Медицинское применение солей 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)про­пионата

МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СОЛЕЙ 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИУМ) ПРОПИОНАТА Изобретение относится к медицинскому применению 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата для приготовления лекарственного средства для предотвращения и лечения инфаркта миокарда.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГРИНДЕКС, ДЖОИНТ СТОК КАМПАНИ (LV) 016971 Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата гидрофумарата и 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата дигидрофосфата для приготовления лекарственного средства для лечения ишемической болезни сердца. Уровень техники Инфаркт миокарда (ИМ) представляет собой заболевание, связанное с необратимым некрозом сердечной мышцы, что является результатом пролонгированной ишемии. Инфаркт миокарда (сердечный приступ) возникает как тяжелое последствие заболевания коронарных артерий. Необратимый некроз сердечной мышцы является вторичным по отношению пролонгированной ишемии. Сердечный приступ, или ИМ, представляет собой острое состояние, при котором снабжение кровью сердечной мышцы внезапно существенно понижается или вообще прекращается, что вызывает некроз мышцы из-за отсутствия кислорода. Более чем у 1,1 миллиона человек каждый год возникает инфаркт миокарда, и для многих из них это является первым сигналом заболевания коронарной артерии. Сердечный приступ может быть настолько тяжелым, что способен привести к смерти, или же может быть бессимптомным. По крайней мере у одного человека из пяти наблюдаются только легкие симптомы ИМ или они вообще отсутствуют, так что заболевание неожиданным образом обнаруживается намного позднее в результате обычной электрокардиографии. Сердечный приступ обычно вызывается тромбом, который перекрывает кровоснабжение по коронарной артерии. Часто просвет артерии уже бывает сужен из-за отложения жировых бляшек на ее стенках. Эти бляшки могут распадаться, и их содержимое перекрывает ток крови по сосудам; кроме того, в процессе распада высвобождаются вещества, склеивающие тромбоциты, что способствует образованию тромбов. Иногда тромб формируется внутри самого сердца и не уносится током крови, а прилипает к стенке артерии, которая питает сердце. Спазм одной из таких артерий приводит к тому, что кровоснабжение по ней прекращается. 3-(2,2,2-Триметилгидразиниум)пропионат дигидрат известен под международным непатентованным названием как дигидрат мелдония. 3-(2,2,2-Триметилгидразиниум)пропионат раскрыт в патенте США 4481218 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA), опубликованном 06.11.1984 г. Хорошо известно, что 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат дигидрат широко используется для контролирования соотношения карнитина и гамма-бутиробетаина и, соответственно, скорости бета-окисления жирных кислот в организме человека (DAMBROVA M., LIEPINSH Е., KALVINSH I.I. Mildronat:cardioprotectiveaction through carnitin-lowering effect. Trends in Cardiovascular Medicine, 2002, vol. 12, no. 6, p. 275-279). Благодаря этим свойствам дигидрат мелдония интенсивно используется в медицине как антиишемическое, антистрессовое и кардиопротекторное средство для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний и других патологий, включая ишемию тканей (KARPOV R.S., KOSHELSKAYA O.A.,VRUBLEVSKY A.V., SOKOLOV A.A., TEPLYAKOV A.T., SKARDA I., DZERVE V., KLINTSARE D.,VITOLS A., KALNINS U., KALVINSH I., MATVEYA L, URBANE D., Clinical Efficacy and Safety ofMildronate in Patients With Ischemic Heart Disease and Chronic Heart Failure. Kardiologiya. 200, no. 6, p. 6974). В лечении сердечно-сосудистых заболеваний механизм действия 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата основан на ограничении скорости биосинтеза карнитина и связанным с этим ограничением транспорта длинноцепочечных жирных кислот через митохондриальные мембраны (SIMKHOVICH B.Z.,SHUTENKO Z.V., MEIRENA D.V., KHAGI K.B., MEZHAPUKE R.J., MOLODCHINA T.N., KALVINS I.J.,LUKEEVICS E. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate (THP) - a novel gamma-butyrobetaineJournal of Pharmacology. 2000, vol. 395, no. 3, p. 217-224. В заявке WO 00/0030637 (SIGMA TAU IND FARMACEUTI), опубликованной 02.06.2000 г., раскрывается использование фумарата L-карнитиновой кислоты и его алканоильных производных для получения композиции, пригодной для снижения риска органной ишемии и для ее предотвращения и/или терапевтического лечения у широкого ряда пациентов и/или больных, в особенности при использовании аппаратов искусственного кровообращения.L-карнитин и дигидрат мелдония очень сходны по структуре. Однако фармакологический эффект дигидрата мелдония противодействует эффекту L-карнитина. Соответственно, не представляется очевидным, что специалист в данной области знаний может скомбинировать ингибитор обратной транскриптазы и дигидрат мелдония. Дигидрофосфатные и гидрофумаратные соли мелдония раскрыты в заявке ЕР 1667960 A (JOINTSTOCK COMPANY GRINDEKS), опубликованной 14.06.2006 г. Они являются наиболее стабильными веществами по сравнению с дигидратом мелдония.