Терапевтическая пена

009362 Приоритет настоящей заявки заявлен на основании предварительных заявок на патент США 60/542867 и 60/542866, поданных 10 февраля 2004 г. Также заявлен приоритет заявок Великобритании 0422307.9 от 7 октября 2004 г. и 0326768.9 от 17 ноября 2003 г. Все перечисленные заявки включены в настоящее описание для сведения. Настоящее изобретение относится к приготовлению пены, содержащей склерозирующий материал,в частности склерозирующий раствор, которая пригодна для использования при лечении различных медицинских нарушений, связанных с кровеносными сосудами, особенно с варикозными венами, и других нарушений, связанных с венозными мальформациями. В основе склерозирования варикозных вен лежит введение в вену жидких склерозирующих веществ, которые вызывают, в частности, локальную воспалительную реакцию, приводящую к ликвидации этих аномальных вен. До настоящего времени склеротерапия выбирается для лечения варикозных вен малого и среднего диаметра, что же касается вен, имеющих диаметр 7 мм или больше, то к ним применяются хирургические методы. Микропена для инъекций, пригодная для терапевтического применения, в частности, на венах большего размера, была разработана авторами Кабрера (CabreraCabrera) и описана в ЕР-А-0656203 иUS 5676962, включенных в данное описание для сведения. В этих документах описана микропена низкой плотности, получаемая со склерозирующим веществом, которая при ее введении в вену вытесняет кровь и обеспечивает контакт склерозирующего агента с эндотелием сосуда в известной концентрации в течение контролируемого времени, что приводит к склерозированию всего занятого ею сегмента. Еще задолго до даты приоритета вышеупомянутых патентов было известно, что введение жидкого склерозирующего средства в варикозные вены, особенно варикозные вены меньшего диаметра, может быть эффективным. Также в течение многих лет применялось введение небольшого количества воздуха в вену перед инъекцией склерозирующей жидкости в целях вытеснения крови из вены, чтобы исключить слишком быстрое разжижение склерозирующего агента. Как развитие этого метода было предложено готовить малоплотную пену и вводить ее вместо чистого воздуха перед введением склерозирующей жидкости. Эти методы, известные как "воздушная блокада" и разработанные Орбахом (Orbach), обычно дают эффект только при лечении небольших вен. Кроме того, известны более мелкие пены для лечения варикозных вен меньшего диаметра (упоминаемые ниже документы, принадлежащие Fluckiger), или комбинированная процедура с применением хирургии и пены для лечения всей большой подкожной вены ноги (Mayer, Bruke: "The Aetiology andTreatment of Varicosities of the Lower Extremities", Chirurgische Praxis, 521-528, 1957). Во всех этих известных описаниях методов лечения пеной/малоплотной пеной описано приготовление пены/малоплотной пены с воздухом в качестве газообразного компонента. Ни в одном из этих документов не упоминается тот факт, что воздух, присутствующий во вводимой пене, обуславливает возникновение серьезных проблем. В одной из ссылок отмечается возникновение, по-видимому, краткосрочной воздушной эмболии: "Non-surgical retrograde sclerosis of varicose veins with Varsyl foam",Schweizerrische Medizinische Wochenschrift, No. 48, pp. 1368-1370 (1956). В этой статье автор указывает,что он уменьшил объем пены с 15 до 10 мл из-за того, что пациент испытывал боль в груди при вставании сразу после введения 15 мл пены. В более поздней работе тот же автор указал, что он фактически использовал впоследствии 15 мл пены, не отмечая ее отрицательных эффектов (лекция "Вклад в методы нехирургического лечения варикозных вен", прочитанная в Гамбургском дерматологическом обществе,1962 г.) В упомянутой выше работе авторов Mayer и Brucke описано применение столь большого объема воздушной пены, как 50 мл, и не отмечается никаких проблем. Однако известно, что быстрое внутривенное введение большого количества воздуха, в отличие от воздушной пены, может приводить к воздушной эмболии, которая может быть смертельной. Несмотря на это, врачи, практикующие методы применения воздушной блокады и пены, не сообщают о том, что объемов воздуха, применяемых в их методиках, достаточно для того, чтобы вызвать серьезные проблемы. К 1980-м годам интерес к методу воздушной блокады пропал и другие упомянутые выше методы применения пены также больше практически не упоминались. Применение микропены, т.е. пены с микроскопически маленькими пузырьками, например, когда большинство пузырьков не видно невооруженным глазом, для введения в варикозные вены было предложено Кабрера (Cabrera). Это применение микропены, в отличие от пены или малоплотной пены с пузырьками большего размера, обеспечило множество преимуществ в смысле контролируемости и способности вытеснять кровь даже в самых больших варикозных венах, позволив лечить практически все варикозные вены без применения хирургических методов. В данном контексте термин "пена" охватывает пены с пузырьками всех размеров, включая микропену. Первое упоминание о том, что потенциальные проблемы при внутривенном введении микропенного продукта, приготовленного с воздухом, достаточно серьезны, чтобы требовать изменения, можно найти в упомянутых выше патентах Кабрера. В этих документах отмечается, что известные методы на основе воздуха "опасны из-за побочных эффектов атмосферного азота, который очень плохо растворяется в крови", хотя не указано конкретно, каковы эти опасности или какие объемы или скорости введения воздуха или газообразного азота приводят к их возникновению.-1 009362 Кроме того, что Кабрера впервые предложили применять микропену вместо пены с пузырьками большего размера и предложили проводить терапию даже самых крупных вен без хирургического вмешательства, они также предложили готовить пену с кислородом или смесью углекислого газа и кислорода. В контексте известного уровня техники вклад Кабрера можно считать высоко инновационным по ряду аспектов: вопреки преобладающему в то время мнению, они признали (i) потенциал склерозирующей микропены; (ii) необходимость применения растворимых газов; (iii) тот факт, что применяемый кислород не ухудшает микропену, однако, захватывается кровью; (iv) безопасность кислорода; но также и (v) возможность введения некоторой доли высоко растворимого углекислого газа. Со времени публикации метода Кабрера для применения микропены в середине 1990-х многие врачи приняли его как в Европе, так и в США. На последней всемирной конференции флебологов в Сан Диего в августе 2003 г. приблизительно одна треть из около 250 представленных работ касалась лечения пеной. Однако почти исключительно все врачи, применяющие в настоящее время склерозирующую пену,готовят ее с воздухом. Существуют разные мнения в отношении количества вводимой пены - некоторые полагают, что можно вводить всего 5 мл, тогда как другие готовы вводить больше. Микропену Кабрера готовят для немедленного применения в клинике непосредственно перед использованием. Это приготовление включает в себя взбивание раствора склерозирующего средства небольшой щеткой, которая вращается мотором с большой скоростью под крышкой, подсоединенной к источнику кислорода или кислорода и углекислого газа. Многие практикующие врачи, принявшие метод Кабрера, используют альтернативный метод приготовления пены для немедленного применения, при котором раствор склерозирующего средства и воздух многократно пропускают между двумя соединенными между собой шприцами. Еще одной альтернативой является использование шприца со вторым поршнем, имеющим отверстия в своей поверхности, который может передвигаться независимо в цилиндре шприца для вспенивания смеси жидкости и газа в шприце. Обе эти процедуры не очень удобны, и состав пены может изменяться в зависимости от человека, который ее готовит, так как он должен уделять внимание множеству аспектов: составу газа, размеру пузырьков, плотности и стабильности. Эти методы требуют большой концентрации внимания и знаний, и их может быть очень сложно точно воспроизвести в условиях напряженной работы, т.е. когда на приготовление пены отводится очень мало времени. В настоящее время разработано и проходит клинические испытания в Европе и США устройство,целью которого является, по существу, воспроизведение микропены Кабрера более удобным и легко воспроизводимым образом. Это устройство представляет собой баллонную систему под давлением, в которой пена создается путем пропускания газа и раствора склерозирующего средства под давлением через несколько мелких сеток. Целью испытаний этого устройства является лечение всей большой подкожной вены ноги и ее варикозных притоков за одну процедуру, что может означать введение 25 или даже 50 мл пены. В документе WO 00/72821-A1 (BTG International Limited), включенном в данное описание для сведения, описаны основные принципы, лежащие в основе этого баллонного устройства. Пена создается посредством пропускания газа и жидкого склерозирующего средства через одну или несколько сеток,имеющих маленькие отверстия, измеряемые в микронах. Подобно патентам Кабрера, в этом документе признаются потенциальные проблемы, связанные с воздухом/азотом, и необходимость снижения уровней азота в пене. Предпочтительная форма газа, описанная WO 00/72821-А 1, содержит 50 об.% кислорода или больше, остальное - углекислый газ или углекислый газ, азот и незначительные газовые примеси в пропорции, присутствующей в атмосферном воздухе. В более поздней патентной публикации, WO 02/41872-А 1 (BTG International Limited), включенной в данное описание для сведения, жидкое склерозирующее средство и обогащенный кислородом, физиологически приемлемый, диспергируемый в крови газ хранятся в отдельных контейнерах до наступления момента непосредственно перед использованием, когда диспергируемый в крови газ вводится в контейнер с жидким склерозирующим средством. После этого смесь диспергируемого в крови газа и жидкого склерозирующего средства выпускается, компоненты смеси взаимодействуют после выпуска смеси, образуя склерозирующую пену. В системе, описанной в этой заявке, некоторая доля азота (25%) преднамеренно вводится в баллон с полидоканолом. После введения в баллон со склерозирующей жидкостью (полидоканолом) кислорода из баллона с кислородом под более высоким давлением процентное содержание азота уменьшается до около 7 или 8%. Авторы предположили, что этот уровень азота является переносимым. Устройство, описанное в WO 02/41872-А 1, дает хорошую однородную пену, пригодную для инъекций, независимо от используемых газов. Использование 100% CO2 в качестве газа-наполнителя в баллоне с полидоканолом является предпочтительным, так как CO2 хорошо растворяется в кровотоке, однако,авторы настоящего изобретения заметили, что повышение доли CO2 в конечной газовой смеси может вызвать нежелательное уменьшение стабильности пены, приводящее к более короткому периоду полураспада. В частности, период полураспада пены может снизиться ниже величины 2,5 мин, которая указана как предпочтительная в WO 00/72821-A1.-2 009362 Авторы настоящего изобретения продолжают исследования клинических аспектов инъекций склерозирующей пены, а также разработку пенного продукта в баллоне с проведением его клинических испытаний в Европе и США. Также авторы всегда стремились разработать безопасный пенный продукт,имеющий по возможности самое точное определение, но при этом также имеющий достижимые допуски в характеристиках. Пены имеют много параметров, которые можно варьировать. Эти параметры включают в себя, без ограничения, химическое вещество, его чистоту и концентрацию раствора, размер пузырьков или, точнее, распределение пузырьков по размерам, плотность (т.