Способ получения агомелатина

Способ получения соединения формулы (I)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится к новому способу промышленного получения агомелатина, или Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами. Он обладает, фактически, двойной характеристикой, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов мелатонинергической системы и, с другой стороны, являясь антагонистом рецептора 5-HT2C. Эти свойства обеспечивают его действие в центральной нервной системе и, в особенности, в лечении глубокой депрессии, зимней депрессии, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления в результате нарушения биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и его применение в терапиях описаны в описаниях Европейских патентов EP 0447285 и EP 1564202. Ввиду фармацевтической ценности этих соединений было важно найти способ для их получения,используя эффективный промышленный способ синтеза, который с легкостью может быть переведен в промышленный масштаб и который обеспечивает агомелатин с хорошим выходом и превосходной чистотой. Патент EP 0447285 описывает производство агомелатина в восемь стадий, начиная с 7-метокси-1 тетралона, со средним выходом менее чем 30%. В описании патента EP 1564202 заявитель разработал новый, намного более эффективный и промышленно применимый путь синтеза только в четыре стадии,начиная с 7-метокси-1-тетралона, который делает возможным получение агомелатина в высокой степени воспроизводимым способом в четко определенной кристаллической форме. Тем не менее, поиск новых путей синтеза, особенно начиная с исходных материалов, которые менее дорогие, чем 7-метокси-1-тетралон, является до сих пор все еще важным. Заявитель продолжил свои исследования и разработал новый способ синтеза агомелатина, начиная с 7-метокси-1-нафтола: этот новый исходный материал обладает преимуществом, что является простым,легко доступным в больших количествах за меньшую стоимость. Кроме того, 7-метокси-1-нафтол также обладает преимуществом, что имеет нафталиновую кольцевую систему в своей структуре, что позволяет исключить стадию ароматизации в синтезе, которая всегда является проблематичной с промышленной точки зрения. Этот новый способ, кроме того, позволяет получать агомелатин воспроизводимым способом и не требует трудоемкой очистки с чистотой, которая достаточна для его применения в качестве фармацевтического активного компонента. Конкретнее, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (I) при этом способ отличается тем, что в реакцию вступает 7-метокси-1-нафтол формулы (II) который конденсировали в присутствии палладия, после превращения гидроксильной функции в уходящую группу, такую как галоген, тозилат или трифторметансульфонатная группа, с соединением формулы (III)R' и R", которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, представляют линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или R' и R" вместе образуют (C2-C3)алкиленовую цепь, и образованное кольцо может быть сконденсировано с фенильной группой,-1 017848 с образованием соединения формулы (IV) где R такой, как определено выше,которое подвергали каталитическому восстановлению с образованием соединения формулы (V) где R такой, как определено выше,которое подвергали основному или кислому гидролизу или бинарной системе восстанавливающий агент/кислота с образованием соединения формулы (VI) или его гидрохлоридной соли которую последовательно подвергали действию ацетата натрия и затем уксусного ангидрида с образованием соединения формулы (I), которое выделяли в твердой форме. Соединение формулы (III) согласно способу изобретения предпочтительно является фталимидным соединением, более предпочтительно N-винилфталимидом. Преимущественно соединение формулы (III) является также акриламидом. Конденсация согласно изобретению соединения формулы (III) с образованием соединения формулы(IV) преимущественно осуществляют с использованием тетракис-(трифенилфосфин)палладия; реакцию предпочтительно проводят в кипящем толуоле. Гидрирование соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) предпочтительно проводят с использованием палладия-на-угле, более особенно палладия-на-угле с минимальным содержанием палладия 5%. Преимущественно гидролиз соединения формулы (V) предпочтительно проводят с использованием бинарной системы восстанавливающий агент/кислота, такой как, например, NaBH4 и затем уксусная кислота, или, когда R представляет группу C(O)NH2, превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) предпочтительно проводят с использованием основания, такого как, например, NaOBr илиNaOCl. Этот способ особенно выгодный по следующим причинам: он позволяет получать соединение формулы (I) в промышленном масштабе с превосходными выходами, начиная с простого недорогого исходного материала; условия работы, выбранные согласно изобретению, позволяют осуществить полный контроль над региоселективностью во время связывания с соединением формулы (III); он позволяет избежать реакцию ароматизации, потому что в начальном субстрате присутствует нафталиновая кольцевая система; в заключение, соединение формулы (I), полученное воспроизводимым способом, имеет характеристики кристаллической формы, описанные в описании патента EP 1564202. Соединение формулы (IV), полученное согласно способу изобретения, является новым и пригодным в качестве интермедиатов в синтезе агомелатина, в котором подвергают реакции восстановления,затем реакции гидролиза и потом реакции соединения с уксусным ангидридом. Примеры ниже иллюстрируют изобретение, без какого-либо его ограничения. Пример 1. N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид. Стадия А. 7-Метокси-1-нафтил трифторметансульфонат. В реактор вводят в дихлорметан (45 мл) 2.7 г 7-метокси-1-нафтола, 1.1 экв. ангидрида трифторметансульфокислоты и 1.1 экв. 