового интервала. Неожиданно было найдено, что одновременное введение двух доз 0,75 мг левоноргестрела в качестве активного ингредиента не приводило к снижению эффективности. Таким образом, целью данного изобретения является способ для непредвиденной контрацепции и фармацевтическая композиция для применения в этом способе. Способ согласно данному изобретению заключается в том, что единственную дозу, содержащую только 1,50,2 мг левоноргестрела в качестве активного ингредиента, вводят женщинам, нуждающимся во введении этой фармацевтической композиции, в течение 72 ч после незащищенного коитуса. Следующие цели данного изобретения относятся к дозированным единицам, требующимся для выполнения вышеупомянутого способа. Дозированные единицы, требующиеся для выполнения способа, могут быть в твердом или жидком состоянии, и они могут быть, например, таблетками, таблетками с пленочным покрытием, таблетками с покрытием, капсулами, пилюлями или порошковыми препаратами. К ним относятся также лиофилизированные порошковые ампульные препараты, обеспечивающие возможность приготовления жидких композиций in situ. Жидкие композиции могут быть, например, растворами для инъекций или инфузий. Эффективность способа в соответствии с данным изобретением сравнивали с известной схемой введения 0,75-0,75 мг левоноргестрела с интервалом 12 ч в следующих испытаниях. В двоякослепом, рандомизированном, многоцентровом, многонациональном испытании 1356 женщин получали 0,75-0,75 мг левоноргестрела при 12-часовом интервале традиционным образом, тогда как 1356 женщин получали в единственной дозе 1,50,2 мг левоноргестрела в течение 72 ч от незащищенного коитуса. В группе с традиционной схемой приема коэффициент зачатия был 1,77%, тогда как в другой группе, получавшей единственную дозу, он был 1,47%. Так называемая "доля предохранения" (это число показывает, какой процент зачатия, которое в противном случае могло бы иметь место, предупреждается соответствующей схемой приема) была 77,3% в группе с традиционной схемой приема, в то время как в другой группе она составила 81,9%. Эти данные подтверждают преимущество введения единственной дозы, хотя не удалось показать статистической значимости. Результаты этого испытания доказали, что зачатия, которые в противном случае могли произойти, могли быть предотвращены един-2 006545 ственной таблеткой, содержащей 2 х 0,75 мг левоноргестрела, по меньшей мере, с такой же эффективностью, как и с использованием известного терапевтического подхода. При изучении нежелательных эффектов было найдено, что частота тошноты составляла 15,5% в группе с традиционной схемой приема, в то время как в группе, получавшей единственную дозу, она составляла 13,7%. Частота рвоты в обеих группах была 1,4%. Поскольку новая схема приема имеет преимущества за счет отсутствия эстрогенного компонента, частота тошноты, дурноты, рвоты была явно низкой. Частота других побочных эффектов (диареи, усталости, головокружения, болезненности молочных желез, боли внизу живота) не отличалась значимо. Частота менструальных нарушений не увеличивалась при единственном введении дозы 1,5 мг левоноргестрела в сравнении с введением двух доз по 0,75 мг. Частота менструальных нарушений составила 30,9% в обеих группах. Результаты этого сравнительного исследования показывают, что разовая доза 1,50,2 мг левоноргестрела неожиданно предотвращала зачатие, которое в противном случае могло произойти, так же успешно, как если бы это количество активного ингредиента вводили дважды при 12-часовом интервале в течение 72 ч после незащищенного коитуса. Однако единственное введение увеличивает степень согласия пациента с предписанной схемой приема и уменьшает возможность неправильного использования ее женщинами. Что касается побочных эффектов, оно имеет те же самые преимущества, которые имеет известная вводимая дважды композиция, содержащая только левоноргестрел, для непредвиденной (экстренной) контрацепции. Данное изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Пример 1. Таблетки с общим весом 100 мг готовят из следующих ингредиентов для каждой таблетки: Левоноргестрел 1,5 мг Гидрофильный