е. отношение жидкость/газ),долговечность пены (измеряемая как "период полураспада", или время, за которое половина пены возвращается в жидкое состояние) и газовую смесь. Азот, который составляет приблизительно 80% воздуха, на практике сложно полностью исключить из пены. Причем это не зависит от метода приготовления пены, будь то использование баллонной системы, при котором азот имеет тенденцию просачиваться в баллон во время изготовления, или применение шприцевых методов, или метода Кабрера с вращающейся щеткой, или действительно любого другого менее распространенного метода, разработанного после предложения микропены Кабрера. При двухшприцевом методе, если пена готовится не с воздухом, а с другим газом, возможным методом введения газообразного компонента является подсоединение одного шприца к источнику сжатого газа, затем отсоединение этого шприца и присоединение его к другому шприцу со склерозирующим средством. При таком методе этих два шприца перекачиваются до образования пены, а затем заполненный пеной шприц отсоединяется. Возможность проникновения небольшого количества воздуха/азота во время этого процесса является очевидной. Аналогично, даже при методе Кабрера может быть трудно на 100% исключить попадание воздуха/азота из среды, в которой готовится пена. Одной из целей разработки предложенного пенного продукта является проведение терапии всей подкожной большой вены ноги человека вместе с большими варикозными притоками посредством одной инъекции. Для этого требуется до 25, 30 или, возможно, даже 50 мл пены. В настоящее время наиболее консервативные пользователи воздушной пены вводят в венозную систему, максимум, 5 мл, вероятно, не наблюдая при этом каких-либо отрицательных эффектов. Поэтому авторы пришли к выводу, что эквивалентное количество азота в относительно большой дозе пены, необходимой для лечения всей большой подкожной вены ноги, будет также безопасным. Авторы использовали это количество как исходную точку: 5 мл воздуха с 80% азота содержит 4 мл азота, соответствующая доля азота, например, в 50 мл низкоазотной пены будет составлять около 8%. До настоящего времени авторы считали, что пена, содержащая приблизительно 8% азота, допустима с точки зрения безопасности и что такая доля является легко достижимым пределом для уровней азота в спецификации пены. Преимущество принятия такого уровня азота состоит в том, что можно преднамеренно ввести небольшое количество азота в баллон с полидоканолом для уменьшения отрицательного влияния хорошо растворимого углекислого газа на стабильность пены (как отмечалось выше). Такая пена и система для ее приготовления описаны в упомянутом выше документе WO 02/41872-A1. Как отмечалось выше, кроме упомянутых выше патентных публикаций, в опубликованных материалах, посвященных лечению варикозных вен пеной, мало упоминается или совсем не упоминается о какой-либо опасности введения воздушной пены до 15 мл. Единственный случай, упомянутый Fluckiger,это временная боль в груди. В упомянутых выше патентных публикациях, отмечающих опасности, связанные с азотом, не говорится о количестве азота, которое может быть опасным, и какие опасные последствия он может вызвать. В настоящее время многие практикующие врачи используют пену на основе воздуха, но при этом некоторые из них ограничивают вводимое количество до 5 мл. Авторы настоящего изобретения принимали участие в Европейской фазе III клинических испытаний описанного выше продукта в баллоне, который содержит 7-8% азота, проводившихся на 650 пациентах; никаких серьезных отрицательных эффектов, связанных с этим газовым компонентом пены, отмечено не было. К настоящему времени в результате дальнейших исследований в связи с клиническими испытаниями описанной выше баллонной системы было обнаружено наличие большого количества пузырьков в сердце, причем некоторые из них сохраняются в течение значительного периода времени. Ультразвуковой мониторинг сердца в процессе лечения пациентов в этих испытаниях показал множество пузырьков в правой стороне сердца и в связанных с нею кровеносных сосудах. Так как пена вводится в венозное кровообращение, т.е. связанное с правой стороной сердца, наличие некоторого количества пузырьков в правой стороне сердца было ожидаемым. Однако количество и стойкость эти пузырьков были неожиданными. Кроме того, пузырьки были обнаружены в левой стороне сердца пациента, у которого впоследствии был обнаружен небольшой дефект створки сердечного клапана, или открытое овальное окно межсердечной перегородки ("ОМП"), т.е. отверстие в сердце. Этот пациент также жаловался на кратковременное нарушение зрения. Данный факт является важным, так как по левой стороне кровообращения пузырьки могут поступать в мозг, где они могут вызвать микроинфаркт. В настоящее время считается, что скрининг всех пациентов на наличие даже минимального ОМП сложно реализовать на практике в целях выбора процедуры для лечения варикозной вены и он может быть даже невозможен. Необходимые методы могут быть очень сложными и возможно даже полностью инвазивными. Кроме того, они бы увеличили время, необходимое для процедуры, и исключили возмож-3 009362 ность лечения пациентов, имеющих ОМП, которых, предположительно, существует большое количество. В свете этих неожиданных результатов авторы настоящего изобретения провели дополнительные фундаментальные исследования. Были проведены испытания на животных и приглашены признанные на международном уровне специалисты в этой области для выполнения детального математического моделирования поведения пузырьков кислорода, углекислого газа и азота в крови. Авторы также выполнили измерения in vitro абсорбции газов в свежей венозной крови человека. В результате стало ясно, что, вопреки имевшимся ранее предположениям у авторов и в резком противоречии с мнением практически всех врачей, которые в настоящее время готовят пену для немедленного применения при лечении варикозной вены, даже минимальное количество азота может быть существенным, чтобы вызвать образование стойких пузырьков. Кроме того, в недавно опубликованных работах дополнительно подтверждается, что известные воздушные пены, предлагавшиеся ранее, вызывают определенные осложнения у некоторых групп пациентов. Например, д-р Филипп Критцингер (Phillip Kritzinger, MD) представил исследования случаев, в которых пены для склеротерапии вен, приготовленные с использованием воздуха в качестве газовой фазы,могли привести к приступам и инфаркту миокарда у некоторых пожилых людей или у пациентов с высоким риском коронарных проблем. В настоящее время авторы обнаружили, что для получения продукта, который можно было бы вводить пациентам без необходимости в продолжительном скрининге на ОМП, может потребоваться уменьшение количества азота до таких верхних пределов, которые ранее не были общепризнанными. Были предложены дальнейшие усовершенствования баллонной системы, описанной в документахWO 00/72821-A1 и WO 02/41872-A1, со специальным повышением доли углекислого газа в пене и уменьшением азота, присутствующего в пене, почти до нуля. Для компенсации отрицательного действия углекислого газа, обладающего высокой растворимостью, размер отверстий в сетке был уменьшен с 20 до 5 мкм. Было изготовлено достаточно большое количество баллонов такой конструкции для испытаний. Перед герметизацией и повышением давления описанную выше двухбаллонную систему подготавливали путем продувки баллонов требуемым газом. С помощью этого устройства получили пену, содержащую 1-2% азота. Однако дальнейшие исследования привели авторов к заключению, что даже такой уровень может быть слишком высоким. Осознавая, что примеси будут существовать всегда, независимо от метода приготовления пены, авторы полагают, что склерозирующая пена, имеющая объемный процент газообразного азота в пределах 0,01-0,8%, является как клинически безопасной, так и единообразно воспроизводимой. Можно по стандартным методикам производить баллоны, содержащие всего 0,0001% газообразного азота. Представленные ниже примеры иллюстрируют производство/приготовление, а также клинические результаты такой пены. Авторы также понимают, что описанные выше методы с использованием шприцев, а также ряд других методов приготовления склерозирующей пены сразу перед применением, разработанных после изобретения Кабрера, могут занять свое место в области склеротерапии с применением пены. Эти методы могут обеспечить более экономичный вариант, чем баллонное устройство. Авторы полагают, что можно приготовить пены, имеющие очень низкий процент азота, указанный выше, используя как эти методы,так и баллонную систему. Согласно настоящему изобретению пена содержит жидкую фазу и газовую фазу, причем жидкая фаза содержит по меньшей мере один склерозирующий агент, а газовая фаза состоит, по существу, из газообразного азота, присутствующего в количестве в пределах 0,0001-0,8 об.%, и по меньшей мере одного физиологически приемлемого газа. В следующем варианте изобретения газовая фаза может также содержать другие газы, такие как незначительные газовые примеси согласно приведенному ниже определению, которые также могут влиять по меньшей мере на одну характеристику из плотности, периода полураспада, вязкости и размера пузырьков полученной пены. В данном контексте "состоящий, по существу из" означает, что можно добавить один или несколько дополнительных компонентов, таких как газ,которые не окажут существенного влияния по меньшей мере на одну характеристику из плотности, периода полураспада, вязкости и размера пузырьков полученной пены. Под "физиологически приемлемым газом" подразумеваются газы, которые относительно легко поглощаются кровью или которые могут быстро проходить через легочные газообменные мембраны. В частности, этот термин относится к кислороду, углекислому газу, закиси азота и гелию. Можно также использовать, по меньшей мере в небольших количествах, другие газы, которые могут подпадать или не подпадать под определение физиологически приемлемых газов, например ксенон, аргон, неон или другие. В данном контексте газовая фаза, которая представляет собой "по существу" некоторый конкретный газ, как, например, "по существу, O2", относится к газовой фазе, которая представляет собой О 2 с примесями, обычно присутствующими в коммерческом газе О 2 медицинской марки. Газы, присутствующие лишь в незначительных концентрациях в атмосфере (например, перечисленные выше), могут быть полезны для их включения в состав, например, при относительно низких концентрациях в пределах 0,1-5%,чтобы облегчить обнаружение утечек. В следующем варианте изобретения упомянутый "другой" газ состоит, по существу, из кислорода.-4 009362 Еще один возможный другой газ состоит, по существу, из кислорода и меньшей доли, предпочтительно 40% или меньше, углекислого газа, еще более предпочтительно 30% или меньше углекислого газа. Например, газовая фаза может содержать по меньшей мере 50% O2, например 70, 80, 90 и 99% O2. В другом варианте она может также содержать большую долю CO2, например больше 50% CO2, т.е. 70, 80, 90 и 98% CO2. В этих случаях 0,1-5% другого газа может быть представлено газами, имеющимися лишь в незначительных количествах в атмосфере, например аргоном, гелием, ксеноном, неоном. Альтернативно,этот газ может представлять собой, по существу, 100% закиси азота или смесь по меньшей мере двух газов из кислорода, закиси азота и углекислого газа. Для целей настоящей заявки различные другие термины имеют следующие определения. Склерозирующая жидкость - это жидкость, способная склерозировать кровеносные сосуды при ее введении в просвет сосуда и включающая в себя, без ограничения перечисленным, растворы полидоканола, тетрадецилсульфата, этаноламинолеата, морруата натрия, гипертонические глюкозированные или глюкозосолевые растворы, хроматированный глицерин, йодированные растворы. Термин "склеротерапия" подразумевает терапевтическую процедуру на кровеносных сосудах, направленную на их ликвидацию. "Аэрозоль" - это взвесь жидкости в газе. "Большая доля" газа составляет более 50 об.%. "Меньшая доля" газа составляет менее 50 об.%. "Меньшее количество" одной жидкости в другой жидкости составляет менее 50% общего объема. Атмосферное давление и бар равны 1000 мбар. Период полураспада пены равен времени, в течение которого половина пены превращается в непенистую жидкую фазу. Как было предложено Кабрера и обсуждалось выше, в качестве газового компонента можно использовать кислород или смеси кислорода и углекислого газа. Углекислый газ легко растворяется в воде(а, значит, и в крови), а кислород не очень хорошо растворяется в воде, однако, относительно быстро захватывается гемоглобином в крови. Авторы также провели испытания, показавшие, что CO2 и O2 забираются кровью гораздо быстрее, чем N2 или воздух. Однако пены, приготовленные исключительно с углекислым газом или другими хорошо растворимыми в воде газами, очень нестабильны и не сохраняются достаточно долго, чтобы их можно было использовать. Так как пены на основе CO2 имеют очень короткий период полураспада, пены с высокой концентрацией CO2 не использовались в прошлом для приготовления пен для склеротерапии. Например, преимущественно нерастворимая газовая смесь, такая как воздух, дает стабильную плотную пену с периодом полураспада 150-200 с при использовании метода Кабрера. Однако атмосферы с высоко растворимым газом, такие как 100% CO2, дают пены с гораздо более коротким периодом полураспада. Предположительно, за уменьшение стабильности некоторых пен с CO2 отвечают быстрое растворение и перенос СО 2 в слоистые стенки ячеек пены. Это позволяет пузырькам пены меньшего размера с высоким давлением быстро переносить все свое газовое содержимое в соседние более крупные пузырьки с меньшим давлением, которые затем поднимаются вверх через пену, чтобы лопнуть или скапливаться на поверхности. Этот процесс называется созреванием Оствальта (Ostwalt), и в пенах, полностью состоящих из CO2, стенка ячейки жидкости не является больше существенным барьером для диффузии между соседними пузырьками при различных давлениях Лапласа. Вытекание и разделение пены на газ и жидкость также зависят от вязкости жидкого компонента. Кислородные пены не имеют этой проблемы, однако, сообщалось, что введение газообразного кислорода представляет фактически такую же опасность, как и воздух, при введении в венозную систему. См. например, "Injection of Air and carbon dioxide into pulmonary vain", Annals of Surgery, vol. 112, 1940,pp. 212-218. Тем временем, в другом исследовании было высказано предположение, что для некоторых групп пациентов с высоким риском большие концентрации O2 в пенах, используемых для склеротерапии,могут повышать риск побочных эффектов. В недавних исследованиях также было высказано предположение, что пены для склеротерапии,приготовленные с высокими концентрациями N2 и O2, могут приводить к потенциальным побочным эффектам у определенных групп пациентов. Более конкретно, в одной работе предполагается, что высокие концентрации азота могут приводить к повышению риска артериальной эмболии у некоторых групп пациентов. