Биоадгезивная эндопаразитицидная гелевая композиция для лошадей и ее применение

БИОАДГЕЗИВНАЯ ЭНДОПАРАЗИТИЦИДНАЯ ГЕЛЕВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛОШАДЕЙ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ Настоящее изобретение относится к длительно действующей биоадгезивной эндопаразитицидной гелевой композиции для лошадей, включающей от 0,50 до 5,00% (мас./об.) дорамектина; от 1,00 до 10,00% (мас./об.) органического растворителя, где указанный органический растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, бензиловый спирт или глицеринформаль; от 10,00 до 60,00% (мас./об.) поливинилпирролидона; от 25,00 до 95,00% (об./об.) разбавителя, где указанный разбавитель представляет собой пропиленгликоль,полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, глицерин, полиэтоксилированное касторовое масло или гидроксистеарат макрогола 15; от 0,10 до 4,00% (мас./об.) подсластителя; от 0,10 до 4,00% (мас./об.) вкусового вещества; от 0,10 до 1,00% консерванта и от 0,001 до 0,010% (мас./об.) красителя. Настоящее изобретение также относится к применению указанной композиции для перорального введения лошадям для лечения и борьбы с эндопаразитарной инфекцией и инвазией у лошадей. Вега Карраско Эдгар Регуло, Танг Плоог Хосе Фернандо, Руис Херрера Хорхе Фабиан, Кальдерон Охеда Умберто (PE) Медведев В.Н. (RU) Настоящее изобретение относится к биоадгезивной эндопаразитицидной гелевой композиции пролонгированного действия, для однократного нанесения, на основе дорамектина, которая характеризуется высокой степенью адгезии к слизистой ротовой полости млекопитающих, подлежащих лечению, имеет сладкий вкус, что значительно облегчает введение ее дозы, к способам получения такой композиции и к ее использованию в качестве эндопаразитицида у млекопитающих, в основном у лошадей. Гельминтоз желудочно-кишечного тракта представляет собой паразитарное состояние, вызываемое нематодами из различных семейств и особенно важным является семейство типа Strongylus. Паразитозы этого типа вызывают серьезное расстройство желудочно-кишечного тракта, которое отрицательно и длительно влияет на продуктивные характеристики лошадей. По этой причине эффективный контроль гельминтоза желудочно-кишечного тракта имеет очень большую значимость, он с успехом может быть достигнут при использовании подходящих антигельминтных агентов, таких как дорамектин. Дорамектин (25-циклогексил-5-O-диметил-25-де(1-метилпропил)авермектин - A1) представляет собой биосинтетическое лекарственное средство, полученное из продукта ферментации авермектина, где указанная ферментация осуществляется с использованием Streptomyces avermitilis, что приводит к достижению эффекта, аналогичного эффекту других авермектинов с точки зрения спектра, фармакокинетики и абсорбции. Оказалось, что дорамектин представляет собой препарат, который раньше никогда не использовался в дозированной форме в виде перорального геля для введения лошадям. Тогда как данное химическое соединение вводилось представителям других видов, в основном путем парентерального введения и редко практиковалось местное и пероральное введение, в связи с ограничениями, определяемыми концентрацией активных ингредиентов, в сочетании с органолептическими и физико-химическими показателями композиций, известными к настоящему времени. В патенте США 5756474 описываются композиции пероральных жидких растворов на основе дорамектина; однако композиции, описанные в указанном патенте, не включают дозированную форму перорального геля. Дополнительно, описанные в указанном патенте композиции не включают в числе их физических характеристик адгезию к ротовой полости, в качестве преимущества для введения, тогда как в настоящем изобретении эта характеристика рассматривается в сочетании с пролонгированным действием лекарственного средства и приятным вкусом, создаваемым подсластителями. В патенте США 6165987 описываются антигельминтные композиции, применяемые для введения лекарственных средств, относящихся к группе авермектина и милбемицина, в сочетании с празиквантелом; однако описанные в указанном патенте композиции, как и в случае патента США 5756474,не рассматривают дозированные формы геля и описывают только инъецируемые и перорально вводимые жидкие растворы. Дополнительно, композиции, описанные в указанном патенте, не включают в число физических характеристик способность к адгезии в ротовой полости в качестве преимущества для введения, тогда как эта способность рассматривается в рамках настоящего