коллоидальный диоксид кремния 0,5 мг Кукурузный крахмал 23,5 мг Картофельный крахмал 0,5 мг Тальк 2,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Моногидрат лактозы 70,5 мг Таблетки приведенного выше состава готовят гомогенизацией рассчитанного количества активного ингредиента в порошкообразную смесь моногидрата лактозы и кукурузного крахмала или распылением его раствора в спирте и/или смеси спирт:хлороформ на смесь лактозы и кукурузного крахмала (с образованием внутренней фазы) в установке для флюидизации (псевдоожижения)/грануляции. Затем гранулирующую жидкость, приготовленную из части кукурузного крахмала, распыляют в эту смесь и псевдоожиженный слой отверждают проходящим потоком воздуха. Грануляция имеет место параллельно с высушиванием. Полученные гранулы повторно гранулируют, если это необходимо, примешивают гидрофильный коллоидальный диоксид кремния, тальк и стеарат магния (с образованием наружной фазы), затем из этой гомогенной смеси прессуют таблетки. Пример 2. Таблетки с общим весом 100 мг готовят из следующих ингредиентов для каждой таблетки: Левоноргестрел 1,5 мг Гидрофильный коллоидальный диоксид кремния 0,5 мг Тальк 0,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Поливинилпирролидон (Polivinodum К-30) 2,5 мг Натрийкроскармелоза 4,0 мг Моногидрат лактозы 40,0 мг Микрокристаллическая целлюлоза 50,0 мг Таблетки приведенного выше состава готовят гомогенизацией рассчитанного количества активного ингредиента в порошкообразную смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы или распылением его раствора в спирте и/или смеси спирт:хлороформ на смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы (с образованием внутренней фазы) в установке для грануляции при перемешивании. Затем добавляют гранулирующую жидкость, приготовленную из PVP-K30, и продукт гранулируют перемешиванием. Мокрые грануляты повторно гранулируют и сушат в микроволновой вакуумной сушилке или в установке для флюидизации (псевдоожижения). Натрийкроскармелозу, гидрофильный коллоидальный диоксид кремния, тальк и стеарат магния (образующие наружную фазу) смешивают с полученными гранулятами, затем из этой гомогенной смеси прессуют таблетки весом 100 мг.-3 006545 Пример 3. Таблетки с общим весом 100 мг готовят из следующих ингредиентов для каждой таблетки: Левоноргестрел 1,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 50,0 мг Гидрофильный коллоидальный диоксид кремния 0,5 мг Предварительно желатинизированный крахмал 4,0 мг Ультраамолипектин 3,0 мг Стеарат магния 1,0 мг Моногидрат лактозы 40,0 мг Приведенную выше композицию порошкообразной смеси гомогенизируют, за исключением стеарата магния, в танке или в контейнере-гомогенизаторе, затем добавляют стеарат магния и эту порошкообразную смесь окончательно гомогенизируют. Затем из гомогенной порошкообразной смеси прессуют таблетки весом 100 мг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Единичная дозированная форма фармацевтической композиции для экстренной контрацепции,содержащая левоноргестрел в качестве активного ингредиента, характеризующаяся тем, что она содержит 1,50,2 мг левоноргестрела в каждой дозе применения в смеси с известными эксципиентами, разбавителями, вкусовыми или ароматизирующими, стабилизирующими, а также способствующими приготовлению или обеспечивающими приготовление добавками, обычно используемыми в фармацевтической практике. 2. Способ экстренной контрацепции, заключающийся во введении пациенту единичной дозированной формы фармацевтической композиции по п.1 в течение 72 ч после коитуса. 3. Применение левоноргестрела для приготовления единичной дозированной формы фармацевтической композиции для экстренной контрацепции, охарактеризованной в п.1. 4. Способ приготовления единичной дозированной формы фармацевтической композиции для экстренной контрацепции по п.1, характеризующийся тем, что осуществляют смешивание 1,50,2 мг левоноргестрела с известными эксципиентами, разбавителями, вкусовыми или ароматизирующими, стабилизирующими, а также способствующими приготовлению или обеспечивающими приготовление добавками, обычно используемыми в фармацевтической практике.