Фармацевтическая композиция тгп и ингибитора апф

1 Настоящее изобретение касается фармацетических композиций для применения в медицине, а именно фармацевтических композиций,предназначенных для лечения сердечнососудистых заболеваний, которые вызваны нарушениями кровообращения различного происхождения и локализации, стенокардией, инфарктом миокарда, аритмиями, артериальной гипертензией, миокардитом, а также сердечной недостаточностью. Известно медицинское применение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата(ТГП) или препарата милдронат, кватерин, ТГП для лечения сердечно-сосудистых заболеваний(патент Великобритании 2105992). ТГП применяют для лечения различных нарушений кровообращения и вызванных ими ишемических состояний. Однако действие ТГП при, например,хронической сердечной недостаточности, не всегда удовлетворительно, посколько он лишь частично устраняет понижение систолического давления и сократительной способности левого желудочка и совсем не влияет на изменения диастолической функции, если сердечная недостаточность возникла в результате инфаркта миокарда. В заявке WO 97/06794A описаны композиции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе ТГП (милдроната) и бутиробетаина. Описаны также ингибиторы АПФ, например, (S)-1-N-[1-(этоксикарбонил)3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролин,известный как антигипертензивное средство под названием эналаприл (патент США 4.374.829),который действует благодаря ингибированию ангиотензинпревращающего фермента. Однако эналаприл в послеинфарктный период положительно действует лишь на систолическую функцию, но не влияет существенно на диастолическую функцию. Описаны композиции (ЕР-А-0566542) для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащие L-карнитин и ингибитор АПФ. Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, пригодной для лечения прогрессирующей сердечной недостаточности, вызванной инфарктом миокарда. Эта цель была неожиданным образом достигнута объединением в фармацевтическую композицию ТГП и ингибитора АПФ, например,эналаприла. Для такой композиции наблюдается не только суммирование эффектов, характерных для каждого лекарства в отдельности, или синегистическое усиление этих эффектов, т.е. положительное защищающее влияние от развития инфаркта миокарда, нарушений сердечного ритма и способности к сокращению (+dp/dt), но также и чрезвычайно выраженное влияние на способность к расслаблению седечной мышцы(-dp/dt) и повышению диастолического давления в левом желудочке, а также сохранение объема 2 левого желудочка без симптомов гипертрофии или расширения. Таким образом, предложенная фармацевтическая композиция дает возможность лучше и более полноценно лечить сердечно-сосудистые заболевания, а именно, лечить хроническую седечную недостаточность в послеинфарктный период более эффективно, чем отдельно взятыми указанными препаратами. Этот эффект является полностью неожиданным, поскольку ТГП лишь незначительно влияет или даже совсем не влияет на кровяное давление, и нельзя было ожидать, что ТГП существенно улучшит влияние известного антигипертензивного средства эналаприла - на расслабление сердечной мышцы понижением конечного диастолического давления и одновременным повышением релаксации(-dp/dt), что совместно выражается в чрезвычайно положительном влиянии на диастолическую функцию миокарда. Полезность комбинации двух известных лекарств - ТГП и ингибитора АПФ, например,эналаприла - при лечении хронической сердечной недостаточности и предотвращении дальнейшего развития этой болезни была доказана экспериментально. В качестве модели использовалась прогрессирующая сердечная недостаточность, вызванная экспериментальным инфарктом миокарда у крыс. Эта модель является общепризнанной и достаточно достоверно воспроизводит клиническую картину. Инфаркт миокарда вызывался наложением лигатуры на левую венечную артерию. Животные с экспериментальным инфарктом лечились каждым в отдельности препаратом предложенной комбинации, а также их сочетанием. Под действием комбинации, предложенной в настоящем изобретении,наблюдалось достоверное предотвращение снижения систолической и диастолической функции. Кроме того, в группе животных, получавших комбинацию согласно настоящему изобретению, не наблюдались нарушения сердечного ритма. Таким образом, фармацевтическая композиция,содержащая дигидрат 3-(2,2,2 триметилгидразиний)пропионата и ингибитор АПФ, например, (S)-1-N-[1-(этоксикарбонил)3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролин(эналаприл), может быть предложена для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а именно, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Настоящая композиция более эффективна, чем каждый из ее компонентов в отдельности, и, в отличие от лечения одним эналаприлом, комбинация ТГП с эналаприлом