изобретения в сочетании с пролонгированным действием лекарственного вещества и хорошим вкусом, создаваемым подсластителями. В патенте США 6893652 описывается комбинированная эндопаразитицидная гелевая композиция. Однако применительно к композициям, описанным в указанном патенте, не рассматривалась в качестве их физических характеристик способность к адгезии в ротовой полости в качестве преимущества при введении, тогда как эта способность описывается в рамках настоящего изобретения. Дополнительно,композиции, описанные в указанном выше патенте, включают только сочетания моксидектина и празиквантела, но без дорамектина. В настоящем изобретении показано, в отличие от приведенных выше патентов, что можно успешно вводить дорамектин в дозированной форме в виде перорального геля в концентрациях до 5,00%(мас./об.), причем указанная композиция характеризуется длительным действием, имеет сладкий вкус и обладает выраженной адгезией к ротовой полости. Факторы, которые никогда до этого не включались в пероральные эндопаразитицидные композиции на основе дорамектина, предоставляют широкие разнообразные преимущества, в сравнении с композициями, известными в настоящее время. В этой связи целями настоящего изобретения являются создание пероральной эндопаразитицидной гелевой композиции на основе дорамектина для лошадей; создание пероральной эндопаразитицидной гелевой композиции на основе дорамектина, которая поддерживает указанный выше активный ингредиент в растворе в концентрациях до 5,00% (мас./об.); создание длительно действующей пероральной эндопаразитицидной гелевой композиции на основе дорамектина, которая демонстрирует доказанную эффективность в течение 60 дней после введения; создание длительно действующей пероральной эндопаразитицидной гелевой композиции на основе дорамектина со сладким вкусом, который облегчает введение указанной композиции; создание пероральной эндопаразитицидной гелевой композиции с высокой степенью адгезии к слизистой ротовой полости, которая снижает вероятность произвольного или непроизвольного выталкивания после введения. Такая композиция "перорального биоадгезивного эндопаразитицидного геля" включает: а) от 0,50 до 5,00%; предпочтительно от 1,00 до 4,00%; более предпочтительно от 1,50 до 2,50%b) от 1,00 до 10,00%; предпочтительно от 2,00 до 5,00%; более предпочтительно от 2,50 до 3,50%c) от 10,00 до 60,00%; предпочтительно от 20,00 до 50,00%; более предпочтительно от 30,00 до 40,00% (мас./об.) поливинилпирролидона;e) от 0,10 до 4,00%; предпочтительно от 0,50 до 3,00%; более предпочтительно от 1,00 до 2,50% подсластителя, такого как натрий-сукралоза, натрий-сахарин, сахароза;f) от 0,10 до 4,00%; предпочтительно от 1,00 до 3,00%; более предпочтительно от 1,50 до 2,50%(мас./об.) ароматизатора, который представляет собой натуральную или синтетическую эссенцию;g) от 0,10 до 1,00%; более предпочтительно от 0,18 до 0,22% (мас./об.) консерванта, такого как метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен;h) от 0,001 до 0,010%; более предпочтительно от 0,0015 до 0,0025% (мас./об.) водорастворимого азокрасителя. Эффективные количества по настоящему изобретению могут варьировать, в зависимости от общего состояния животного, степени поражения гельминтами, возраста животного и от инвазированных органов. В основном согласно настоящему изобретению приемлемые количества "длительно действующего перорального биоадгезивного эндопаразитицидного геля" позволяют обеспечить достаточный уровень дорамектина, 200 мкг в расчете на 1 кг массы тела инвазированного животного. Настоящее изобретение также относится к способу получения композиций "длительно действующего перорального биоадгезивного эндопаразитицидного геля", включающему одну или несколько указанных ниже стадий. 1. Смешивание дорамектина, консерванта, красителя и органического растворителя до образования раствора "А". 2. Смешивание разбавителя с подсластителем с образованием раствора "В". 3. Смешивание раствора "В" с поливинилпирролидоном до образования геля "С". 4. Смешивание геля "С" с раствором "А" до образования геля "D". 5. Смешивание вкусового вещества с гелем "D" до образования геля "Е". 