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно приготовить эффективную пену для использования в склеротерапии с использованием высоких концентраций CO2 в качестве газовой фазы и добавлением повышающего вязкость агента к жидкой фазе. Но добавление повышающего вязкость агента помимо увеличения периода полураспада пены CO2 также повышает плотность пены. Слишком высокая плотность может снижать способность пены вытеснять кровь, а, значит, и ее эффективность для склеротерапии. Было обнаружено, что эффективную пену можно получить при определенном балансе плотности и периода полураспада. В одном варианте этот баланс плотности и периода полураспада достигается путем увеличения содержания повышающего вязкость агента по меньшей мере до 20 мас.% и использования различных описанных методов приготовления пены. Повышающие вязкость агенты включают в себя любой агент, который повышает вязкость жидкой фазы, такой как поливинилпирролидон (ПВП) и глицерин. В одном варианте в жидкой фазе присутствует по меньшей мере 20 мас.% повышающего вязкость агента, например 25, 30, 35 и 40%. Вязкость жидкой фазы перед приготовлением пены может также влиять на период полураспада пе-5 009362 ны. Например, повышение вязкости жидкой фазы увеличит период полураспада пены. Однако более высокая вязкость может повысить плотность получаемой пены в некоторых системах. В следующем варианте изобретения пена содержит жидкую фазу и газовую фазу, причем жидкая фаза содержит по меньшей мере один склерозирующий агент и составляет по меньшей мере 20 мас.% по меньшей мере одного повышающего вязкость агента, а газовая фаза содержит по меньшей мере 50%CO2, при этом пена имеет плотность менее 0,25 г/см и период полураспада более 200 с. Газовая фаза может, например, представлять собой по меньшей мере 75% CO2, например по меньшей мере 90% CO2 и например по меньшей мере 99% CO2. В одном варианте газовая фаза состоит, по существу, из CO2. Пена может иметь период полураспада, например, по меньшей мере 90 с, например 100, 110, 120 и по меньшей мере 130 с, например по меньшей мере 140 с, по меньшей мере 150 с, по меньшей мере 160 с,по меньшей мере 170 с, по меньшей мере 180 с и по меньшей мере 3,5 мин. Плотность пены может колебаться в пределах 0,7-022 г/мл, например 0,07-0,19, 0,07-0,16, например 0,08-0,14, также 0,8-0,15, 0,9-0,13 и 0,10-0,14 г/мл. Газовая фаза может также содержать другой физиологически приемлемый газ, диспергируемый в крови, такой как О 2. Вязкость жидкой фазы может быть в пределах 2,0-10 сантипуаз (сП),например 2,0-7,0, 2,0-5,0, 2,0-3,5, 2,0-3,0, 2,0-25 сП. Краткое описание чертежей Фиг. 1 изображает схематически часть цилиндра шприца согласно первому варианту устройства,соответствующего первому аспекту изобретения, в закрытом состоянии для хранения. Фиг. 2 изображает схематически ампулу для использования с цилиндром шприца на фиг. 1. Фиг. 3 изображает схематически модифицированную ампулу для использования с цилиндром шприца на фиг. 1. Фиг. 4 изображает схематически следующий вид цилиндра шприца по фиг. 1 с установленной ампулой, показанной на фиг. 3. Фиг. 5 изображает схематически вид цилиндра шприца по фиг. 1 со вставленным пенообразующим узлом и поршневым штоком. Фиг. 6 изображает схематически вид шприца, ампулы и пенообразующего устройства по фиг. 5 с частично нажатым поршневым штоком шприца. Фиг. 7 изображает схематически второй вариант устройства согласно первому аспекту изобретения,включающего заполненный шприц со вставленным пенообразующим узлом. Фиг. 8 изображает схематически устройство по фиг. 7, вставленное в приводной механизм шприца для приготовления и выдачи пены с регулируемой скоростью. Фиг. 9 изображает схематически третий вариант устройства согласно изобретению. Фиг. 10 изображает схематически вид устройства по фиг. 9, соединенного с приводным механизмом, содержащим мотор. Фиг. 11 изображает вид сверху сеточного элемента варианта пенообразующего узла, составляющего часть настоящего изобретения. Фиг. 12 изображает схематически вид в сечении сбоку по линии 1-1 на фиг. 11. Фиг. 13 изображает схематически вид в сечении сбоку варианта пенообразующего узла, составляющего часть изобретения. Фиг. 14 изображает вид поперечного сечения контейнера, в котором предварительно создано давление, для приготовления терапевтической пены согласно настоящему изобретению, раскрытого в WO 00/72821-A1 и дополнительно описанного ниже. Фиг. 15 изображает вид поперечного сечения устройства, содержащего контейнер, снабженный средством зацепления и затвором в виде пакета сеток согласно настоящему изобретению, как описано вWO 02/41872-А 1 и дополнительно описано ниже. Фиг. 16 изображает график для сравнения результатов, полученных с четырьмя наборами условий с двумя баллонами, испытанными в примере 3, показывающий влияние газовой смеси, давления газа и сетки затвора на плотность и период полураспада пены. В контрольных условиях 1 использована газовая смесь 75%СО 2/25%N2 в баллоне с давлением 0,5 бар и сеткой 20 мкм; в тесте 1 использована та же самая газовая смесь с сеткой 5 мкм; в контрольных условиях 2 использован 100% СО 2 в баллоне с давлением 1,2 бар и сеткой 20 мкм; в тесте 2 использован тот же самый газ с сеткой 2 мкм. Фиг. 17 изображает графически среднее количество пузырьков с распределением по диаметру для четырех наборов условий с двумя баллонами, испытанных ниже. Фиг. 18 изображает графически долю пузырьков с распределением по диаметру для четырех наборов условий с двумя баллонами, испытанных ниже. Фиг. 19 изображает графически средний объем пузырьков с распределением по диаметру для четырех наборов условий с двумя баллонами, испытанных ниже. Фиг. 20 изображает графически долю пузырьков с распределением по диаметру для четырех наборов условий с двумя баллонами, испытанных ниже. Фиг. 21 изображает график для сравнения результатов, полученных для четырех наборов условий с двумя баллонами, испытанных ниже, показывающий влияние размера сетки затвора на период полураспада и плотность.-6 009362 Фиг. 22 изображает влияния (а) концентрации глицерина на вязкость жидкой фазы перед смешиванием с газовой фазой для образования пены и (b) различных повышающих вязкость агентов на вязкость жидкой фазы. Фиг. 23 (A, B, C) показывают влияние различных повышающих вязкость агентов на плотность и период полураспада пены Кабрера. Подробное описание изобретения В контексте настоящей заявки используемые термины имеют следующие определения. Склерозирующая жидкость - это жидкость, способная склерозировать кровеносные сосудах при ее введении в просвет сосуда. Склеротерапия - это терапевтическая процедура, выполняемая на кровеносных сосудов в целях их ликвидации. Аэрозоль - это взвесь жидкости в газе. Большая доля газа составляет более 50 об.%. Меньшая доля газа составляет менее 50 об.%. Меньшее количество одной жидкости в другой жидкости составляет менее 50% общего объема. Атмосферное давление и бар равны 1000 мбар. Период полураспада пены - это время, за которое половина жидкости в пене превращается в непенистую жидкую фазу. В одном варианте изобретения 50% или больше из числа газовых пузырьков пены имеют диаметр 25 мкм, а остальные имеют диаметр не более 200 мкм. Для измерения периода полураспада заполняют сосуд пеной, имеющей известный объем и массу, и дают жидкости из сосуда вытекать в градуированный сосуд, при этом количество, вытекшее за определенное время, позволяет вычислить период полураспада, т.е. превращения пены обратно в составляющие ее жидкую и газовую фазы. Предпочтительно, чтобы эта процедура выполнялась при стандартных температуре и давлении, хотя на практике достаточно условий клиники или лаборатории. В данном контексте вязкость определяют с помощью прибора Brookfield DVII+Pro, выпускаемого компанией Brookfield Engineering Labs, при комнатной температуре. В одном варианте изобретения отношение газ/жидкость в смеси регулируют таким образом, чтобы плотность пены составляла 0,09-0,16 г/мл, более предпочтительно 0,11-0,14 г/мл. В другом варианте изобретения пена имеет период полураспада по меньшей мере 100 с, например 2, 2,5 и 3 мин. Период полураспада может достигать 1 или 2 ч или больше, однако, предпочтительно он составляет менее 60 мин, более предпочтительно менее 15 мин и наиболее предпочтительно менее 10 мин. В одном варианте изобретения смесь газа и склерозирующей жидкости имеет вид аэрозоля, взвеси пузырьков в жидкости или макропены. Под макропеной подразумевается пена, в которой газовые пузырьки в их наибольшем измерении измеряются в миллиметрах, например приблизительно 1 мм и больше, и которую можно получить при легком перемешивании двух фаз путем встряхивания. В другом варианте газ и жидкость поставляются в виде аэрозоля, при этом в пункте использования должны быть предусмотрены источник сжатого газа и средство для перемешивания этих двух фаз. Возможно также приготовление макропены при соединении жидкости с газом только в пункте использования. Отношение газа к жидкости, используемое в смеси, может быть важным для регулирования структуры получаемой пены, чтобы оптимизировать ее стабильность для данной процедуры и условий, в которых она выполняется. Для некоторых пен можно смешать 1 г склерозирующей жидкости приблизительно с 6,25-14,3 объемами (при стандартных условиях, СТУ), более предпочтительно 7-12 объемами(СТУ) газа. В одном варианте изобретения физиологически приемлемый, диспергируемый в крови газ содержит большую долю углекислого газа и/или кислорода. В некоторых вариантах пена может содержать меньшую долю азота. Хотя допускается присутствие некоторой доли азота, как, например, в воздухе, в настоящем изобретении предусмотрено использование углекислого газа и/или кислорода без присутствия азота. В одной форме используемый газ представляет собой смесь углекислого газа и других физиологических газов, в частности содержит 3 об.% или больше углекислого газа, например 10-90% углекислого газа, 30-50% углекислого газа. Другим компонентом этого газа может быть кислород. Другая форма газа содержит 50 об.% или больше кислорода, остальное - углекислый газ или углекислый газ, азот и незначительные газовые примеси в количестве, присутствующем в атмосферном воздухе. Один газ содержит 60-90 об.% кислорода и 40-10 об.% углекислого газа, другой газ содержит 70-80 об.% кислорода и 30-20 об.% углекислого газа. Еще в одном варианте содержится 99% или больше кислорода. Предпочтительным склерозирующим агентом является раствор полидоканола или тетрадецилсульфата натрия в водном носителе, например воде, в частности в солевом растворе. Более предпочтительно этот раствор содержит 0,5-5 об.% полидоканола, предпочтительно в стерильной воде или физиологически приемлемом солевом растворе, например 0,5-1,5 об.% солевого раствора. Для некоторых нарушений,например синдрома Клиппеля-Треноне, можно увеличить концентрацию склерозирующего средства в растворе. Полидоканол представляет собой смесь монолауриловых эфиров макроголов формулы С 12 С 25(OCH2CH2)nOH со средним значением n=9. Следует понимать, что можно также использовать смеси с другими алкильными цепями, оксиалкильными повторяющимися звеньями и/или средними значениямиn=7-11, однако, легче всего получить значение 9, например компания Kreussler, Germany, производит разбавленный буферный раствор полидоканола под наименованием Aethoxysklerol.-7 009362 Концентрация склерозирующего средства в водной жидкости составляет 1-3 об.% раствора, такого как полидоканол в воде или солевом растворе, например около 1 об.%. Вода или солевой раствор также содержат, по меньшей мере в некоторых случаях, 2-4 об.