Пластырь для чрескожного введения композиции

1 Настоящее изобретение относится к новому пластырю для чрескожного введения, содержащей фармацевтически активное соединение 3-[4-(гексилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1,2,5,6 тетрагидро-1-метилпиридин (ксаномелин). Ксаномелин, описанный в патенте США 5,043,345 ('345), является обладающим мускариновой активностью соединением, которое можно использовать для лечения болезни Альцгеймера. Как говорится в патенте '345, ксаномелин можно приготовить в твердой форме для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения, или же в форме стерильных впрыскиваемых растворов для парентерального применения. Предлагается композиция для типичной таблетки: однако в патенте не говорится, что может быть возможно или желательно получить пластырь для чрескожного введения ксаномелина. Заявители обнаружили, что пластырь для чрескожного введения ксаномелина по данному изобретению обеспечивает удивительные благотворные эффекты. В настоящем изобретении предлагается способ лечения болезни Альцгеймера с меньшим количеством побочных эффектов, которые обычно связаны с мускариновыми веществами, обладающими сродством к рецептору, подобными ксаномелину. Пластырь для чрескожного введения по данному изобретению обеспечивает устойчивую дозировку активного ингредиента, приводит к достижению длительно сохраняющейся концентрации фармацевтически активного вещества в плазме и способствует соблюдению больным режима и схемы лечения. В настоящем изобретении предлагается пластырь для чрескожного введения ксаномелина, содержащий эффективное количество ксаномелина, от 0,1 до 10 вес. ч. азона, от 30 до 68,9 частей этанола, 29-50 вес. ч. воды, от 0 до 30 вес. ч. пропиленгликоля и 1-5 вес. ч. KlucelHF. Кроме того, предлагается пластырь для чрескожного введения ксаномелина, содержащий эффективное количество ксаномелина и от примерно 70 до 99,8% акрилатного клея. Предлагается пластырь для чрескожного введения, в котором ксаномелин однородно распределен в основе. Также предлагается пластырь для чрескожного введения ксаномелина, содержащий эффективное количество ксаномелина, от 85 до 97 вес. ч. этанола и от 2 до 14,9 частей Klucel HF(гидроксипропилцеллюлоза). Наконец, предлагается способ лечения болезни Альцгеймера, включающий чрескожное введение ксаномелина с использованием композиции пластыря. Используемый здесь термин "ксаномелин" относится к свободному основанию, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. Предпочтительно свободное основание. Пла 001083 2 стыри для чрескожного введения ксаномелина по настоящему изобретению проявляют удивительно выгодные свойства. Применение таблетки ксаномелина к людям было связано с нежелательными парасимпатомиметическими эффектами. Заявители обнаружили, что пластырь для чрескожного введения может свести эти эффекты к минимуму, одновременно обеспечивая более высокие сохраняющиеся концентрации фармацевтически активного вещества в плазме. Хотя заявляемые здесь пластыри для чрескожного введения предпочтительны для чрескожного введения ксаномелина, также можно использовать другие композиции для чрескожного введения. Чрескожная подача фармакологически активных веществ стала осуществимой в последние годы в большой степени из-за носителей для них, которые допускают повышенное проникновение указанных веществ в поверхность тела, на которые они наложены. Такие вещества, которые могут быть пригодны для получения пластыря для чрескожного введения ксаномелина, включают (но необязательно ограничены ими) диметилсульфоксид (патент США 3,551,554); различные азациклоалкан 2-оны, замещенные в положении 1, такие как азон (патенты США 4,562,075, 4,405,616,4,326,893 и 3,989,816); сложные эфиры сахаров в комбинации с сульфоксидом или фосфиноксидом (патенты США 4,130,667, 4,130,643,4,046,886, 3,952,099 и 3,896,238); низшие алкиламиды (патент США 3,472,931); определенные алифатические сульфоксиды (патент США 3,903,256); композицию, содержащую моноолеат глицерина, этанол и изопропилмиристат(патент США 4,335,115); двойную смесь 1 додецилазациклогептан-2-она и соединения,выбранного из числа диола или второго Nзамещенного азациклоалкил-2-она (патент США 4,557,934); и монолаурат полиэтиленгликоля(патент США 4,568,343). Патенты США 3,551,554, 4,562,075, 4,405,616, 4,326,893,3,989,816, 4,130,667, 4,130,643, 4,046,886,3,952,099, 3,896,238, 3,472,931, 3,903,256,4,335,115, 4,557,934 и 4,568,343 целиком введены сюда как ссылки. Предполагается, пластыри для чрескожного введения по данному изобретению найдут применение как для людей, так и для животных,т.