Стабилизированные карбапенемовые полупродукты и их синтетическое применение

1 Предпосылки создания изобретния Данное изобретение относится к стабилизированным формам карбапенемовых соединений и полупродуктам, использованным при их получении. Такие стабилизированные формы применимы, в частности, для уменьшения деградации, связанной с получением карбапенемов, и улучшают общий выход. Краткое изложение сущности изобретения Предложено стабилизированное карбапенемовое промежуточное соединение, представленное формулой 1 или его соль,где Р - защитная группа для карбоксила, а Х+ группа, уравновешивающая заряд. Предложен также способ синтеза соединения, представленного формулой 2,или его фармацевтически приемлемой соли, или его сложного эфира,где Х+ - уравновешивающая заряд группа,предусматривающий удаление защиты у соединения формулы 1 с образованием соединения формулы 2. Подробное описание изобретения Термин "стабилизированная форма" по описанию относится к соединениям, которые содержат карбаматную группу, образованную у пирролидинового атома азота, как показано в соединении 1. Карбамат 1 может быть получен как показано ниже на технологической схеме А. Технологическая схема А-1 На технологической схеме А-2 ниже представлен предпочтительный способ, относящийся к 1-метил-карбапенемам. Соединения 3 и 3' могут быть получены с применением описаний, содержащихся в патентах США 4,994,568 от 19 февраля 1991; 5,478,820 от 26 декабря 1995; 4,269,772 от 26 мая 1981; 4,350,631 от 21 сентября 1982; 4,383,946 от 17 мая 1983; 4,414,155 от 8 ноября 1983; Tet. Let. 21. 2783 (1980); J. Am. Chem. Soc. 108, 6161 (1980); и J. Am. Chem. Soc. 108, 4675(1986). Указания этих источников даны здесь в виде ссылок. Соединения 4 и 4' могут быть получены с применением описания, содержащегося у Betts и др. Патент США 5,478,820. Соединение формулы 1 или его соль получено реакцией фосфата енола 3 и предшественника боковой цепи 4 в присутствии основания. Эту реакцию обычно проводят при пониженной температуре, например, от примерно -30 С до примерно -50 С. Основания, которые применимы для указанной выше реакции, могут быть как органическими, так и неорганическими основаниями. Предпочтительным основанием для применения здесь является гидроксид натрия. Реакция может быть проведена в органическом растворителе, например в N-этилпирролидиноне, N-метилпирролидиноне, N,N-диметилформамиде и т.п. Любой избыток основания, который присутствует в реакции, может быть погашен, а именно путем добавления сложного эфира, например изопропилацетата или этилацетата. После сочетания карбапенем стабилизируют путем обработки карбапенема источником диоксида углерода. Это дает переходную структуру формулы 1, где X+ означает противоион,уравновешивающий заряд. Примерами источников диоксида углерода являются газообразный диоксид углерода, бикарбонаты, такие как бикарбонаты натрия и калия, и карбонаты, такие как карбонаты натрия и калия. Стабилизация может быть проведена при от практически нейтральных до слабо щелочных условий, например при рН от примерно 7,0 до примерно 8,5. После стабилизации карбапенем подвергают процессу удаления защитной группы, то есть удалению защитной группы от 3-карбок 3 сила. Пирролидиновый азот в процессе гидрогенолиза переходит в карбаматную форму. Предпочтительной реакцией удаления защитной группы является гидрогенолиз, который может быть проведен с применением газообразного водорода или соединения, которое образует водород. Гидрогенолиз эффективно удаляет защитную группу от 3-карбоксилата без существенного разрушения -лактамного кольца или стабилизированной карбаматной формы пирролидинового амина. Гидрогенолиз обычно проводят в присутствии металлического катализатора. Предпочтительной реакцией является действие Н 2-газа с палладиевым (Pd/C) катализатором. При необходимости может быть добавлено основание. Предпочтительным основанием является гидроксид натрия или бикарбонат натрия. Стабильность пирролидин-N-карбамата зависит от рН, и он легко превращается в незамещенный пирролидиновый амин или аммониевую соль в условиях от нейтральных до слабо кислых. Карбапенем, или его соль, или его сложный эфир затем пригодны для выделения, приготовления лекарственного средства или наработки. Источники диоксида углерода, как использовано здесь, относятся к газообразному диоксиду углерода, также как и к соединениям, которые выделяют диоксид углерода после растворения. Характерными примерами являются карбонаты и бикарбонаты, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия. Предпочтительно применимы карбонаты и бикарбонаты. Наиболее предпочтительно источником диоксида углерода является бикарбонат натрия. Источник диоксида углерода по выбору может вводиться в реакционную среду до или во время реакции удаления защиты. Эти блокирующие группы являются легко удаленными, то есть они могут быть удалены по желанию с использованием методик, которые не вызывают расщепления или разрушения остальных частей молекулы. Этими методиками являются химический и ферментативный гидролиз, обработка химическим восстановителем или окислителем в мягких условиях, обработка фторидионом, обработка катализатором на основе переходного металла и нуклеофилом и каталитический гидрогенолиз. Примерами подходящих защитных групп для карбоксила являются бензгидрил, ортонитробензил, паранитробензил, 2-нафтилметил,аллил, 2-хлораллил, бензил, 2,2,2-трихлорэтил,триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил,2-(триметилсилил)этил,фенацил, параметоксибензил, ацетонил, параметоксифенил, 4-пиридилметил и трет-бутил. Предпочтительной защитной группой для карбоксила является паранитробензил. В технике известно много других подходящих защитных групп. См., например, Т.W.John WileySons, Inc., 1981 (части 2 и 5). Многочисленные солеобразующие ионы приведены у Berge, S.