% физиологически приемлемого спирта, например этилового спирта. Солевой раствор может быть буферным. Одним из буферных растворов является буферный раствор фосфата. рН буфера можно скорректировать до физиологического уровня, например,в интервале рН 6,0-8,0, более предпочтительно около рН 7,0. Склерозирующее средство может также содержать дополнительные компоненты, такие как стабилизирующие агенты, например стабилизирующие пену агенты, такие как глицерин. Другие компоненты могут включать в себя спирты, такие как этиловый спирт. В одном варианте изобретения интервалы для объема газообразного азота составляют 0,0001-0,75%,например до 0,7%, например до 0,6% и например до 0,5%. Хотя, с точки зрения теории, может быть желательным по возможности максимально исключить азот, однако, поскольку мы живем в атмосфере, содержащей 80% азота, проблематично обеспечить стабильное приготовление пены с очень высокой степенью чистоты от газообразного азота. Соответственно, нижний предел для примеси азота, который является предпочтительным (с точки зрения наиболее легкого или экономичного производства), составляет 0,0005%, более предпочтительно 0,001%, еще более предпочтительно 0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 или 0,4%. Как будет видно из приведенных ниже примеров, каждое повышение нижнего предела для этого интервала может позволить исключить операцию очистки из технологического процесса и снизить тем самым себестоимость. Также согласно изобретению предложена баллонная система, предназначенная для выдачи пены,содержимое которой состоит из жидкой фазы и газовой фазы, причем жидкая фаза содержит склерозирующий агент, а газовая фаза состоит из меньшей доли газообразного азота и большей доли другого газа,предпочтительно физиологически приемлемого газа, так что газовая фаза пены, производимой этой баллонной системой, содержит 0,0001-0,8% газообразного азота. Допустимы также другие упомянутые выше возможные пределы компонента газообразного азота. Понятие "баллонная система" в данном контексте может означать как один баллон, содержащий жидкость и газ для их выпуска с образованием пены, так и двухбаллонное устройство, описанное выше,в котором газ хранится в одном баллоне, а жидкость, необязательно вместе с газом, в другом баллоне. В одном варианте изобретения такая меньшая доля газообразного азота в баллоне составляет также 0,0001-0,8 об.% от всего объема газа в баллоне или необязательно может находиться в других упомянутых выше пределах. В другом варианте изобретения баллон содержит элемент, через который пропускаются жидкость и газ, чтобы образовалась пена. В одном варианте этот элемент имеет отверстия диаметром приблизительно 0,1-15 мкм, более предпочтительно 1-7 мкм, еще более предпочтительно около 5 мкм. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ приготовления пены, пригодной для применения в склеротерапии кровеносных сосудов, в частности вен, отличающийся тем, что пропускают смесь газа и водной склерозирующей жидкости через один или несколько каналов, имеющих поперечное сечение 0,1-15 мкм по меньшей мере в одном измерении, причем отношение газ/жидкость регулируют так, чтобы получить пену, имеющую плотность 0,07-0,19 г/мл и период полураспада по меньшей мере 100 с, например 2, 2,5 мин. Предпочтительно упомянутые один или несколько каналов имеют по меньшей мере один размер поперечного сечения 1-7 мкм, более предпочтительно около 5 мкм. Согласно первоначальному описанию (представленному в WO 00/72821-А 1) предпочтительно 50% или более из числа газовых пузырьков в этой пене имеют диаметр 25 мкм, а остальные имеют диаметр не более 200 мкм. Также согласно первоначальному описанию в WO 00/72821-А 1 этот способ предпочтительно обеспечивает получение пены, в которой по меньшей мере 50% из числа газовых пузырьков имеет диаметр 25 мкм, а остальные имеют диаметр не более 150 мкм. Более предпочтительно по меньшей мере 95% из числа этих газовых пузырьков имеют диаметр не более 280 мкм. Еще более предпочтительно по меньшей мере 50% из числа газовых пузырьков имеют диаметр не более 130 мкм, и еще более предпочтительно по меньшей мере 95% из числа газовых пузырьков имеют диаметр не более 250 мкм. В одном варианте изобретения газ содержит 1-50% углекислого газа, предпочтительно 10-40%, более предпочтительно 20-30%. Было неожиданно обнаружено, что при использовании меньшего размера отверстий для сетки можно получать пены, описанные в документе WO 00/72821-A1, с газовыми смесями, имеющими более высокие доли углекислого газа и, соответственно, меньшие доли нерастворимых газов, таких как азот. Углекислый газ может быть желательным компонентом газовой смеси благодаря его высокой растворимости, превосходящей растворимость кислорода. Также согласно настоящему изобретению предложен способ проведения ангиологической процедуры, заключающийся в том, что вводят эффективное количество склерозирующей пены, газообразный компонент которой содержит 0,0001-0,8 об.% газообразного азота, остальное - другой газ, предпочтительно физиологически приемлемый газ. Применимы также и другие возможные пределы, упомянутые выше для процента азота, а также варианты для других упомянутых выше газов. Этот способ проведения процедуры предпочтительно заключается в том, что в одной инъекции-8 009362 вводят 10-50 мл пены, предпочтительно 15-50 мл, более предпочтительно 20-50 мл, еще более предпочтительно 30-50 мл пены. Согласно настоящему изобретению способ проведения терапии на большой подкожной вене ноги человека заключается в том, что делают одну инъекцию пены, описанной выше, по существу, на всю большую подкожную вену ноги. Согласно изобретению способ проведения терапевтической процедуры на кровеносном сосуде диаметром 7 мм или больше, нацеленной на разрушение эндотелия сосуда, заключается во введении описанной выше пены. Авторы полагают, что на поведение пузырьков, содержащих растворимые газы, в крови также влияет явление диффундирования азота из крови и прилегающих тканей в пузырьки в результате разности парциального давления азота в пузырьках и парциального давления в окружающих тканях и крови. Это явление обычно имеет место только в том случае, когда парциальное давление азота в пузырьке ниже, чем парциальное давление в окружающей крови и тканях. Очевидно, что углекислый газ и в меньшей степени кислород будут относительно очень быстро диффундировать из пузырька и переходить в раствор в окружающей крови, поэтому пузырек достаточно быстро достигнет точки, в которой парциальное давление азота в пузырьке будет выше, чем парциальное давление в окружающей крови и тканях, и, в конечном итоге, пузырек станет, по существу, чистым азотом. Как только градиент парциального давления азота изменится на обратный, азот станет выходить из пузырька в раствор в крови, однако, это будет происходить относительно медленно в силу низкой растворимости азота. На это явление также влияет возрастающая насыщенность окружающей крови азотом,если она достигает значительной степени. Данное явление потенциально влияет на градиент парциального давления азота в крови и может также означать, что достигнут предел растворения азота, если окружающая кровь полностью насыщена азотом. В настоящее время еще нет ясного понимания того, в какой степени локальное насыщение крови азотом является фактором растворения пузырьков в диспергирующей пене. Однако, поскольку кровоток находится в постоянном движении, можно предположить, что этот эффект будет лишь кратковременным и поэтому не окажет чрезмерного влияния на общую картину растворения азота. Ясно, что большое значение имеет первоначальная фаза быстрого растворения углекислого газа и/или кислорода: чем короче этот период, тем меньший объем азота будет способен диффундировать в пузырек. Существует ряд возможностей исключения остаточных пузырьков или уменьшения их размера и/или количества (помимо уменьшения первоначального количества азота в газовой фазе пены). Одной из этих возможностей является обеспечение по возможности минимального размера пузырьков. Чем меньше пузырек, тем быстрее углекислый газ и/или кислород будет растворяться из пузырька, и поэтому тем меньше будет время, в течение которого азот из крови сможет диффундировать в пузырек, прежде чем градиент парциального давления азота изменится на обратный в пользу азота, диффундирующего из пузырька. Другая возможность заключается в том, чтобы дать пациенту подышать кислородом или обогащенным кислородом воздухом, что вызывает увеличение парциального давления кислорода в крови за счет парциального давления азота. Этот метод известен в области глубоководных погружений и космонавтики, где его используют для уменьшения риска "кессонной болезни", т.е. тенденции азота при падении давления выходить из раствора в ткани организма (но не в кровь в кровеносных сосудах, что интересует нас в данном контексте). Насколько известно авторам изобретения, этот метод никогда ранее не предлагался для применения в связи с введением газов в сосудистую систему. Согласно одному аспекту изобретения склерозирующая пена состоит из пузырьков, из которых 95% или больше, если не учитывать пузырьки диаметром 1 мкм или меньше, имеют диаметр 150 мкм или меньше и 50% или больше имеют диаметр 100 мкм или меньше. Предпочтительно 95% пузырьков или больше имеют диаметр 100 мкм или меньше и 50% пузырьков или больше имеют диаметр 50 мкм или меньше. Более предпочтительно 95% пузырьков или больше имеют диаметр 75 мкм или меньше, и 50% пузырьков или больше имеют диаметр 30 мкм или меньше. Еще более предпочтительно 95% пузырьков или больше имеют диаметр 60 мкм или меньше и 70% пузырьков или больше имеют диаметр 30 мкм или меньше. В представленных ниже примерах продемонстрировано, как можно получить пены с такими распределениями пузырьков по размеру. До настоящего времени пены с такими очень маленькими пузырьками авторы получали при составе относительно большой плотности, порядка 0,3-0,5 г/мл, и относительно высоком отношении жидкость/газ. Однако такая влажная пена все же имеет значительно меньшую плотность, чем кровь, и поэтому она будет всплывать, находясь в вене, заполненной кровью. Предполагается, что эта плавучесть может в некоторой степени обеспечить благоприятное поведение пены в сосудистой системе в смысле вытеснения крови. Однако плотные пены, полученные на сегодняшний день авторами, ведут себя, по существу, как жидкость в смысле их реологических свойств - они не являются "жесткими". Возможно, что такие плотные, но в известной степени текучие пены могут оказывать достаточно хороший терапевтический эффект, чтобы быть полезными, и могут также исключить или уменьшить-9 009362 проблему остаточного газа. Однако существует вероятность, что реологические свойства пены в крови важны и что желательна "жесткая" пена, чтобы эффективно вытеснять кровь и обеспечивать тем самым устойчивое, равномерное приложение активного действия к внутренней стороне стенке сосуда. По этой причине может быть желательным добавить к пене ингредиент для повышения ее жесткости/вязкости посредством введения в состав либо повышающей вязкость добавки, либо агента, повышающего пенообразующую способность состава. Такими ингредиентами могут быть, без ограничения перечисленным, Полисорбат 20, Полисорбат 80 или Полигелин. Альтернативно, можно добавлять глицерин и поливинилпирролидон (ПВП). Пену с распределением пузырьков по размерам, удовлетворяющим изложенным выше определениям,можно создавать путем многократного пропускания газа и жидкости через мелкую сетку, например 5 мкм. Многократное пропускание через такую сетку уменьшает размер пузырька, хотя и здесь существует предел. Предполагается, что можно применять и другие известные методы энергичного перемешивания смеси газа и жидкости для получения пузырьков еще меньшего размера. Например, можно использовать акустическое или ультразвуковое перемешивание струи газа и жидкости или, альтернативно, комбинацию взбивания газа и жидкости механическими средствами с дополнительным приложением акустической или ультразвуковой энергии. Авторы также приготовили пену, имеющую средний размер пузырьков в интервале 50-80 мкм, посредством адаптации баллона для изменения отношения жидкости и газа, пропускаемых через сетку. Следующий аспект изобретения относится к баллонному устройству под давлением, предназначенному для выпуска смеси стерильного газа и склерозирующей жидкости в заданных пропорциях в шприц,которое позволяет решить некоторые проблемы приготовления пены для немедленного применения. Для этого предложен баллон под давлением, который может быть выполнен из любого пригодного материала, например анодированного алюминия или даже стекла, содержащий стерильный газ и склерозирующую жидкость и выполненный с возможностью выпуска соответствующего объема жидкости и газа в шприц. Этот баллон должен содержать стерильный газ с очень низкой концентрацией азота и т.