е. они будут иметь как медицинское, так и ветеринарное применение для обеспечения повышенной чрескожной абсорбции фармацевтически активного вещества. Используемый здесь термин "чрескожный" говорит о прохождении таких веществ через кожу (обычно интактно). Пластыри для чрескожного введения по данному изобретению можно применять с использованием различных устройств, которые описаны в литературе. Такие устройства включают, например, те, которые описаны в патентах США 3,598,122, 3,958,123, 3,710,795, 3 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636,3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934,4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407,4,201,211, 4,230,105, 4,292,299 и 4,292,303, но не ограничены ими, причем каждый из них введен сюда целиком как ссылка. Дозировочные формы по настоящему изобретению могут включать определенные фармацевтически приемлемые наполнители, обычные на уровне техники. Они включают в себя гелеобразующие агенты, основы кремов и мазей и т.д., но не ограничены ими. В заявляемых дозировочных формах ксаномелин присутствует в эффективном количестве. Термин "эффективное количество" относится к расчетному количеству для достижения и поддержания концентраций в крови, которые вызовут требуемый благотворный или терапевтический эффект в течение желаемого периода времени. Эти количества будут изменяться в зависимости от количества фармакологически активного вещества, которое требуется для достижения требуемого благотворного или терапевтического эффекта, от того, будут ли использованы одновременно один или несколько пластырей, от конкретной композиции пластыря, от возраста и состояния пациента, которого нужно лечить, и т.п. Для определения количества ксаномелина, присутствующего в окончательной фармацевтической дозировочной форме, в какой-либо конкретной ситуации можно использовать обычные методики дозировочного титрования, которые знакомы специалистам. Фармакологически активный ксаномелин применяют известными методиками, такими как помещение пластыря, содержащего указанное вещество и состав для его чрескожного введения, на поверхность тела и удерживание указанного источника на указанной поверхности тела для передачи к ней вещества и композиции. В одном из составов пластыря для чрескожного введения ксаномелина используют этанол, воду, азон и необязательно пропиленгликоль для того, чтобы повысить проникновение фармакологически активного ксаномелина. Как отмечалось выше, известно, что азон пригоден для увеличения чрескожного проникновения, и с химической точки зрения он представляет собой 1-додецилазациклогептан-2-он. Азон можно получить так, как описано в патенте США 4,316,893, включенном сюда как ссылка. Составление заявляемых составов пластырей можно достигнуть обычными методами,например, путем простого тщательного смешивания всех компонентов. Специалист поймет,что в композициях для чрескожного введения ксаномелина в качестве компонента могут найти применение составы, содержащие диолы,отличные от пропиленгликоля, и спирты, отличные от этанола (т.е. 2-пропанол). Если такой состав проявляет свойства настоящих пласты 001083 4 рей, то полагается, что он попадет в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении предлагается пластырь для чрескожного введения ксаномелина, содержащий эффективное количество ксаномелина, от 0,1 до 10 вес. ч. азона, от 30 до 69,8 частей этанола, от 29 до 50 вес. ч. воды, от 0 до 30 вес. ч. пропиленгликоля и 1-5 вес. ч.Klucel HF. Предпочтительные диапазоны для состава включают от 2 до 4 вес. ч. азона, от 30 до 55 вес. ч. этанола, от 0 до 20 вес. ч. пропиленгликоля, от 35 до 45 частей воды и от 2,5 до 3,5 частей Klucel HF. Один из предпочтительных вариантов заключается в том, чтобы исключить из состава пластыря пропиленгликоль. Предлагается пластырь для чрескожного введения, в котором эффективное количество ксаномелина однородно распределено в основе. Одной из таких предпочтительных основ является клей, эффективный при кратковременном прижатии. Кроме того, предлагается пластырь для чрескожного введения ксаномелина, содержащий эффективное количество ксаномелина и от примерно 50 до 99,9 вес.% акрилового клея. Предпочтительный диапазон (содержания) акрилового клея составляет от примерно 65 до примерно 99,8 вес.