предохраняет не только от ухудшения систолической функции сердца, но и от ухудшения диастолической функции, а также предотвращает увеличение желудочка более эффективно, чем лечение ТГП в отдельности. Следовательно, фармацевтическая композиция ТГП и эналаприла предохраняет от про 3 грессирующей сердечной недостаточности и предотвращает развитие гемодинамических и морфологических симптомов более эффективно,чем каждое из составляющих композицию лекарств в отдельности. Соотношение ТГП и эналаприла в композиции может быть от 5:1 до 15:1, предпочтительно от 8:1 до 12:1. В тех случаях, когда активные составляющие вводятся парэнтерально в виде инъекций или перорально в виде капель, сиропа или напитка, фармацевтическая композиция содержит дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и (S)-1-N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролин в количестве, составляющем от 0,5 до 40% от общей массы фармацевтической композиции, и дистиллированную воду, физиологический раствор, раствор глюкозы или буфферный раствор в качестве фармацевтически приемлемого растворителя. В тех случаях, когда активные составляющие вводятся в виде таблеток, капель, капсул,драже, гранул или порошка, фармацевтическая композиция содержит от 0,01 до 0,5 г дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с (S)1-N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-Lаланил-L-пролином в каждой единице дозы таблеток, капель, капсул, драже, гранул или порошка. В тех случаях, когда активные составляющие вводятся через кожу, их содержание в мази,масле или пластыре составляет от 0,5 до 40% от общей массы лекарственной формы. В тех случаях, когда активные составляющие вводятся ректально, их содержание в суппозитории или микроклизме составляет от 0,5 до 40% от общей массы лекарственной формы. Приведенные ниже примеры, содержащие подробное описание преимуществ и способов применения предлагаемой композиции, предназначены для более полного понимания изобретения. Примеры Пример 1. Экспериментальное лечение сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Опыт проводился на самцах белых крыс(массой 310-355 г) линии Вистар. Под анестезией (пентобарбитал 50 мг/кг) в асептических условиях раскрывалась грудная клетка, вскрывалась сердечная сумка и затягивалась петля (стерильная нитка Eticon 6/0, нетравмирующая иголка) вокруг левой венечной артерии на уровне левого auricula atrii. За проведением манипуляции следили при помощи хирургического микроскопа и велась запись ЭКГ. На веночную артерию крысы накладывалась лигатура, рана зашивалась и снимался пневмоторакс. Если во время операции возникала необходимость в искусственном дыхании, применялся аппарат V 5kG (Narco Bio-Systems, США). Для профилак 003470 4 тики послеоперационной инфекции вводился бициллин-1 (500,000 МЕ/кг внутримышечно). 48 ч после операции животные взвешивались, определялось наличие и тяжесть инфаркта и животные разделялись на 4 произвольно образованные группы. Пятая группа "ложного" контроля была образована из крыс, подвергнутых"ложной" операции, при которой не накладывалась лигатура на веночную артерию. Смертность во время операции и за 48 ч после операции составляла 29%. Гибель вызывалась в основном мерцанием желудочков. Каждая группа состояла из 10 животных(контрольная группа с инфарктом состояла из 12 животных), которые были подвергнуты следующему лечению (вещества вводились через желудочный зонд):V. Животные с "ложной" операцией (контроль). В течение всего курса лечения определялось общее состояние животных и раз в неделю проводилось взвешивание. После курса лечения(т.е. после 4 недель) животных взвешивали еще раз, подвергали анестезии (пентобарбитал 50 мг/кг i.p.) и определяли симптомы сердечной недостаточности: записывали ЭКГ во втором стандартном ответвлении, кровяное давление в аорте, давление в левом желудочке (катетером через сонную артерию), +dp/dt, -dp/dt (при помощи Polygraphic system RP 6000 Nihon Kohden,Япония). Была проведена оценка следующих параметров: среднее кровяное давление, частота и ритмичность пульса, максимальное и минимальное давление в левом желудочке, +dp/dt,-dp/dt, масса тела, масса сердца и левого желудочка, площадь инфарктного поражения и объем левого желудочка. Через месяц после перевязки веночной артерии у животных, не подвергнутых лечению,возникли выраженные симптомы сердечной недостаточности: пониженное систолическое давление в левом желудочке, повышенное давление в конце диастоли и пониженная сократительная способность левого желудочка (табл. 1). У шести из девяти оставшихся в живых крыс наблюдались нарушения сердечного ритма, в основном в виде экстрасистолий (табл. 2). Среднее кровяное давление и частота пульса для всех групп не имела статистически достоверных отличий (табл. 1). 