п., как было определено выше. Баллон может содержать прокалываемую перегородку для прокалывания иглой для подкожных инъекций, или он может иметь хрупкое уплотнение, разламывающееся при вставлении носика медицинского стеклянного шприца. В последнем случае носик медицинского стеклянного шприца можно ввести в баллон герметичным образом при направленном вверх носике. Жидкость в баллоне будет сначала выходить под давлением,после чего давление в баллоне и шприце выровняется. Конечно, можно обеспечить такие давление и объем газа в баллоне, которые позволят выпускать соответствующие доли газа и жидкости. Альтернативно, баллон можно снабдить внутренней погружной трубкой, чтобы обеспечить такой же эффект при вертикальной ориентации баллона. Согласно настоящему изобретению также предложен способ приготовления склерозирующей пены,заключающийся в том, что перед приготовлением пены ее ингредиенты охлаждают до температуры ниже температуры окружающей среды. Подходящим интервалом температур может быть 0-15C, предпочтительно 0-10C, более предпочтительно 3-7C. Понижение температуры повышает вязкость жидкости, и авторы полагают, что таким образом можно увеличить период полураспада пены. Так как во время распада пены средний размер пузырьков имеет тенденцию к увеличению, этот метод может способствовать уменьшению среднего размера пузырьков в течение времени нахождения в теле и тем самым уменьшить остаточные пузырьки. Также согласно настоящему изобретению и в соответствии с представленными выше рассуждениями способ проведения ангиологической процедуры на пациенте заключается в том, что дают пациенту подышать газообразным кислородом или воздухом, обогащенным кислородом, в течение заданного периода времени перед введением пены, описанной выше. Предпочтительно этот заданный период времени составляет 1-60 мин, более предпочтительно 1-20 мин и наиболее предпочтительно 5-10 мин. В другом варианте настоящего изобретения предложена пена, которую можно использовать, например, для ликвидации кровеносных сосудов и сосудистых мальформаций, получаемая с помощью предложенных способов и устройств и содержащая физиологически приемлемый газ, легко диспергируемый в крови, вместе с водной склерозирующейжидкостью, причем эта пена имеет плотность в интервале 0,07-0,19 г/см. В одном варианте изобретения пена может проходить через иглу номер 21, не превращаясь обратно в газ и жидкость более чем на 10%, исходя из содержания жидкости, превращающейся обратно в непенистую жидкую фазу. Для измерения периода полураспада заполняют сосуд пеной, имеющей известный объем и вес, и дают жидкости вытекать в градуированный сосуд, при этом количество, вытекшее за определенное время, позволяет вычислить период полураспада, т.е. превращения микропены обратно в составляющие ее жидкую и газовую фазы. Предпочтительно, чтобы эта процедура выполнялась при стандартных температуре и давлении, однако, на практике будет достаточно условий клиники или лаборатории. Наиболее удобно предварительно уравновесить воронку в водяной ванне, чтобы обеспечить темпе- 10009362 ратуру 25C перед сушкой и применением пены. Этот параметр можно удобным образом измерить, перевернув заполненный пеной шприц без поршня верхней частью вниз над воронкой, ведущей в градуированный приемник. В одном варианте изобретения пена после прохождения через иглу превращается обратно в непенистую жидкость не более чем на 5% от содержания жидкости, еще более предпочтительно не более чем на 2%. Этот параметр измеряют путем измерения изменения объема пены по отношению к жидкости. В одном варианте изобретения пена способна проходить через иглу, сохраняя при этом по меньшей мере 50% от числа газовых пузырьков диаметром по меньшей мере 25 мкм и не более 200 мкм. Этот параметр удобно измерять в условиях окружающей среды, более предпочтительно при СТУ. В одном варианте газ содержит менее 40 об.% азота. Предпочтительно плотность этой пены составляет 0,09-1,16 г/мл, более предпочтительно 0,11-0,14 г/мл. В одном варианте плотность пены, выраженная как мера отношения жидкость/газ, составляет 0,130,14 г/см, а период полураспада составляет по меньшей мере 2,5 мин. Более предпочтительно эта пена не выходит за это время за пределы параметров размеров пузырьков, приведенных выше. В одном варианте изобретения газ состоит по меньшей мере из 50% кислорода или углекислого газа, более предпочтительно 75% или более кислорода или углекислого газа и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% кислорода или углекислого газа, например, по существу, 100% кислорода или углекислого газа. Предпочтительно использовать кислород или углекислый газ медицинской марки. Как обсуждалось выше, добавление глицерина к указанному выше склерозирующему средству увеличивает период полураспада получаемой пены. Однако глицерин может повышать плотность, а также обуславливает тенденцию к блокированию сеток при использовании сеточного устройства, описанного выше, поэтому его нужно использовать осторожно, если устройство для получения пены используется многократно или если используется принцип "мешка на клапане". Изобретение также предусматривает способ проведения терапевтической процедуры на пациенте,нуждающемся в склеротерапии кровеносного сосуда, заключающийся в том, что вводят пену, описанную выше, в этот кровеносный сосуд; применение описанной выше пены для приготовления лекарственного препарата для склеротерапии; и пену, описанную выше, для применения в терапии. Согласно одному аспекту изобретения предложен способ получения пены, пригодной для применения в склеротерапии кровеносных сосудов, в частности вен, отличающийся тем, что пропускают смесь физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа и водной склерозирующей жидкости через один или несколько каналов, имеющих по меньшей мере один размер поперечного сечения 0,1-15 мкм,причем отношение жидкость/газ регулируют так, чтобы получаемая пена имела плотность в интервале 0,07-0,19 г/мл и период полураспада по меньшей мере 100 с. Устройства для приготовления пены В современной практике приготовления пены для немедленного использования существует ряд проблем, одной из которых является использование воздуха в качестве газа. Другие проблемы касаются соответствия продукта, который по своему характеру является очень варьируемым, так как зависит от врача, выбирающего отношение газ/жидкость и затем перекачивающего смесь газа и воздуха определенное количество раз с определенной скоростью для получения удовлетворительного продукта. Пены очень сильно отличаются друг от друга, и различные размеры пузырьков и плотности дают разные характеристики надежности и эффективности. Недавно была создана установка, в которую вставляется два шприца и осуществляется определенное количество перекачиваний с заданной скоростью для получения приблизительно подходящего продукта. Эта установка называется Turbofoam, однако, авторам в настоящее время не известно, кто ее поставляет на рынок. В установку загружают два шприца (один со склерозирующим раствором). После включения установка автоматически всасывает заранее определенное количество атмосферного газа в шприцы и циклически перекачивает содержимое шприцов до получения пены с требуемыми свойствами. Ясно, что описанная выше установка позволяет решить, по меньшей мере, проблемы воспроизводимости пены в отношении отношения газ/жидкость (при условии загрузки правильного первоначального количества жидкости пользователем), а также количества и скорости циклов перекачки. Однако является очевидным, что она неудобна во многих отношениях и что существует, например, возможность нарушения стерильности из-за образования бактерий в газовых каналах установки. Авторы предлагают создать стерильную упаковку, содержащую один или два шприца, необязательно вместе с любыми соединителями, и т.п. Этот шприц или шприцы предварительно заполняются соответствующими объемами газа и склерозирующей жидкости. Большинство шприцев изготовляют из пластика, такого как полипропилен, который со временем может стать газопроницаемым. Поэтому предпочтительно, чтобы такая упаковка была газонепроницаемой, и атмосфера в упаковке предпочтительно должна иметь, по существу, тот же самый состав, что и газ, предварительно загруженный в шприц. Такой вид упаковки сам по себе хорошо известен, и ее примером могут служить листы из металлизированного пластика, например слоистых материалов из алюминия и полиэтилена. Согласно одному аспекту изобретения предложена, по существу, стерильная упаковка, содержащая шприц, заполненный жидким склерозирующим агентом и газовой смесью, содержащей физиологи- 11009362 чески приемлемый газ, например 0,0001-0,8% газообразного азота, остальное - другой газ, такой как физиологически приемлемый газ, и газовую атмосферу внутри упаковки, имеющую, по существу, тот же самый состав, что и газовая смесь в шприце. В одном варианте изобретения газовая смесь содержит 0,001-0,8% газообразного азота, предпочтительно 0,01-0,8%, более предпочтительно 0,01-0,7%, еще более предпочтительно 0,1-0,8%. В одном варианте изобретения упомянутым другим газом является кислород, углекислый газ или их смесь. Необязательно, добавляется небольшой процент (например, 0,1-5%) незначительных газовых примесей, которые не содержатся в значительных количествах в атмосфере, чтобы можно было обнаруживать утечки. Таким газом может быть, например, гелий, неон, аргон, ксенон или любой другой газ,присутствующий в незначительных концентрациях (0,01%) в атмосферном воздухе. Чтобы исключить загрязнения, содержимое упаковки может находиться под давлением немного выше атмосферного. Для этого упаковку изготавливают при окружающей температуре ниже стандартной комнатной температуры. После того, как упаковка попадет в нормальные окружающие условия, повышение температуры внутренней атмосферы упаковки вызовет небольшой избыток давления. Этот упакованный продукт следует изготавливать в асептических условиях с использованием стандартных методов. Такой предварительно упакованный продукт может включать в себя один шприц, содержащий цилиндр, первый поршень и второй поршень, имеющий головку с отверстиями, способную перемещаться в цилиндре независимо от первого поршня. Альтернативно, этот шприц может быть обычным шприцем, содержащим соответствующее количество газа, как указано выше. Можно предусмотреть в той же самой или другой упаковке другой шприц со склерозирующим агентом, вместе с соединителями, трехходовыми клапанами и т.п., необходимыми для реализации любых известных методов приготовления пены для немедленного применения. При использовании упаковку открывают и создают пену посредством обычных методов без необходимости отмерять жидкость или газ. В случае двухшприцевого метода шприцы могут поставляться уже соединенными, чтобы повысить удобство и исключить потенциальный источник загрязнения. Необязательно, упаковка может содержать соединитель шприца, имеющий мелкую сетку с отверстиями 1-200 мкм, предпочтительно 2-50 мкм, более предпочтительно, 3-20 мкм в наибольшем измерении. Альтернативно, при использовании одношприцевого устройства отверстия в поршне можно реализовать с помощью сетки, имеющей поры таких размеров. Необязательно, упаковка может содержать ампулу для такой пенообразующей установки, как описанная выше установка Turbofoam. Авторы предложили еще одно решение проблем приготовления пены для немедленного использования. Это баллон под давлением, выполненный из любого пригодного материала, такого как анодированный алюминий или даже стекло, содержащий стерильный газ и склерозирующую жидкость и выполненный с возможностью выпуска соответствующих объемов жидкости и газа в шприц. При этом баллон должен содержать стерильный газ, как было указано выше. Баллон может иметь прокалываемую перегородку для прокалывания иглой для подкожных инъекций или хрупкое уплотнение, разламываемое носиком медицинского стеклянного шприца. В последнем случае носик шприца можно герметично вставить в баллон, направив носик вверх. Сначала жидкость будет выходить из баллона под давлением, а затем давление в баллоне и шприце выравнивается. Конечно, можно подобрать такие давление и объем газа в баллоне, чтобы газ и жидкость выходили из него в правильных соотношениях. Альтернативно, баллон можно снабдить внутренней погружной трубкой для достижения того же самого эффекта при вертикальной ориентации баллона. Было обнаружено, что струя склерозирующей жидкости и газа, проходящая под давлением через один или несколько каналов 0,1-15 мкм, описанных выше, создает стабильную, диспрегируемую в крови,склерозирующую пену на основе газа, пригодную для инъекций, приготовление которой ранее считалось возможным только при условии приложения большой энергии с использованием высокоскоростных щеток и смесителей. Аэрозоль, взвесь или макропену предпочтительно получают путем перемешивания газа и жидкости из соответствующих потоков под давлением. Это перемешивание удобно выполнять в элементе взаимодействия газа и жидкости, например таком, как можно найти в аэрозольных баллончиках. Однако этот элемент взаимодействия может быть очень простым, например одной камерой или каналом с миллиметровыми размерами, т.