%. Еще один предпочтительный диапазон (содержания) акрилового клея составляет от примерно 70 до примерно 98 вес.%. Другой предпочтительный диапазон (содержания) акрилатного клея составляет от примерно 80 до 98 вес. ч. Акрилатный клей доступен в продаже и может быть закуплен, например, в National Starch and Chemical Corporation,Bridgewater, New Jersey 08807, номер по каталогу 80-1054. Акрилатный клей обычно содержит 48% твердых веществ в смеси 33% этилацетата/28% гептана/34% изопропанола/5% толуола по весу. Кроме того, предлагается пластырь для чрескожного введения ксаномелина, содержащий эффективное количество ксаномелина, от 85 до 97 вес. ч. этанола и от 2 до 14,9 частейKlucel HF. Klucel HF является доступным в продаже гелеобразующим агентом. Klucel HF можно закупить, например, в Aqualon. Специалисты могут выбрать другие подходящие гелеобразующие агенты. Предпочтительные диапазоны для композиции составляют 92-96 вес. ч. этанола и 2,5-3,5 части Klucel HF или другого подходящего гелеобразующего агента. Другой предпочтительный диапазон для таких композиций составляет от примерно 93 до примерно 95 вес. ч. этанола и от примерно 3 до примерно 3,5 частей гелеобразующего агента. Соединение ксаномелина можно получить так, как описано в патенте США 5,043,345Sauerberg и др. ('345), который введен сюда целиком как ссылка. Как описано в патенте '345,ксаномелин может использоваться для лечения болезни Альцгеймера, тяжелых болевых со 5 стояний, глаукомы, а также для стимулирования познавательной функции переднего мозга и гиппокампа млекопитающих. Препаративные формы таблеток ксаномелина применяли к пациентам, страдающим от болезни Альцгеймера малой и средней тяжести. С такими препаративными формами таблеток ксаномелина были связаны с нежелательными парасимпатомиметическими эффектами при применении их к группе субъектов. К удивлению, заявляемые здесь композиции для чрескожного введения ксаномелина могут свести к минимуму или устранить такие эффекты, сохраняя при этом устойчивую желаемую концентрацию фармакологически активного вещества в плазме. В данном изобретении предлагается способ лечения состояния, связанного с модуляцией мускаринового рецептора с минимальными парасимпатомиметическими эффектами или без них, который включает чрескожное введение ксаномелина. Примеры таких состояний, связанных с модуляцией мускаринового рецептора,включают в себя сниженную познавательную способность, болезнь Альцгеймера и тяжелые болезненные состояния, но ни в коем случае не ограничены ими. Предпочтительные пластыри для чрескожного введения включают в себя вышеописанные пластыри, содержащие эффективное количество ксаномелина, азон, этанол,воду, необязательно пропиленгликоль и KlucelHF; содержащие эффективное количество ксаномелина, равномерно распределенного в основе; содержащие эффективное количество ксаномелина и акрилового клея; содержащие эффективное количество ксаномелина, этанола иKlucel HF, но не ограничены ими. Как сказано здесь, концентрации в плазме определяли с использованием методов газовой хроматографии, знакомых специалистам. Специалист может установить надлежащие условия для газохроматографического анализа; однако один из наборов предлагаемых условий включает следующее: Капиллярная колонка 30 см х 25 мин (например, от JW Scientific): расход водорода 3,2 мл/мин, расход гелия 14,3 мл/мин, и поток воздуха 115,0 мл/мин. Предлагается градиент температуры колонки от 90 до 270 С, температура детектора 250 С и температура инжектора 250 С. Предлагается азотно-фосфорное детектирование. Специалист понимает, что также могут быть эффективны и другие условия; однако настоящие условия приводятся как руководство для помощи специалисту в выборе наиболее желаемых параметров для настоящих условий. Кроме того, подходящими усилителями могут являться спирты, такие как 1,2 пропандиол,1,3-бутиленгликоль,1 гексадеканол, жирные спирты с гидроксильными группами в положении 2, 2-октилдодеканол, 001083 6 2-пропанол, бензиловый спирт, цетилстеариловый спирт, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, додеканол, этанол, глицерин, гександиол,октанол, олеиловый спирт, пантенол, фенилоктанол, полиэтиленгликоли или полипропиленгликоли, или жирные кислоты, такие как каприновая кислота, линолевая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, н-валериановая кислота, пеларгоновая кислота, а также другие физиологически приемлемые низкомолекулярные кислоты, такие как, например, 3 фенилпропионовая кислота, уксусная