6 нии на площадь инфарктного поражения (табл. 4). В течение месяца объем левого желудочка существенно возрос в группе животных, не получавших лечение, сравнительно с группой"ложного" контроля. Желудочек оказался расширенным и гипертрофированным (табл. 3 и 4). Результаты опыта показывают, что фармацевтическая композиция ТГП с эналаприлом в значительной мере предупреждает также увеличение объема левого желудочка (табл. 4), при чем это действие неожиданно превышает результаты,полученные в группе, где для лечения использовался только эналаприл. За 28-дневный период в группах, получавших лечение, не погибло ни одно животное, в то время как в группе с инфарктом миокарда из 12 животных погибло 3 (табл. 2). Пример 2. Применение композиции для приготовления лекарства. Приготовление лекарства на основе предложенной композиции Тщательно перемешивают следующие количества веществ: ТГП 180 г Эналаприл 20 г Лактоза 150 г Стеарат магния 2 г Лечение ТГП в течение 28 дней предохраняет от снижения систолического давления и снижения сократительной способности левого желудочка, однако, влияние на диастолическое давление выражено значительно слабее. Введение эналаприла предохраняет от ослабления систолической функции сердца (по показателям систолического давления в левом желудочке и +dp/dt), но не дает выраженной защиты от понижения диастолического давления (табл. 1). При сочетании обоих препаратов не появлялись нарушения сердечного ритма(табл. 2). В течение курса лечения масса животных возрастала в основном одинаково, не было отличий также в массе сердца (табл. 3). При вычислении соотношения массы сердца к массе тела, выявилось повышение относительной массы сердца у животных, не получавших лечения,а также у животных, получавших ТГП. В противоположность этому, у животных, получавших эналаприл или комбинацию ТГП с эналаприлом,не наблюдались отличия в массе сердца или ее частей от показателей "ложного" контроля(табл. 3). Макроскопический анализ сердца показал,что перевязка веночной артерии вызывает трансмуральный инфаркт миокарда в свободной передней стенке левого желудочка. За месяц после искусственного инфаркта зона инфаркта заполняется интерстициальной тканью и образовывает явно выраженный шрам. Если лечение начато через 48 ч после вызова инфаркта миокарда, оно не выражается в существенном влия Полученной таким образом смесью заполняют твердые желатиновые капсулы, получая,таким образом, готовую лекарственную форму капсулы, содержащие в каждой капсуле 0,2 г смеси активных веществ. Таблица 1 Гемодинамические показатели сердечной деятельности у животных с сердечной недостаточностью, вызванной инфарктом миокарда, после лечения ТГП, эналаприлом и сочетанием двух лекарств в сравнении с животными,подвергнутыми операции без вызова инфаркта (контроль) Группа животных Контроль Инфаркт миокарда (ИМ) ИМ+ТГП ИМ+ЭН ИМ+ТГП+ЭН- р 0,05 от контроля- р 0,01 от контроля Сократительная способность левого желудочка (мм рт.ст./с) систолическое диастолическое 5030380 4280315 3725230 2420180 4385360 3720308 Таблица 2 Число животных, выживших в ходе эксперимента и анализ нарушений сердечного ритма Число животных Группа животных Контроль Инфаркт миокарда (ИМ) ИМ+ТГП ИМ+ЭН ИМ+ТГП+ЭНр 0,05 от контроля Число животных с нарушением сердечного ритма Экстрасистолии Вентрикулярная Нарушения тахикардия проводимости изредка регулярно 2 4 1 1 2 1 1 1 Таблица 3 Масса тела в начале и конце опыта, масса сердца у животных с сердечной недостаточностью, вызванной инфарктом миокарда (ИМ), леченных ТГП, эналаприлом и сочетанием двух лекарств, в сравнении с животными, подвергнутыми операции без вызова инфаркта (контроль) Группа животных Контроль Инфаркт миокарда (ИМ) ИМ+ТГП ИМ+ЭН ИМ+ТГП+ЭН- р 0,05 от контроля Масса тела, г Начало опыта Конец опыта 33015 45218 33317 44027 32015 43623 32713 44725 33514 44520 Соотношение массы левого желудочка к массе сердца 0,6410,11 0,820,14 0,730,14 0,6850,1 0,690,11 Таблица 4 Объем левого желудочка и площадь шрама для животных с сердечной недостаточностью, вызванной инфарктом миокарда (ИМ), леченных ТГП, эналаприлом и сочетанием двух лекарств, в сравнении с животными, подвергнутыми операции без вызова инфаркта (контроль) Группа животных Контроль Инфаркт миокарда (ИМ) ИМ+ТГП ИМ+ЭН ИМ+ТГП+ЭН- р 0,05 от контроля- р 0,01 от контроля ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (ТГП) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный ингибитор АПФ является 3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой соотношение указанных активных соединений дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и (S)-1-N-[1-(этоксикарбонил)3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина ТГП и эналаприла находится в пределах от 5:1 до 15:1,предпочтительно от 8:1 до 12:1. 4. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-3 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.