е. диаметром 0,5-20 мм, предпочтительно 1-15 мм, в котором имеются отдельные впускные отверстия для поступления газа и жидкости. В удобном случае такой элемент взаимодействия имеет конструкцию, обычную для аэрозольных баллончиков, но ее выбирают так, чтобы обеспечить правильное соотношение газа и жидкости для образования пены, имеющей плотность, определенную в данном контексте. Компания Precision Valves (Peterborough UK) выпускает подходящие вставки под наименованием Экозол (Ecosol), из которых можно выбрать соответствующие вставки для получения соотношения, указанного выше в описании способа. Однако перемешивание газа и жидкости можно также выполнять с помощью погружной трубки,- 12009362 ведущей из раствора склерозирующего средства, находящегося в нижней части контейнера под давлением, при этом отверстия в погружной трубке позволяют газу входить в струю жидкости, поступающей из нижней части трубки. В этом случае отверстия могут иметь такой же диаметр, как отверстия вставки Экозол. Такие отверстия в погружной трубке можно выполнить методом лазерного сверления. Для образования стабильной пены один или несколько каналов, через которые проходят полученные таким образом аэрозоль или макропена, предпочтительно имеют диаметр 4-22 мкм, более предпочтительно 5-11 мкм, причем эти каналы имеют простую форму, например образованы отверстиями в сетке или сите, например, из металла или пластика, расположенными перпендикулярно потоку смеси газа и жидкости. Такой канал обычно имеет круглое или эллиптическое поперечное сечение, хотя это и не является обязательным. Можно использовать несколько таких сеток или сит, расположенных по направлению потока. Более предпочтительно эти каналы выполняются в виде множества отверстий в одном или нескольких элементах, расположенных поперечно потоку. Предпочтительно эти элементы имеют обращенный к потоку диаметр 2-30 мм, более предпочтительно 6-15 мм, в котором открытая площадь составляет 5-65%,например 2-20% для матерчатых сеток и 20-70% для микропористых мембран. Отверстия в пористом материале, например в перфорированном теле, предпочтительно обеспечивают несколько сотен или больше таких каналов, более предпочтительно десятки или сотни тысяч таких каналов, например 10000500000, обращенных к потоку смеси газа и жидкости. Такой материал может быть перфорированным листом или мембраной, сеткой, ситом или спекшимся материалом. Еще более предпочтительно расположить последовательно несколько устройств из пористого материала, чтобы газ и жидкость проходили через каналы каждого устройства. Это позволяет получить более однородную пену. При использовании нескольких последовательных элементов предпочтительно разнести их друг от друга на расстояние 1-5 мм, более предпочтительно 2-4 мм, например 3-3,5 мм. В некоторых вариантах было обнаружено, что канал может иметь форму зазора между волокнами в волокнистом листе, помещенном поперечно пути потока газа/жидкости, и указанный размер не обязательно является максимальным диаметром, а может быть шириной зазора, через который должен проходить аэрозоль газа/жидкости или макропена. Альтернативно, данный способ предусматривает многократное пропускание смеси газа и жидкости через один и тот же набор каналов, например, обеспечиваемых одним или несколькими пористыми телами, например, 2-2000 раз, более предпочтительно 4-200 раз или столько раз, сколько нужно для получения пены с требуемым распределением пузырьков по размерам, указанным выше. Понятно, что чем большее количество раз пена пройдет через сетки, тем более однородной она будет. В случае возможности многократного пропускания через сетки может быть желательным использовать сетки большего размера, например 20-300 мкм, 40-200 мкм, 60-150 мкм. Давление газа, используемое при его прохождении через каналы, будет зависеть от характера механизма, используемого для создания пены. Если газ содержится в камере под давлением и проходит всего 1 раз через сетку, например, как в аэрозольном баллончике, контактируя с жидкостью, то подходящее давление должно быть обычно на 0,01-9 бар выше атмосферного. При использовании сеток, например 18 сеток, расположенных последовательно, с отверстиями 10-20 мкм, подходят давления на 0,1-5 бар выше атмосферного. Было обнаружено, что при использовании 3-5 сеток с отверстиями 20 мкм для получения хорошей пены достаточно давления на 1,5-1,7 бар выше атмосферного. Для мембраны с порами 1,1 мкм предпочтительным является давление на 5 бар или больше выше атмосферного. В одном предпочтительном варианте изобретения каналы выполнены в форме мембраны, например, из такого полимера, как политетрафторэтилен (ПТФЭ), причем эта мембрана образована беспорядочно соединенными волокнами и имеет расчетный эффективный размер пор, который может быть во много раз меньше, чем видимый размер пор. Особенно подходящей формой для этого является пленка двухосно-ориентированного ПТФЭ, производимая компанией Tetratec, USA, под торговой маркой Тетратекс (Tetratex), стандартным показателем которой является пористость 0,1-10 мкм. Предпочтительные размеры пор для предложенных способов и устройств составляют 3-7 мкм. Этот материал может быть ламинирован пористой подложкой, чтобы придать ему прочность, и его преимуществом является то, что одного прохода может быть достаточно для приготовления пены, отвечающей эксплуатационным требованиям, указанным выше в отношении стабильности. Однако специалистам будет понятно, что использование нескольких мембран, расположенных последовательно, позволит получить еще более однородную пену при данном наборе условий. Авторы полагают, что комбинация течения раствора и газа под давлением через аэрозольный клапан и последующего течения через каналы, например поры в сетке, сите, мембране или спекшемся материале, обеспечивает достаточную энергию для получения стабильной склерозирующей пены на основе растворимого в водной жидкости газа, например углекислого газа и/или кислорода, что ранее считалось достижимым только при приложении большой энергии с использованием высокоскоростных щеток и смесителей, как описано в известных аналогах. Наиболее предпочтительный предложенный способ предусматривает использование корпуса, в ко- 13009362 тором расположена камера под давлением. Для обеспечения стерильной подачи камеру заполняют, по меньшей мере частично, стерильным, не содержащим пирогена раствором склерозирующего агента в водном, физиологически приемлемом растворителе, однако, ее также может заполнять этим раствором в пункте использования. Этот удобный способ обеспечивает путь, по которому раствор может проходить из камеры под давлением наружу из корпуса через выпускное отверстие, и более предпочтительно предусматривает механизм, с помощью которого можно открывать или закрывать путь из камеры наружу,так что, когда контейнер находится под давлением, жидкость будет вытесняться по этому пути и через одно или несколько выпускных отверстий. Особым отличием этого способа является то, что корпус содержит один или несколько из (а) источника сжатого, физиологически приемлемого газа, который легко диспергирует в кровь, и (b) впускного отверстия для доступа газаиз такого источника, причем данный газ контактирует с раствором после приведения механизма в действие. Газ и раствор вынуждены проходить по указанному пути наружу из корпуса через один или несколько, предпочтительно множество, каналов указанного выше размера, через которые раствор и газ должны пройти наружу, чтобы после контакта с этими каналами, например прохождения через них, они образовали пену. Предпочтительно газ и жидкость проходят через механизм взаимодействия газа и жидкости, который обычно является связующим элементом между каналом и одним или несколькими прилегающими каналами, и превращаются в аэрозоль, взвесь пузырьков или макропену перед прохождением через каналы, однако, как пояснялось выше, их можно сначала превратить в макропену, например, путем встряхивания устройства, например, вручную или механическим смесителем. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено устройство для создания пены,пригодной для применения в склеротерапии кровеносных сосудов, в частности вен, содержащее корпус,в котором расположена камера, пригодная для повышения давления, содержащая раствор склерозирующего агента в физиологически приемлемом растворителе, упомянутом в первом аспекте изобретения; путь с одним или несколькими выпускными отверстиями, по которому раствор может проходить из камеры под давлением наружу из устройства через упомянутые одно или несколько выпускных отверстий; и механизм, с помощью которого можно открывать или закрывать путь из камеры наружу, так что, когда контейнер находится под давлением и путь открыт, текучая среда будет вытесняться по указанному пути и через одно или несколько выпускных отверстий, при этом упомянутый корпус содержит один или несколько элементов из (а) источника сжатого, физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа и (b) впускного отверстия для впуска упомянутого газа, причем данный газ контактирует с раствором при включении механизма для образования смеси газа и раствора, и при этом упомянутый путь наружу из корпуса включает в себя один или несколько элементов, образующих один или несколько каналов с размером поперечного сечения предпочтительно 0,1-15 мкм, через которые проходит смесь раствора и газа, чтобы выйти наружу из устройства, и при прохождении упомянутой смеси через каналы образуется пена с плотностью 0,07-0,19 г/мл и периодом полураспада по меньшей мере 2 мин. Предпочтительно это устройство содержит камеру, например такую, как в герметичном баллоне,заполненную диспергируемым в крови газом и склерозирующей жидкостью, например, в одной камере,при этом путь устройства включает в себя погружную трубку с впускным отверстием, расположенным под уровнем жидкости в этой камере, когда устройство расположено вертикально. Предпочтительно погружная трубка имеет впускное отверстие на границе раздела газа и жидкости, где газ, находящийся в камере над жидкостью, имеет доступ в упомянутый путь к выпускному отверстию устройства. Этот путь открывается или закрывается клапанным элементом, на который нажимают или который поворачивают для открытия пути наружу из устройства, при этом жидкость поднимается по погружной трубке под давлением газа и перемешивается на границе раздела с этим газом, образуя аэрозоль, взвесь пузырьков в жидкости или макропену. Либо внутри камеры, пригодной для создания давления, расположенной на упомянутом пути к клапану, либо после клапана предусмотрен элемент, имеющий один или несколько каналов, описанных в первом аспекте изобретения, установленный так, что смесь газа и жидкости, т.е. взвесь пузырьков в жидкости, аэрозоль или макропена, проходит через канал или каналы и вспенивается. Этот элемент целесообразно расположить в колпачке на баллоне между основанием клапана и выпускным соплом. Целесообразно, чтобы клапан приводился в действие нажатием на колпачок. Альтернативно, этот элемент находится внутри баллона и установлен над элементом взаимодействия газа и жидкости. В альтернативном варианте этого устройства элемент взаимодействия газа и жидкости может представлять собой отверстия в погружной трубке над уровнем жидкости во внутренней камере баллона. Применяемое давление газа будет зависеть от используемых материалов и их конфигурации, но обычно оно должно быть на 0,01-9 бар выше атмосферного, более предпочтительно на 0,1-3 бара выше атмосферного и еще более предпочтительно на 1,5-1,7 бара выше атмосферного давления. Предпочтительное устройство согласно этому аспекту изобретения относится к так называемому типу "bag-on-valve" ("мешок на клапане"). Такое устройство содержит гибкий контейнер, не проницаемый для жидкости и газа, образующий вторую внутреннюю камеру внутри камеры под давлением, которая плотно расположена вокруг погружной трубки и заполнена жидкостью. Более предпочтительно по- 14009362 гружная трубка имеет клапан одностороннего действия, расположенный на участке между ее концом,находящимся в склерозирующей жидкости, и элементом взаимодействия газа и жидкости, который при закрытом канале наружу остается закрытым, отделяя жидкость от физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа в камере вокруг нее. После открытия упомянутого пути наружу клапан одностороннего действия также открывается и выпускает жидкость вверх по погружной трубке к элементу взаимодействия газа и жидкости, где образуется аэрозоль, который, в свою очередь, проходит через каналы,превращаясь в пену. Пригодным клапаном одностороннего действия является клапан типа "утиный нос",например, производимый компанией Vernay Labs Inc, Yellow Springs, Ohio, USA. Пригодные конструкции баллонов с "клапаном на мешке" выпускает компания Coster Aerosols, Stevenage, UK, которые выполнены из слоистого материала, состоящего из алюминиевой фольги и пластика. Удобно, чтобы клапан одностороннего действия был расположен сверху погружной трубки между нею и элементом взаимодействия газа и жидкости, например, как в устройстве Экозол. Это позволяет заполнять мешок до применения клапана одностороннего действия, после чего стерилизовать содержимое в баллоне или иным образом. Такое предпочтительное устройство имеет ряд потенциальных преимуществ. Если в качестве газа используется кислород, он удерживается отдельно от жидкости до использования, и это уменьшает вероятность того, что радикалы кислорода вступят в реакцию с органическими компонентами в жидкости,например, во время процессов стерилизации, таких как облучение. Если в качестве газа используется углекислый газ, то хранение может привести к растворению больших объемов газа в жидкости, которая после выхода в атмосферу или понижения давления может дегазироваться, и пена начнет разрушаться слишком быстро. Такое разделение также препятствует осаждению затвердевших компонентов склерозирующего агента в чувствительных к размеру отверстиях устройства в неиспользуемом баллоне во время его хранения или транспортировки, особенно, если он не стоит вертикально. Предпочтительно, чтобы элемент взаимодействия газа и жидкости был выполнен в виде устройства с определенным размером отверстия, например в виде устройства Экозол, выпускаемого компаниейPrecision Valve Peterborough, UK. Для устройства, в котором каналы определенного размера находятся снаружи камеры под давлением, т.