кислота,адипиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, или их соли, совместимые с кожей. Аналогично можно с выгодой использовать сульфаты и сульфонаты жирных кислот,такие как цетилстеарилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия. К составу пластыря также можно добавить сложные эфиры формулы[СН 3(СН 2)m)COO]nR, в которой m - целое число от 8 до 16, предпочтительно от 8 до 12; n равно 1 или 2, предпочтительно 2; и R - низший алкил(остаток С 1-3, а также соединения, подобные 1,3 диацетину,триглицериду каприновой/ каприловой кислоте, диизопропиладипату, этилолеату, (ди)стеарату этиленгликоля, моностеарату этиленгликоля, гидроксистерату глицерина, моностеарату глицерина, гидрогенизированному касторовому маслу, сложным эфирам олеиновой кислоты, триацетину, а также сложным эфирам фталевой кислоты, таким как диэтилфталат или ди-(2-этилгексил)фталат. К другим основаниям с положительным действием на поток лекарственного вещества через кожу относятся сульфоксиды, например диметилсульфоксид или додецилметилсульфоксид, амиды, такие как диэтил-м-толулуамид,диметилформамид, диэтаноламид жирной кислоты, N2N-диметилацетамид, амины, такие как диэтаноламин или триэтаноламин, производные этиленгликоля, такие как этоксилированное касторовое масло, простой эфир олеилового спирта/ПЭГ-5, простые эфиры глицерина с полиэтиленгликолем, простой монометиловый эфир диэтиленгликоля, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, терпены и терпеноиды, такие как ментол, тимол, цинеол, изоборнилацетат,лимонен и, наконец, дополнительные соединения, которые не принадлежат к указанной химически определенной группе, но которые известны специалистам по применению с данной целью, например диметикон, сквален, диметилизосорбид, лецитин, гликофурол, мочевина, Nметилпирролидон. Акриловые сополимеры Более конкретно под акриловыми сополимерами понимают сополимеры, полученные из сложных эфиров акриловой кислоты и метакриловой кислоты с С 1-С 18-спиртами, диметиламиноэтанолом или другими подходящими спиртовыми соединениями, винилацетатом, винилпир 7 ролидином, стиролом, бутадиеном, акрилонитрилом или другими подходящими соединениями с винильной группой. Следующие примеры представлены для того, чтобы более полно проиллюстрировать заявляемое здесь изобретение. Примеры приведены только для иллюстративных целей и не предполагается, что они каким-либо образом ограничат объем изобретения. Пример 1. Пластырь для чрескожного введения со свободным основанием. 0,5 г образца свободного основания ксаномелина растворяют в 9,25 г этанола (крепость 200). К смеси в этаноле при перемешивании добавляют 0,75 г образца азона и аликвоту пропиленгликоля 5,0 г. К смеси добавляют пробу воды весом 10 г. Смесь представляет собой мутную суспензию. Наконец, к смеси добавляют 0,75 г Klucel и затем перемешивают до тех пор, пока Klucel не диспергируется. Смесь оставляют стоять 24 ч. Пробу весом 2,0 г композиции, приготовленной так, как было указано выше, помещают с помощью шприца в клеевую систему для чрескожного введения резервуарного типа. Время часы после применения 0 3 6 9 12 15 24 28 32 48 54 72 Пример 2. Пластырь для чрескожного введения без полиэтиленгликоля. 0,5 г образца свободного основания ксаномелина растворяют в 13,0 г этанола (крепость 200). К смеси в этаноле при перемешивании добавляют 0,75 г образца азона. К смеси добавляют пробу воды весом 11,25 г. Смесь представляет собой прозрачный раствор. Наконец, к смеси добавляют 0,75 г Klucel и перемешивают до тех пор, пока Klucel не диспергируется. Смесь оставляют стоять 24 ч. Пробу весом 2,0 г композиции, приготовленной так, как было указано выше, помещают с помощью шприца в клеевую систему для чрескожного введения резервуарного типа. 8 Время часы после применения 0 3 6 9 12 15 24 28 32 48 54 72 Время часы после применения 0 3 6 8 12 15 24 28 32 48 54 72 Пластыри накладывают на выбритую грудную клетку каждого макака резус. Пример 3. Ксаномелин в геле для чрескожного введения. 