6. Смешивание геля "Е" в вакууме с образованием не содержащей воздуха эндопаразитицидной гелевой композиции. Пример 1. Пероральная эндопаразитицидная гелевая композиция на основе дорамектина. Дормакетин - 2,000% (мас./об.); сукралоза - 1,000% (мас./об.); 2-метилпирролидон - 3,000%(мас./об.); яблочная эссенция - 1,000% (мас./об.); красный краситель аллура - 0,002% (мас./об.); метилпарабен - 0,180% (мас./об.); пропилпарабен - 0,020% (мас./об.); поливинилпирролидон - 40,000% (мас./об.); полиэтиленгликоль 300 - в количестве, достаточном до (QSF) 100,000% (об./об.) Способ получения 1. Смешивание дорамектина, метилпарабена, пропилпарабена, красного красителя аллура и 2 метилпирролидона до образования раствора "А". 2. Смешивание полиэтиленгликоля 300 с сукралозой до образования раствора "В". 3. Смешивание раствора "В" с поливинилпирролидоном до образования геля "С". 4. Смешивание геля "С" с раствором "А" до образования геля "D". 5. Смешивание яблочной эссенции с гелем "D" до получения геля "Е". 6. Смешивание геля "Е" в вакууме с образованием не содержащей воздуха пероральной эндопаразитицидной гелевой композиции. Пример 2. Краткое описание работы: оценка эффективности перорально вводимой антипаразитарной композиции, содержащей дорамектин (doraQuest I.a) для борьбы с паразитозом у лошадей. Оценка толерантности и эффективности пероральной эндопаразитицидной гелевой композиции против нематод на основе дорамектина в концентрации 2,00% (мас./об.) у инфицированных в природных условиях лошадей. Место исследования. Оценку проводили в Армейской школе верховой езды (Escuela de Equitacion del Ejercito (RidingSchool of the Army, расположенной в районе Молина в Лиме, Перу, в условиях умеренного климата на высоте примерно 500 м над уровнем моря. Исследование проводилось в период с января по март 2007 года. Животные. В данное исследование было включено в целом 20 лошадей как самцов, так и самок разного возраста, которые были инфицированы паразитами желудочно-кишечного тракта в естественных условиях и которые были выбраны по результатам исследования их фекалий с использованием методики Mc Master,и по результатам тестирования у животных было выявлено свыше 200 яиц на грамм фекалий (epg), причем среди них больше всего были выделены яйца типа "Strongylus". Средний возраст животных был 5 лет (диапазон от 3 до 9 лет) и средний вес составлял 350 кг. Для того чтобы организовать изучение животных в указанных рабочих группах, их распределили в порядке снижения выявленного у них количества яиц на грамм фекалий, и далее они были разделены на 2 экспериментальные группы, в равных количествах животных на группу. Экспериментальные группы. Контрольные группы: 10 нелеченных лошадей. Экспериментальная группа: группа лошадей, которых лечили с использованием пероральной эндопаразитицидной гелевой композиции по настоящему изобретению. Всех животных выдерживали в одних и тех же условиях содержания и в одних и тех же условиях окружающей среды в ходе всего периода оценки на территории Школы верховой езды Армии Перу (Escuela de Equitacion del Ejercito del Peru (Riding School of the Peruvian Army. Паразитологический анализ фекалий. В ходе всего периода исследования собирали и идентифицировали образцы фекалий выбранных животных, которые далее анализировали по методу флотирования и по методу Мс Master в период 0, 7,14, 21, 28, 35, 42, 49, 63 и 70 дней после начала лечения. Анализ результатов. Эффективность в процентах определяли по формуле, описанной Powers et al. (1982), где% эффективности = (арифметическое среднее значение для контрольной группы - арифметическое среднее значение для экспериментальной группы)/(арифметическое среднее значение для контрольной группы)100 Эффективность композиции оценивали с учетом следующего критерия: высокоэффективная 98%,эффективная 90-98%,способствует излечиванию в сравнении с контролем на уровне 80-89%,недостаточно активная 80% (не фиксировали). Результаты выражали в процентах эффективности для оцениваемого лекарственного вещества(MERCOSUR 1998). Результаты. Первая паразитологическая оценка фекалий включала результат, получаемый при расчете среднего арифметического количества яиц паразитов типа Strongylus на грамм фекалий, на уровне 595. Эти результаты показаны в таблице в настоящем документе. Все животные с положительным диагнозом, которые подвергались лечению композицией по настоящему изобретению, реагировали на проводимую терапию общим снижением числа яиц типа Strongylus в фекалиях, начиная с 7 дня после начала лечения до 63 дня. Заключение. Результаты, полученные в данном исследовании, показали, что пероральный эндопаразитицидный гель по настоящему изобретению: был высокоэффективным против яиц типа Strongylus у лошадей до 66 дня; был эффективен против яиц типа Strongylus у лошадей до 70 дня; ни у одного из проходивших лечение животных не наблюдалось