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина. Смесь нагревают при кипении в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч и затем фильтруют, фильтрат промывают 1 N раствором HCl и затем насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу упаривают и полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/метилциклогексан 1/9) с образованием названного продукта в виде масла с выходом 91% и с химической чистотой более чем 99%. Стадия В. 2-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этенил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион. В реактор вводят в толуол 2 г соединения, полученного на стадии А, 2 экв. N-винилфталимида,1.25 экв. диизопропилэтиламина и 0.05 экв. тетракис-(трифенилфосфин)палладия и нагревают при кипении в колбе с обратным холодильником. Реакцию продолжают при кипении в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч и затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют этилацетат и затем проводят промывание водой и 1 N раствором HCl. После упаривания растворителей полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/гептан 1/1 и затем дихлорметан) с образованием названного продукта с выходом 80% и с химической чистотой более чем 95%. Температура плавления: 146C. Стадия С. 2-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион. В реакторе 2 г соединения, полученного на стадии В, и 1 г 5% палладия-на-угле вводят в смесь 1/2 метанол/THF под давлением водорода и при комнатной температуре. После реакции в течение 8 ч реакционную смесь фильтруют. После упаривания растворителей количественно получают названный продукт с химической чистотой 95%. Температура плавления: 154C. Стадия D. 2-(7-Метокси-1-нафтил)этанамин. В реакторе 1 г соединения, полученного на стадии C, и 5 экв. NaBH4 вводят в смесь 6/1 2 пропанол/вода и смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют уксусную кислоту(0.2 экв.) и реакционную смесь нагревают при 80C в течение 8 ч. После упаривания растворителей и совместного упаривания воды с толуолом сырой полученный остаток используют непосредственно в реакции ацетилирования без дополнительной очистки. Стадия Е. N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид. В реакторе 5 г соединения, полученного на стадии D, и 2 г ацетата натрия вводят в этанол. Смесь перемешивают, затем добавляют 2.3 г уксусного ангидрида, реакционную смесь нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником и добавляют 20 мл воды. Реакционной смеси дают остыть до температуры окружающей среды и полученный осадок отфильтровывают и промывают смесью этанол/вода 35/65 с образованием названного продукта с выходом 80% на двух стадиях D и E и с химической чистотой более чем 99%. Температура плавления: 108C. Пример 2. N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид. Стадия А. 3-(7-Метокси-1-нафтил)-2-пропенамид. Раствор соединения, полученного на стадии А примера 1 (12.1 г), в 80 мл DMF дегазируют барботированием в азот в течение 10 мин при 20C. К полученному раствору поочередно добавляют триэтиламин (6.6 мл), акриламид (5.6 г), неокупроин гидрат (454 мг) и Pd(OAc)2 (445 мг). Смесь нагревают в течение 1 ч при 100C и затем дают ей охладиться до 20C. После разбавления AcOEt (100 мл) и последующего прибавления насыщенного раствора NH4Cl фазы разделяют. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют в AcOEt (50 мл). Осадок фильтруют с образованием названного продукта в форме порошка. Стадия В. 3-(7-Метокси-1-нафтил)пропанамид. 0.12 г 5% Pd/C (50% влажного) прибавляли к раствору соединения, полученного на стадии А (0.5 г),в смеси MeOH (6.5 мл)/THF (65 мл). Смесь продували азотом и затем водородом, перед тем как нагревали при 50C при атмосферном давлении в течение 1 ч. Суспензию затем фильтровали через Celite и фильтр промывали смесью MeOH (5 мл)/THF (5 мл). Растворы концентрировали при пониженном давлении с образованием названного продукта в форме твердого вещества, которое непосредственно вводят в следующую стадию без дополнительной очистки. Стадия С. 2-(7-Метокси-1-нафтил)этанамин гидрохлорид. Йодозобензол диацетат (0.88 г) прибавляли к раствору воды (3 мл)/ацетонитрил (3 мл). После перемешивания в течение 10 мин при 20C соединение, полученное на стадии В (500 мг), прибавляли порциями и затем смесь оставляли при 20C на 2 ч. После того как израсходовался исходный материал, ацетонитрил отгоняли при пониженном давлении. Остаток помещали в H2O (10 мл) и затем обрабатывали концентрированным раствором HCl (0.4 мл). После фильтрации полученный осадок промывали этилацетатом и затем сушили с образованием названного продукта. Температура плавления: 243C. Стадия D. N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид. В реакторе 5 г соединения, полученного на стадии С, и 2 г ацетата натрия вводят в этанол. Смесь перемешивают, затем добавляют 2.3 г уксусного ангидрида, реакционную смесь нагревают до кипения в колбе с обратным холодильником и добавляют 20 мл воды. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и полученный осадок отфильтровывают и промывают 35/65 смесью этанол/вода с образованием названного продукта. Температура плавления: 108C. Пример 3. Измерение кристаллической формы соединенияN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамида, полученного в примерах 1 и 2. Регистрацию данных осуществляли, используя дифрактометр с высокой разрешающей способностью D8 от Bruker AXS со следующими параметрами: угловой диапазон 3-90 в пересчете на 2, шаг 0.01 и 30 с на шаг. Порошок N-[2-(7-метокси-1-3 017848 нафтил)этил]ацетамида, полученный в примерах 1 и 2, размещали на пропускающей опоре. Источником рентгеновского излучения является медная трубка (CuK1 = 1.54056 ). Агрегат включает фронтальный монохроматор (Ge(111) кристалл) и энергию-разделяющий твердотельный детектор (MXP-D1, MoxtecSEPH). Соединение было хорошо кристаллизованным: ширина линии полувысоты составляет 0.07 в значениях 2. Следовательно, были определены следующие параметры: кристаллическая структура элементарной ячейки: моноклинная; параметры элементарной ячейки: a = 20.0903 , b = 9.3194 , с = 15.4796 ,= 108.667; пространственная группа: P21/n; количество молекул в элементарной ячейке: 8; объем элементарной ячейки: V элементарной ячейки = 2746.742 3; плотность: d = 1.13 г/см 3. Пример 4. Определение при помощи рентгеноструктурной порошковой дифракционной диаграммы кристаллической формы N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамидного соединения, полученного в примерах 1 и 2. Кристаллическую форму соединения, полученного в примерах 1 и 2, характеризовали при помощи следующей рентгеноструктурной порошковой дифракционной диаграммы, измеренной при использовании дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в значениях межплоскостного расстояния d, брэгговского угла 2 и относительной интенсивности (выраженной как процент по отношению к наиболее интенсивной линии): ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы (I) который конденсируют в присутствии палладия, после превращения гидроксильной функции в уходящую группу, такую как галоген, тозилат или трифторметансульфонатная группа, с соединением формулы (III) где R представляет собой группу илиR' и R", которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или R' и R" вместе образуют (С 2-С 3)алкиленовую цепь, и образованное кольцо может быть сконденсировано с фенильной группой,с образованием соединения формулы (IV) которое подвергают каталитическому восстановлению с образованием соединения формулы (V) где R определен выше,которое подвергают основному или кислому гидролизу или действию бинарной системы восстанавливающий агент/кислота с образованием соединения формулы (VI) или его гидрохлоридной соли которую последовательно подвергают действию ацетата натрия и затем уксусного ангидрида с образованием соединения формулы (I), которое выделяют в твердой форме. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (III) представляет собой Nвинилфталимид. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (III) представляет собой акриламид. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что конденсацию соединения формулы (III) с образованием соединения формулы (IV) осуществляют с использованием тетракис-(трифенилфосфин)палладия. 5. Способ получения агомелатина по п.1 с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (IV), отличающийся тем, что соединение формулы (IV) получают способом по любому из пп.1-4. 6. Способ получения агомелатина по п.1 с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (V), отличающийся тем, что соединение формулы (V) получают способом по любому из пп.1-4. 7. Способ получения агомелатина по п.1 с использованием в качестве исходного вещества соединения формулы (VI), отличающийся тем, что соединение формулы (VI) получают способом по любому из пп.1-4. 8. Соединение формулы (IV) где R представляет собой группу илиR' и R", которые могут быть одинаковыми или разными, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или R' и R" вместе образуют (C2-C3)алкиленовую цепь, и образованное кольцо может быть сконденсировано с фенильной группой. 9. Применение соединения формулы (IV), определенного в п.8, для получения агомелатина. 10. Применение соединения формулы (II), определенного в п.1, для получения агомелатина. 11. Применение соединения формулы (V), определенного в п.1, для получения агомелатина.