1,0 г образца свободного основания ксаномелина растворяют в 47,5 г этанола (крепость 200). После этого к раствору добавляют 1,5 г образца гелеобразующего агента Klucel и производят перемешивание до тех пор, пока он не диспергируется. Гель оставляют стоять 24 ч. Пробу весом 2,0 г композиции, приготовленной так, как было указано выше, помещают с помощью шприца в клеевую систему для чрескожного введения резервуарного типа. Пластыри, полученные так, как указано выше, применяли к крысам. Крыс умерщвляли парами в различные моменты времени после применения, и мозги крыс извлекали и замораживали. Определяли связывание лигандаантагониста M1, 3 Н-пирензепина с мускариновыми рецепторами в мозгу. Уменьшение связывания указывает на присутствие лекарства или активного метаболита в мозгу. Эффект лекарства после перорального применения длится менее 6 ч. Процент контрольного связывания пирензипина ex vivo составлял 33% через 6 ч, 15% через 12 ч, 26% через 24 ч и 53% через 48 ч. Средняя концентрация в плазме с использова 9 нием данной композиции пластыря была следующей: Время 6 12 24 48 Пример 4. Ксаномелин для чрескожного введения в акриловом клее. 600 мг образца свободного основания ксаномелина растворяют в 41,6 г акрилового клея,эффективного при кратковременном прижатииChemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807). Смесь перемешивают 2 ч в трехвалковой мельнице. Смесь наносят покрытием по длине прокладки, предусматривающей выделение,толщиной 76,2 мкм с использованием ножевого устройства для нанесения покрытий, обеспечивающего зазор 508 мкм. Зазор в 508 мкм обеспечивает покрытие с эффективной толщиной 508 мкм из композиции на прокладке, предусматривающей выделение. Образец оставляют сушиться на воздухе в течение 24 ч. Образец наслаивают на подложку из сложного полиэфира. Пластыри, полученные так, как указано выше, применяли к крысам. Крыс умерщвляли парами в различные моменты времени после применения, и мозги крыс извлекали и замораживали. Определяли связывание лигандаантагониста M1, 3 Н-пирензепина с мускариновыми рецепторами в мозгу. Уменьшение связывания указывает на присутствие лекарства или активного метаболита в мозгу. Эффект лекарства после перорального применения длится менее 6 ч. Процент контрольного связывания пирензипина ex vivo составлял 101% через 6 ч,89% через 12 ч, 75% через 24 ч и 105% через 48 ч. Пластырь для чрескожного введения ксаномелина в акриловом клее получали по существу так же, как описано выше; однако композиция пластыря содержала 10,8 г ксаномелина на м 2 (18 вес.%) и 60 г акрилового клея на м 2 (82 вес.%). Были приготовлены индивидуальные пластыри по 25 см 2, чтобы обеспечивать 27,2 мг свободного основания ксаномелина на пластырь. Пластыри накладывали на выбритые животы крыс и на выбритые грудные клетки обезьян. Пластыри удаляли через 24 ч. Средняя концентрация в плазме крысы Время 1.00 2.00 4.00 6.00 8.00 По два таких клейких пластыря накладывали на выбритую грудную клетку каждой обезьяны. Пластыри удаляли через 24 ч. Средняя концентрация в плазме обезьяны Время 1.50 3.00 6.00 9.00 12.00 24.00 28.00 32.00 48.00 По одному такому клейкому пластырю накладывали на выбритую грудную клетку каждой обезьяны. Пластыри удаляли через 24 ч. Средняя концентрация в плазме обезьяны Время 1.50 3.00 6.00 9.00 12.00 24.00 28.00 32.00 48.00 Пример 5. Ксаномелин для чрескожного введения в акриловом клее. 9,0 г свободного основания ксаномелина растворяют в 91 г раствора акрилового клея (содержание твердых веществ 50,0%, номер по каталогу 901-1052, National StarchChemical,Zutphen, Нидерланды). Смесь перемешивают, по меньшей мере, 0,5 ч и наносят покрытием на прокладку из силицированного полиэтилентерефталата, предусматривающую выделение,толщиной 101,6 мкм для получения покрытого слоя 60 г/м 2 (на основе высушенного вещества). Влажный слой сушат в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 10 мин при 50 С. Образец наслаивали на подложку из полиэтилентерефталата толщиной 1 мил (25,4 мкм). Образцы для испытаний примерно 5 см 2 штамповали для экспериментов по проникновению через кожу in vitro на коже уха свиньи полной толщины (диффузионная ячейка Франца,при 37 С; фосфатный буфер с рН 4,4 как рецепторная жидкость). Через 24 ч было обнаружено, 11 что среднее (n=3) интегральное проникшее количество составляет 46 мкг ксаномелина. Пример 6. Ксаномелин для чрескожного введения в акриловом клее. 14,3 г свободного основания ксаномелина растворяют в 85,7 г раствора акрилового клея(содержание твердых веществ 50,0%, номер по каталогу 901-1052, National StarchChemical,Zutphen, Нидерланды). Смесь перемешивают, по меньшей мере,0,5 ч и наносят покрытием на прокладку из силицированного полиэтилентерефталата, предусматривающую выделение, толщиной 101,6 мкм для получения покрытого слоя 60 г/м 2 (на основе высушенного вещества). Влажный слой сушат в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 