е. на штоке клапана, отношение площади отверстий для газа к площади отверстий для жидкости должно быть порядка 3-5, предпочтительно около 4. Если эти каналы находятся внутри камеры под давлением, то это отношение предпочтительно должно быть больше. Согласно другому аспекту изобретения предложено устройство для приготовления пены, пригодной для использования в склеротерапии кровеносных сосудов, особенно вен, содержащее корпус, в котором расположена камера, пригодная для повышения давления, по меньшей мере, частично заполненная или способная заполняться раствором склерозирующего агента в физиологически приемлемом растворителе и/или в физиологически приемлемом, диспергируемом в крови газе; путь, по которому содержимое камеры может проходить наружу из корпуса через одно или несколько выпускных отверстий; и механизм, с помощью которого в камере может повышаться давление, чтобы ее содержимое проходило наружу по упомянутому пути и через одно или несколько выпускных отверстий, причем упомянутый путь наружу из корпуса или камеры включает в себя один или несколько элементов, образующих один или несколько каналов с размером поперечного сечения предпочтительно диаметром 0,1-15 мкм, через которые может проходить содержимое камеры, причем при прохождении через эти каналы раствор и газ образуют пену с плотностью 0,07-0,19 г/мл и периодом полураспада по меньшей мере 2 мин. Элементы, образующие каналы в упомянутом пути или камере, могут быть неподвижными или подвижными за счет манипуляции устройством с наружной стороны его внутренней камеры. Предпочтительно корпус представляет собой контейнер, образующий камеру, в которой находятся раствор и газ под давлением, а упомянутый путь является трубкой, ведущей из камеры внутрь контейнера к клапану, закрывающему отверстие в стенке контейнера. Предпочтительными формами упомянутых одного или нескольких элементов, образующих множество каналов, для использования в предложенном устройстве являются сетки, сита или спекшиеся материалы. Можно предусмотреть одну или несколько сеток, или перфорированных сит, или спекшихся элементов, а в некоторых предпочтительных формах можно использовать последовательности таких элементов, расположенных параллельно, причем их основные поверхности должны быть расположены перпендикулярно пути вытеснения раствора/газа. Предпочтительно, чтобы все элементы любого из устройств согласно настоящему изобретению,имеющие критические размеры, были выполнены из материала, который не изменяет размер под воздействием водного материала. Поэтому такие функциональные элементы, как элемент взаимодействия жидкости и газа и элемент, образующий каналы размером 0,1-15 мкм, предпочтительно не должны выполняться из материала, разбухающего от воды, например Найлона 66, так как они, вероятно, будут подвергаться воздействию раствора в течение времени более чем несколько минут. Там, где есть вероятность такого воздействия, эти части предпочтительно выполнять из полиолефина, такого как полипропилен или полиэтилен. Предпочтительно размер баллона должен позволять вместить достаточное количество газа и раствора, чтобы получить до 500 мл пены, более предпочтительно 1-200 мл и наиболее предпочтительно 10- 15009362 60 мл пены. В частности, количество сжатого газа в таких баллонах должно быть достаточным для создания количества пены, достаточного для терапевтической процедуры, например для заполнения по меньшей мере одной варикозной подкожной вены ноги человека. Эти предложенные предпочтительные баллоны могут быть меньшего размера, чем те, которые используются в настоящее время для поставки бытовых пен типа мусса. Наиболее предпочтительное баллонное устройство выбрасывается после применения или не может использоваться повторно после его открытия, чтобы исключить проблемы сохранения стерильности. Может быть предпочтительным добавить устройство, которое поддерживает давление газа в баллоне во время вытеснения пены. Подходящие устройства выпускаются под товарными марками PECAP иAtmosol (Атмозол). Однако этого не требуется, если имеется значительный напор или давление газа. Тем не менее, баллонная система имеет несколько недостатков. Она относительно сложная и поэтому дорогая. Кроме того, первая порция пены, создаваемой с помощью баллонной системы, может быть непредсказуемого качества, и поэтому ее сначала направляют в отходы, прежде чем выпускать пену для использования. Также существует проблема с подачей пены прямо из баллона под давлением в канюлю в вене пациента; хотя это теоретически возможно, необходимы специальные клапанные/регулирующие средства на выходе баллоне, чтобы врач, выполняющий терапевтическую процедуру, мог точно отрегулировать скорость выпуска пены. Следующая проблема состоит в том, что после остановки или значительного замедления выпуска пены для нового запуска необходимо снова отвести некоторое количество пены в отходы, прежде чем начать выпускать пригодную пену. В силу всех этих причин описанное выше баллонное устройство, хотя и является хорошо спроектированной и высоко эффективной системой, предназначено для выпуска пены в шприц с последующим введением пациенту. Для этой цели используется специальный узел для передачи пены. Носик шприца вставляют в отверстие на этом передающем пену устройстве, и затем это устройство используется для отвода первой порции пены перед заполнением шприца пригодной пеной. Еще одна проблема состоит в том, что пена после ее приготовления сразу же начинает изменяться из нее вытекает жидкость и пузырьки сливаются. Врачу необходим некоторый период времени для того,чтобы отвести первую порцию пены из баллона, заполнить шприц удовлетворительной пеной, присоединить его к линии, ведущей в вену пациента, и ввести пену. Это время может быть различным у разных врачей, и даже один и тот же врач не всегда затрачивает на эти процедуры одинаковое время. Кроме того, сама лечебная процедура различается в разных случаях, и пена может вводиться в течение разного периода времени; иногда врач останавливает выпуск пены на короткое время, а затем возобновляет. В течение всего этого времени свойства пены будут изменяться. Существуют также и другие методы приготовления пены для применения в склеротерапии, включая так называемые методы Тессари (Tessari) и DSS, каждый из которых включает в себя перекачку жидкого склерозирующего средства и газа между двумя шприцами. Эти два метода широко используются для приготовления склерозирующих пен с воздухом; также существует ряд других, менее распространенных методов. Хотя эти методы проще, чем баллонная система, они не позволяют решить указанные выше проблемы, а также имеют собственные недостатки, в частности непредсказуемость продукта и сложность использования какого-либо газа, кроме окружающего воздуха. Авторы пришли к выводу, что было бы желательно иметь устройство, которое можно было бы присоединять прямо к пациенту и которое бы создавало пену по мере необходимости с тем, чтобы у этой пены было минимально возможное время для распада до поступления в вену пациента. Идеально, чтобы это устройство не имело проблемы образования первой порции неудовлетворительной пены. Устройство должно быть пригодно для содержания в нем иного газа, чем воздух, для введения его в пену. Авторы также нашли, что в идеале, особенно в случае применения высокорастворимого газа, газ не должен храниться в этом устройстве вместе с жидкостью под давлением существенно выше атмосферного. При растворимом газе, особенно таком высокорастворимом газе, как углекислый газ, хранение газа и жидкости под давлением может ускорять распад пены. Это обусловлено тем, что газ под давлением имеет тенденцию переходить в раствор склерозирующей жидкости. После выпуска пены газ выходит из раствора в пузырьки, ускоряя тем самым деградацию пены. Создание давления газа также усложняет и удорожает эту систему. Согласно первому аспекту изобретения устройство для создания и выпуска пены для терапевтического применения содержит следующее:(a) корпус,(b) причем корпус имеет первую камеру с регулируемым объемом, содержащую газ, по существу,под атмосферным давлением,(c) корпус дополнительно имеет вторую камеру с регулируемым объемом, содержащую раствор склерозирующего средства,(d) выпускное отверстие для выпуска жидкости и раствора склерозирующего средства в виде пены,и путь течения, связывающий между собой выпускное отверстие и первую и вторую камеры,(e) при этом путь течения включает в себя область, в которой происходит перемешивание газа и раствора,- 16009362(f) пенообразующий узел, расположенный после области перемешивания и имеющий отверстия с размером в направлении, поперечном к направлению течения, в пределах 0,1-100 мкм. Предпочтительно, чтобы размер отверстий составлял 1-50 мкм, более предпочтительно 2-20 мкм,еще более предпочтительно 3-10 мкм. Эти отверстия можно обеспечить, например, посредством использования сетки, перфорированного сита, спекшегося материала или ткани. Хотя форма и ориентация отверстий может быть беспорядочной, узел должен иметь большую долю (более 50%, предпочтительно более 80%) отверстий, которые по меньшей мере в одном измерении, в направлении, приблизительно поперечном течению, находятся в указанных выше пределах. При использовании объемы первой и второй камер регулируют так, чтобы вытеснять газ и раствор из камер и далее через область перемешивания и пенообразующий узел. Когда газ и жидкость проходят через область перемешивания, образуется смесь газа и раствора, а когда смесь проходит через пенообразующий узел, образуется пена. Предпочтительно, чтобы жидкость и газ двигались через область перемешивания и пенообразующий узел со скоростью течения, подпадающей под заранее определенные пределы, причем требуемые пределы скорости течения зависят от характеристик жидкости и газа, характеристик области перемешивания и пенообразующего узла и, возможно, от других характеристик системы. Объем камер можно изменять вручную, чтобы создать пену, однако, предпочтительно, чтобы регулировка (объема) камер выполнялась с помощью какого-то другого источника движущей силы, например электрического, часового,пневматического или гидравлического мотора, или прямого действия газа под давлением, или даже простой пружины. Предпочтительно предусмотрен двухпозиционный переключатель, чтобы пользователь мог запускать и прекращать выпуск пены. Источник движущей энергии можно предусмотреть как часть устройства. Альтернативно, это устройство можно выполнить в виде ампулы, вставляемой в выпускающее устройство, которое может быть,например, аналогичным известным устройствам для автоматического выпуска медицинского препарата из шприца в течение продолжительного периода времени. Устройство можно выполнить с гибким корпусом в форме, например, мешка с двумя камерами или двух отдельных мешков, присоединенных к области перемешивания и пенообразующему узлу. Мешок или мешки можно при этом сворачивать в выпускающем устройстве или же можно выдавливать содержимое какими-то иными механическими средствами. Желательно, чтобы размер и форма камеры позволяли выдавливать содержимое с одинаковой скоростью, в смысле линейной скорости, для получения требуемой плотности пены. Это позволяет использовать механические средства для выдавливания содержимого камер более простой конструкции. Альтернативно, устройство может быть выполнено в виде шприца, при этом первая и вторая камеры имеют соответствующие поршни, на которые можно нажимать для вытеснения содержимого. Предпочтительно размер и форму, а лучше площади поперечного сечения камер выбирают так, чтобы можно было двигать поршни с одинаковой скоростью для получения требуемого соотношения газа и жидкости в пене. Как обсуждалось выше, это устройство может быть пригодно для присоединения к игле канюли,необязательно через линию, для передачи пены в тело, например в сосуд, такой как кровеносный сосуд,особенно варикозную вену или другую венозную мальформацию. Поскольку пена образуется в результате того же действия, которое вытесняет пену из выпускного отверстия, это позволяет присоединить канюлю к выпускному отверстию устройства и вводить пену пациенту одновременно с ее созданием. Такая процедура явно проще, чем создание пены, втягивание ее в шприц, присоединение шприца к линии/канюле и введение пены. Согласно изобретению способ введения пены в тело человека, например в сосуд, такой как кровеносный сосуд, особенно в варикозную вену или другую венозную мальформацию, заключается в том, что(а) присоединяют устройство для создания склерозирующей пены к игле канюле, введенной в тело пациента, и (b) приводят в действие устройство для создания и выпуска пены в тело пациента. Более конкретно, эти операции могут включать в себя (а) присоединение описанного выше устройства к игле канюли,введенной в тело пациента, (b) изменение объема первой и второй камер для создания пены и передачи ее пациенту. Следующее преимущество создания и подачи пены за одну операцию состоит в том, что у такой пены очень мало времени на деградацию до ее ввода в тело для выполнения ее функции, например склерозирования варикозной вены. Поэтому такое устройство особенно пригодно для создания пены с высоко растворимыми газами, такими как углекислый газ или закись азота, которая имеет тенденцию относительно быстро превращаться в газообразную и жидкую фазы. Так как газ и жидкость до приготовления пены хранятся в отдельных камерах, у газа очень мало возможности раствориться в жидкости, как это имеет место в баллонных системах под давлением, описанных в аналогах. Согласно настоящему изобретению предлагается пена, приготовленная с раствором склерозирующего средства, например раствором полидоканола, и газом, причем после образования пены уровень газа, растворенного в растворе, не намного превосходит этот уровень в растворе, когда он открыт воздей- 17009362 ствию атмосферы при СТД, при этом газ содержит по меньшей мере 70 об.