М. и др., J. Pharm. Sci. 66(1): 1-16(1977), указания на которые даны здесь в виде ссылки. Группа X+, уравновешивающая заряд, поддерживает общий заряд нейтральным. Предпочтительно Х+ является катионом, образующим фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительные солеобразущие катионы выбраны из группы, состоящей из натрия,калия, кальция и магния. Более предпочтительно солеобразующий катион является членом, выбранным из группы,состоящей из Nа+, Са 2+ и K+. Солеобразущие катионы, упомянутые выше, обеспечивают электронное равновесие и общую нейтральность заряда. Могут присутствовать от нуля до трех положительно заряженных противоионов в зависимости от количества заряженных фрагментов карбапенема. В основном это является функцией рН, поскольку при низком значении рН может произойти протонирование отрицательно заряженных фрагментов. В общую композицию могут быть включены различные противоионы. Следовательно, например, в фармацевтический состав могут быть включены одновременно кальций и натрий для обеспечения общей нейтральности заряда. Таким образом, противоионы могут варьироваться в широких пределах. Обычно противоион или противоионы являются фармацевтически приемлемыми разновидностями катионов. Соединения, полученные в данном изобретении, имеют асимметрические центры и могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных диастереомеров. Способы синтеза всех таких изомеров,включая оптические изомеры, включены в данное изобретение. Пример 1 Фосфат енола 3 а (150 г) растворяли в 575 мл N-этилпирролидинона и полученный раствор охлаждали до от -40 до -45 С. Гидрохлорид 4 а(1,01 эквив.) растворяли отдельно в смеси Nэтилпирролидинона (330 мл) и воды (40 мл) при примерно 20 С с вакуумной дегазацией. Раствор 8 н. гидроксида натрия (3,0 эквив.) прибавляли к раствору боковой цепи, причем температура поддерживалась менее 30 С. Этот раствор прибавляли к раствору фосфата енола 3 а при от -35 до -45 С. Через 2 ч при -40 С смесь, содержащую 6 а, разбавляли 600 мл дихлорметана и переносили в смесь 1,0 л воды, содержащей 55 г бикарбоната натрия, 32,5 г 5% палладия на угле в качестве катализатора и 600 мл дихлорметана,получая 6b. Значение рН доводили до 7-8, используя диоксид углерода. Смесь перемешивали под давлением 3,4 атм газообразного водорода в течение 2 ч при 510, поддерживая рН при примерно 7,2 при помощи 1 н. гидроксида натрия. Через 3 ч рН смеси доводили до 5,5, используя 10% НСl (500 мл), и смесь фильтровали через solka floc, промывая водой. Слои разделяли и рН водного слоя доводили до от 5,5 до 6,4, используя 1 н. бикарбонат натрия (320 мл). После экстрагирования дихлорметаном водный раствор, содержащий продукт в стабилизированной форме, очищали с применением гидрофобной смолы, вымывая 0,05 М бикарбонатом натрия при примерно 5 С,получая 6 с. Раствор концентрировали при примерно 5 С путем нанофильтрации с применением мембраны Millipore Nanomax-50 Helicon RО 60 до образования раствора продукта 6 с в стабилизированной форме при около 120 г/л. Пример 2. Используя материал из примера 1, рН доводили до от 7,5 до 5,5, используя ледяную уксусную кислоту, и продукт закристаллизовывали путем прибавления метанола и 1 пропанола, получая 70 г мононатриевой соли после фильтрации. Хотя здесь описаны определенные предпочтительные воплощения изобретения в деталях, многочисленные альтернативные воплощения рассматриваются как попадающие в объем приведенной формулы изобретения. Следовательно, изобретение ими не ограничивается. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабилизированное промежуточное соединение,формулой 1 или его соль,где Р представляет защитную группу для карбоксила, а Х+ представляет группу, уравновешивающую заряд. 2. Стабилизированное карбапенемовое промежуточное соединение по п.1, где Р выбрана из группы, состоящей из бензгидрила, ортонитробензила, паранитробензила, 2-нафтилметила, аллила, 2-хлораллила, бензила, 2,2,2 трихлорэтила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила, трет-бутилдифенилсилила, 2(триметилсилил)этила, фенацила, параметоксибензила, ацетонила, параметоксифенила, 4 пиридилметила и трет-бутила. 3. Стабилизированное карбапенемовое промежуточное соединение по п.2, где Р выбрана из аллила и паранитробензила. 4. Стабилизированное карбапенемовое промежуточное соединение по п.1, где X+ представляет член, выбранный из группы, состоящей из натрия, калия, кальция и магния. 5. Способ синтеза соединения, представленного формулой 2,или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, где Х - группа, уравновешивающая заряд, предусматривающий удаление защиты от соединения формулы 1 для получения соединения формулы 2. 6. Способ по п.5, где удаление защитной группы проводят с применением газообразного водорода. 7. Способ по п.6, предусматривающий дальнейшую очистку соединения с применением гидрофобной смолы. 8. Способ по п.6, предусматривающий дальнейшее концентрирование соединения в растворе с применением мембраны для нанофильтрации. 9. Способ по п.8, кроме того, предусматривающий дальнейшую кристаллизацию соединения.