местных или системных неблагоприятных реакций или аномалий в состоянии здоровья, которые могли быть связаны с композицией по настоящему изобретению. Среднее арифметическое значение количества яиц паразитов на грамм фекалий (ерд), определенное по методу Мс Master, и процент эффективности перорального эндопаразитицидного геля по настоящему изобретению у животных, которых лечили данным гелем, в точках 0, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63 и 70 дней после начала лечения, в период январь-март, Ла Молина, Перу, 2007 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Длительно действующая биоадгезивная эндопаразитицидная гелевая композиция для лошадей,включающая от 0,50 до 5,00% (мас./об.) дорамектина; от 1,00 до 10,00% (мас./об.) органического растворителя, где указанный растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, бензиловый спирт или глицеринформаль; от 10,00 до 60,00% (мас./об.) поливинилпирролидона; от 25,00 до 95,00% (об./об.) разбавителя, где указанный разбавитель представляет собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, глицерин, полиэтоксилированное касторовое масло или гидроксистеарат макрогола 15; от 0,10 до 4,00% (мас./об.) подсластителя; от 0,10 до 4,00% (мас./об.) вкусового вещества; от 0,10 до 1,00% консерванта и от 0,001 до 0,010% (мас./об.) красителя. 2. Композиция по п.1, где дорамектин присутствует в количестве от 1,5 до 2,5% (мас./об.). 3. Композиция по п.1, где растворитель присутствует в количестве от 2,5 до 3,5% (мас./об.). 4. Композиция по п.1, где поливинилпирролидон присутствует в количестве от 35 до 45% (мас./об.). 5. Композиция по п.1, где указанный подсластитель присутствует в количестве от 0,5 до 1,5%(мас./об.). 6. Композиция по п.1, где указанный подсластитель представляет собой натрий-сукралозу, натрийсахарин или сахарозу. 7. Композиция по п.1, где указанное вкусовое вещество присутствует в количестве от 1,5 до 2,5%(мас./об.). 8. Композиция по п.1, где указанное вкусовое вещество представляет собой натуральную или синтетическую эссенцию. 9. Композиция по п.8, где эссенция представляет собой яблочную эссенцию. 10. Композиция по п.1, где указанный консервант присутствует в количестве от 0,18 до 0,22%(мас./об.). 11. Композиция по п.1, где указанный консервант представляет собой метилпарабен, пропилпарабен или бутилпарабен. 12. Композиция по п.1, где указанный краситель присутствует в количестве от 0,0015 до 0,0025%. 13. Композиция по п.1, где указанный краситель представляет собой водорастворимый азокраситель. 14. Композиция по п.13, где указанный краситель представляет собой аллура красный АС (Е-129). 15. Применение биоадгезивной эндопаразитицидной гелевой композиции для лошадей по п.1 для перорального введения лошадям. 16. Применение по п.15 для лечения и борьбы с эндопаразитарной инфекцией и инвазией у лошадей. 17. Применение по п.16, где указанную композицию вводят для доставки указанному животному дорамектина в количестве 200 мкг дорамектина на 1 кг массы тела. 18. Способ получения композиции по п.1, который включает следующие стадии:a) смешивание дорамектина, консерванта, красителя и органического растворителя до образования раствора "А";c) смешивание раствора "В" с поливинилпирролидоном до образования геля "С";d) смешивание геля "С" с раствором "А" до образования геля "D";e) смешивание вкусового вещества с гелем "D" с образованием геля "Е". 19. Способ по п.18, дополнительно включающий стадию:f) смешивание геля "Е" в вакууме с образованием не содержащей воздуха эндопаразитицидной гелевой композиции. 20. Способ по п.18 или 19, где указанный консервант представляет собой метилпарабен, пропилпа-4 022209 рабен или бутилпарабен. 21. Способ по п.18 или 19, где указанный краситель представляет собой водорастворимый азокраситель, в частности аллура красный АС (Е-129). 22. Способ по п.18 или 19, где указанный растворитель представляет собой N-метил-2-пирролидон,2-пирролидон, бензиловый спирт или глицеринформаль. 23. Способ по п.18 или 19, где указанный разбавитель представляет собой пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, глицерин, полиэтоксилированное касторовое масло или гидроксистеарат макрогола 15. 24. Способ по п.18 или 19, где указанный подсластитель представляет собой натрий-сукралозу, натрий-сахарин или сахарозу. 25. Способ по п.18 или 19, где указанное вкусовое вещество представляет собой натуральную или синтетическую эссенцию. 26. Способ по п.25, где указанная эссенция является яблочной эссенцией.