10 мин при 50 С. Образец наслаивали на подложку из полиэтилентерефталата толщиной 25,4 мкм. Образцы для испытаний примерно по 5 см 2 штамповали для экспериментов по проникновению через кожу in vitro на коже уха свиньи полной толщины (диффузионная ячейка Франца,при 37 С; фосфатный буфер с рН 5,5 как рецепторная жидкость). Через 24 ч было обнаружено,что среднее (n=3) интегральное проникшее количество составляет 102 мкг ксаномелина. Пример 7. Ксаномелин для чрескожного введения в акриловом клее. 18,0 г свободного основания ксаномелина растворяют в 82 г раствора акрилового клея (содержание твердых веществ 50,0%, номер по каталогу 901-1052, National StarchChemical,Zutphen, Нидерланды). Смесь перемешивают, по меньшей мере,0,5 ч и наносят покрытием на прокладку из силицированного полиэтилентерефталата, предусматривающую выделение, толщиной 101,6 мкм для получения покрытого слоя 60 г/м 2 (на основе высушенного вещества). Влажный слой сушат в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 10 мин при 50 С. Образец наслаивали на подложку из полиметакрилового сополимера толщиной 25,4 мкм. Образцы испытаний примерно по 5 см 2 штамповали для экспериментов по проникновению через кожу in vitro на коже уха свиньи полной толщины (диффузионная ячейка Франца,при 37 С; фосфатный буфер с рН 5,5 как рецепторная жидкость). Через 24 ч было обнаружено,что среднее (n=2) интегральное проникшее количество составляет 332 мкг ксаномелина. Примеры 5-7 демонстрируют зависимость скорости проникновения ксаномелина от концентрации лекарственного средства. В соответствии с законом Фика следовало бы ожидать линейного увеличения скорости диффузии (и проникновения) с повышением концентрации лекарственного средства. Однако следующие результаты на основе примеров показывают неожиданное увеличение. Величины были получены, исходя из прозрачных растворов лекарственного вещества в клее. К сожалению, предел насыщения около 23-28% (в/в) в данном полимере ограничивает использование этого неожиданного преимущества препаратов, сильно обогащенных ксаномелином. Из этих неожиданных результатов следует вывод о том, что для наилучшей работы оптимальный пластырь должен содержать слегка недонасыщенное, насыщенное или даже перенасыщенное количество ксаномелина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пластырь для чрескожного введения 3[4-(гексилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1,2,5,6 тетрагидро-1-метилпиридина(ксаномелинa),отличающийся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество 3-[4-(гексилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1,2,5,6 тетрагидро-1-метилпиридина (ксаномелина), от примерно 30 до 69,8 частей этанола, от примерно 29 до 50 вес. ч. воды и от примерно 1 до 5 вес. ч. гелеобразующего агента. 2. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит не более чем 30 вес.ч. пропиленгликоля. 3. Пластырь по пп.1-2, отличающийся тем,что гелеобразующим агентом является гидроксипропилцеллюлоза (Klucel HF). 4. Пластырь для чрескожного введения ксаномелина, отличающийся тем, что содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество ксаномелина и от примерно 70 до 99,8% акрилового клея. 5. Пластырь по п.4, отличающийся тем, что основа содержит от примерно 88 до 99,8% акрилового клея. 6. Пластырь для чрескожного введения ксаномелина, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество ксаномелина и от примерно 80 до 98% акрилового клея. 7. Пластырь для чрескожного введения ксаномелина, содержащий в качестве активного ингредиента эффективное количество ксаномелина, от примерно 80 до 97 вес. ч. этанола и от примерно 2 до 20 частей гелеобразующего агента. 8. Пластырь по п.7, отличающийся тем, что вес этанола составляет от примерно 85 до 97 частей, а гелеобразующего агента - от примерно 2 до 15 частей. 9. Пластырь по п.7 или 8, отличающийся тем, что гелеобразующим агентом является гидроксипропилцеллюлоза (Klucel HF). 10. Применение пластыря для чрескожного введения ксаномелина при лечении состояния,связанного с модуляцией мускаринового рецептора. 11. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанным состоянием является пониженная познавательная способность. 14 12. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанным состоянием является болезнь Альцгеймера. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что используют пластырь по п.4. Евразийский патент действует на территории всех Договаривающихся государств, кроме