-1 016971 Сущность изобретения Как известно, дигидрат мелдония используется для лечения ишемической болезни сердца. Однако данные о том, что соли мелдония могут применяться с этой целью, отсутствуют. Авторы изобретения к своему удивлению обнаружили, что гидрофумарат мелдония проявляет неожиданное действие при лечении инфаркта миокарда (ИМ) и/или ишемии и является более эффективным, чем дигидрат мелдония, при тестировании на модели ИМ in vivo. Дигидрофосфатные и гидрофумаратные соли мелдония, которые являются фармацевтически приемлемыми солями и биологически эквивалентными дигидрату мелдония и должны обладать тем же самым медицинским действием, неожиданно обнаруживают статистически значимый лучший терапевтический эффект, чем дигидрат мелдония. Наилучший способ осуществления изобретения Приведенные ниже примеры служат для дальнейшего раскрытия изобретения. Антиишемическая активность. Эксперименты осуществляли на взрослых самцах крыс линии Wistar с первоначальным весом 300350 г. Во время эксперимента животных помещали в клетки Стэндарда группами по 8 особей. Животные получали стандартизированную диету R70 (LABFOR, Lactamin AB, Sweeden). Условия содержания были следующими: температура 21-23 С,относительная влажность около 6510% и 12-часовой период чередования света и темноты. Эксперименты проводили в соответствии с руководством Европейского Союза и местным законодательством, и они были утверждены Латвийским этическим комитетом защиты животных и Службой по ветеринарии и пищевым продуктам. Эксперимент 1. Инфаркт миокарда in vivo. Крыс весом примерно 300 г произвольным образом разделили на 4 группы по 8 животных в каждой. Животным первой группы через рот вводили физиологический раствор (контрольная группа), животные второй группы получали дигидрат мелдония из расчета 100 мг/кг (через рот), животные третьей группы получали гидрофумарат мелдония из расчета 100 мг/кг и животные четвертой группы получали дигидрофосфат мелдония из расчета 100 мг/кг в течение 14 дней. Крыс подвергали анестезии фенобарбиталом натрия (60 мг/кг интраперитонеально). Животных интубировали и обеспечивали искусственную вентиляцию легких с помощью респираторов для грызунов(Rodent Ventilator 7025, Ugo Basile, Italy) из расчета 15 мл комнатного воздуха на 1 кг веса при скорости вентиляции 55 дыхательных движений/мин. Полость грудной клетки вскрывали с левой стороны грудины, при необходимости, разрезая четвертое и пятое ребра. Открывали перикард и помещали под левой передней нисходящей коронарной артерией полипропиленовую нить 5/0 (Surgipo II, Syneture), которую пропускали через небольшую пластиковую трубку для обеспечения обратимой окклюзии коронарной артерии. Коронарный кровоток измеряли при помощи ультразвукового детектора (HSE) и системыPowerLab 8/30 от ADInstruments. Окклюзию обеспечивали сжиманием пластиковой трубки с помощью нити. По окончании 120-минутной реперфузии сердце удаляли и осуществляли обратную перфузию через аорту при постоянном давлении 50 мм рт.ст. оксигенированным буфером Кребса-Хенселейта (содержит в ммоль/л:NaCl 118; CaCl2 2,52; MgCl2 1,64; NaHCO3 24,88; KH2PO4 1,18; глюкоза 10,0; EDTA 0, 05), рН 7,3-7,5 при 37 С. Затем через 10 мин высвобождали левую переднюю нисходящую коронарную артерию и зону риска обозначали с помощью 4 мл 0,1%-ного раствора метиленового синего в буфере Кребса-Хенселейта,который инфузировали через корень аорты. Сердце разрезали в поперечном направлении от верхней части к основанию с получением срезов толщиной 2 мм, которые инкубировали в 1 %-ном трифенилтетразолиум хлориде в фосфатном буфере (рН 7,4, 37 С) в течение 10 мин для окрашивания живой ткани в красный цвет и некротической ткани в белый. Далее получали фотографии срезов левого желудочка с помощью фотокамеры Minolta 7D. Компьютеризованный планеметрический анализ фотографий осуществляли при использовании программы Image-Pro Plus 4.5.1 для определения зоны риска (AR), и зону некроза (AN) оценивали в процентах по отношению к области левого желудочка (LV). Полученные значения затем использовали для вычисления размера зоны инфаркта (IS) в процентах от зоны риска в соответствии с формулойIS (%) = (AN:AR)100. Результаты моделирования ИМ in vivo при введении дигидрата мелдония, гидрофумарата мелдония и дигидрофосфата мелдония в течение 14 дней приведены в таблице.-2 016971 Результаты моделирования ИМ in vivo ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соли 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата, выбранной из группы, включающей дигидрофосфат и гидрофумарат, для приготовления лекарственного средства для лечения инфаркта миокарда. 2. Применение по п.1, при котором соль 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата представляет собой 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат гидрофумарат. 3. Применение по п.1, при котором соль 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата представляет собой 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат дигидрофосфат.