% углекислого газа, более предпочтительно по меньшей мере 90% углекислого газа, еще более предпочтительно, по существу,100% углекислого газа. Этот газ может также содержать 0,1-50% кислорода. Альтернативно, газ может содержать, по существу, 100% закиси азота или смеси закиси азота и углекислого газа. Согласно настоящему изобретению предложено также устройство для приготовления пены из жидкого склерозирующего средства, например раствора полидоканола, и растворимого газа, описанного выше, причем данное устройство содержит камеру, в которой газ хранится, по существу, при атмосферном давлении. Предпочтительно устройство дополнительно содержит камеру, в которой хранится жидкое склерозирующее средство. Предпочтительно устройство дополнительно содержит пенообразующий узел для создания пены из газа и жидкого склерозирующего средства, причем пенообразующий узел имеет отверстия с размером,поперечным направлению течения, в интервале 0,1-100 мкм, например 1-50, 2-20, 3-11 и особенно 5 мкм. Другие существенные признаки и преимущества изобретения станут понятными из следующего описания различных конкретных вариантов со ссылками на прилагаемые чертежи. Один вариант предложенного устройства содержит шприц, имеющий цилиндр с кольцевой камерой, содержащей газ, и центральной камерой для приема ампулы с раствором склерозирующего средства, например 1% раствором полидоканола. На фиг. 1 показан цилиндр 1 шприца в условиях хранения,открытые концы которого закрыты уплотнениями 2 из слоистого материала металл-пластик. Цилиндр 1 имеет внешнюю цилиндрическую стенку 3 с конической сужающейся концевой частью 4 впереди, из которой выступает стандартный носик 5 медицинского стеклянного шприца. Внутри внешней цилиндрической стенки находится внутренняя цилиндрическая стенка 6, образующая внутреннюю камеру 14. Передняя сторона внутренней стенки 6 частично закрыта торцевой поверхностью 8, в которой выполнен проход 9 с хрупким уплотнением 10. Внутренняя стенка опирается передним концом на перегородку 11,в которой выполнены отверстия 12. Внешняя и внутренняя стенки 3, 6 образуют между собой кольцевое пространство 7, заполненное практически 100% чистым углекислым газом. Кольцевое пространство 7 сообщается с внутренним пространством носика 5 медицинского стеклянного шприца через отверстия 12 в перегородке 11. В задней части цилиндра в кольцевом пространстве 7 расположено кольцевое поршневое уплотнение 13 из упругого пластика, которое прилегает к внешней и внутренней цилиндрическим стенкам 3, 6. На фиг. 2 показана ампула, содержащая стеклянную трубку 20, заполненную 1% полидоканолом и закрытая на каждом конце упругой пластиковой пробкой 21. Одна или обе эти пробки могут действовать как поршневое уплотнение, т.е. они могут перемещаться вниз по длине трубке, сохраняя плотный контакт с внутренней стенкой трубки. Ампула на фиг. 2 не годится для использования с описанным выше шприцевым цилиндром, однако, ее можно использовать с модифицированным вариантом цилиндра, описанным ниже. На фиг. 3 показана ампула, пригодная для использования со шприцевым цилиндром, описанным выше со ссылками на фиг. 1. Эта ампула содержит стеклянную трубку 30, заполненную 1% раствором полидоканола. На заднем конце трубки 30 находится упругая пробка 31, способная работать как поршневое уплотнение, описанное выше. На переднем конце этой трубки находится торец 32, на котором расположен носик 33, закрытый концевым колпачком 34. Размер и форма трубки 30 дополняют форму внутренней стенки 6 шприцевого цилиндра на фиг. 1. В частности, диаметр трубки 30 таков, что эта трубка плотно входит во внутреннее пространство 14, образованное внутри внутренней стенки 6 цилиндра 1, а носик 33 ампулы имеет такой размер, что при его полном введении во внутреннюю камеру 14 цилиндра он выступает через проход 9 в передней части камеры 14 (сначала снимают концевой колпачок 34). Хорошо известно применение ампул такого типа, как показаны на фиг. 2 и 3, для жидких лекарственных препаратов. Конструкции этих ампул соответствуют специально разработанным инъекционным устройствам, предназначенным для введения определенного лекарственного препарата, при этом пустая ампула извлекается из устройства и выбрасывается. На фиг. 4 показана ампула 30, как на фиг. 3, вставленная в цилиндр на фиг. 1. Следует отметить, что концевой колпачок 34 снят с ампулы. На фиг. 5 показана ампула 30, полностью вставленная в цилиндр 1, так что носик 32 плотно сидит в проходе 9 внутренней камеры 14 цилиндра. Шток 40 шприцевого поршня вставлен в заднюю часть цилиндра 1. Поршневой шток 40 содержит диск 43 для надавливания рукой, присоединенный через стержни 44 к центральной дискообразной прижимной прокладке 41 и кольцевой прижимной прокладке 42. Прижимные прокладки 41, 42 взаимодействуют с пробками/поршневыми уплотнениями 31, 13, соответственно, кольцевой камеры 7 цилиндра и ампулы 30. В передней части цилиндра 1 в носик 5 медицинского стеклянного шприца вставлен пенообразующий узел 50. Пенообразующий узел содержит пакет сеточных элементов с микроскопическими перфорациями. Этот пенообразующий узел будет более подробно описан ниже в связи с фиг. 11, 12 и 13. При использовании нажимают на шток 40 рукой или приводным элементом для шприца, таким как показанный схематически на фиг. 8 и описанный ниже. Этот шприц с частично нажатым поршневым- 18009362 штоком и вставленным пенообразующим узлом показан на фиг. 6. Поршневые уплотнения 13, 31 в кольцевой камере с углекислым газом и в камере, образованной внутри ампулы, продвигаются по мере нажатия штока, продвигая тем самым углекислый газ и раствор полидоканола через отверстия 12 и проход 9. Перемешивание газа и жидкости происходит в области 15 перед проходом 9, где кольцевой поток газа взаимодействует с потоком жидкости. Затем эта смесь проходит, как показано стрелкой А на фиг. 6, через носик 5 шприца в пенообразующий узел 50, в котором газ и жидкость пропускаются через микроскопические перфорации со средним размером 5 мкм, чтобы образовалась мелкая пена, или пена со средним размером пузырьков около 100 мкм. На фиг. 7 показана альтернативная конструкция на основе шприца. Шприцевый цилиндр 101 вмещает в себя две параллельные камеры 107, 114 для газа и жидкости, в которые вставляются соответствующие ампулы 170, 120 такого типа, как показано на фиг. 2, с упругими пробками 171 а, 171b, 121a,121b на каждом конце. Газовая камера 107 содержит ампулу 170, заполненную, по существу, 100% чистого углекислого газа под практически атмосферным давлением. Жидкостная камера 114 содержит ампулу 120, заполненную 1% раствором полидоканола. В задний конец цилиндра 101 вставлен поршневой шток, содержащий диск 143 для надавливания рукой, присоединенный через стержни 144 к двум дискообразным прижимным прокладкам 141, 142,входящим, соответственно, внутрь газовой и жидкостной камер 107, 114. На переднем конце шприцевого цилиндра находится торцевая стенка 104, из которой выступает цилиндрический барабан 116 с носиком 105 на конце. Внутри барабана 116 находится перемешивающая камера или перемешивающая область 115. В этой области расположены неподвижные перемешивающие ребра 117. В передней части камер 107, 114 имеются соответствующие полые иглообразные элементы 118, 119, кончики 118 а, 119 а каждого из которых выступают в соответствующую камеру. Контур каждого иглообразного элемента выбран так, что он лежит вдоль передней поверхности соответствующей ему камеры и выступает в перемешивающую камеру 115. К носику 105 шприца присоединен пенообразующий узел 50, конструкция которого подобна конструкции устройства на фиг. 1-6. Пенообразующий узел будет более подробно описан ниже со ссылками на фиг. 11-13. Данный шприц поставляется с предварительно вставленными ампулами 120, 170. Фиксатор 119 препятствует нажатию на поршневой шток 140 до тех пор, пока он не будет снят непосредственно перед использованием. Когда возникает необходимость использовать шприц, снимают фиксатор 119 и нажимают рукой на поршень, чтобы ампулы 120, 170, плотно вставленные в соответствующие камеры 114,107, сдвинулись вперед и вошли в контакт, соответственно, с иглообразными элементами 119, 118. Дальнейшее надавливание на поршневой шток 140 вынуждает игольные кончики 119 а, 118 а проникнуть в упругие пробки 121 а, 171 а в передней части ампул и открыть тем самым канал сообщения между внутренним пространством ампул и перемешивающей камерой 115. Дальнейшее надавливание на поршневой шток 140 вызывает вытекание углекислого газа и раствора полидоканола вместе в перемешивающую камеру в соотношении, которое заранее установлено площадями поперечного сечения ампул. Ребра 117 в перемешивающей камере гарантируют, что газ и жидкость будут тщательно перемешаны перед поступлением в пенообразующий узел 50, в котором жидкость и газ превращаются в пену. При выполнении терапевтической процедуры на пациенте врач выполняет перечисленные выше операции и убеждается, что из пенообразующего узла 50 выпускается удовлетворительная пена. Затем врач прекращает давить на поршневой шток 140 и присоединяет линию от канюли, предварительно введенной в вену, на которой выполняется терапевтическая процедура, через стандартный медицинский штуцер к выпускному отверстию пенообразующего узла. После этого можно снова нажимать на поршневой шток 140, чтобы создавать пену и одновременно вводить ее через линию и канюлю в вену пациента. Точные свойства этой пены будут в некоторой степени зависеть от скорости нажатия на поршневой шток 140. По этой причине является предпочтительным использование приводного механизма шприца для введения пены. На фиг. 8 схематически показан приводной механизм шприца с вставленным в него шприцем, изображенным на фиг. 7. Приводной механизм 200 содержит основание 201, зажим 202 для шприца и мотор 204, установленный в раме 203 для мотора. Мотор 204 присоединен через муфту 209 к приводному валу 206, имеющему внешнюю резьбу 210. На приводном валу предусмотрен кольцевой элемент 207, имеющий внутреннюю резьбу 211, взаимодействующую с внешней резьбой 210 на приводном валу. Из кольцевого элемента 207 выступает приводной элемент, который упирается в поршневой шток 140 шприца, зажатого в зажиме 202 для шприца. Мотор соединен с источником 212 постоянного тока, имеет калиброванный регулятор 209 скорости для установки соответствующей скорости и двухпозиционный переключатель 205. При использовании врач снимает фиксатор 119 со шприца, показанного на фиг. 7, нажимает на поршневой шток 140 до того момента, когда начнет выходить удовлетворительная пена, вставляет шприц в приводной механизм и присоединяет его к линии 80, ранее введенной в вену пациента. Скорость мотора 204 должна быть заранее установлена на скорость, подходящую для используемого шприца. После этого врач может управлять введением пены пациенту с помощью двухпозиционного пере- 19009362 ключателя. Следует использовать по возможности наиболее короткую линию, чтобы при выключении мотора в линии находилось очень малое количество пены. Это будет гарантировать, что почти вся пена, вводимая пациенту, будет приготовлена всего за несколько мгновений до ее введения и у нее будет очень мало возможности деградировать. На фиг. 9 и 10 показан альтернативный вариант устройства 300 для образования и выпуска пены. В основу этого варианта положен мешок 301, выполненный из слоистого материала металл-пластик. В мешке расположены камеры 302, 303, разделенные швами 310, выполненными методом ультразвуковой сварки. Камеры 302, 303 содержат, ответственно, углекислый газ и 1% раствор полидоканола. Эти камеры расположены параллельно практически по всей длине мешка, и поперечные сечения камер в заполненном состоянии выбраны так, чтобы обеспечить получение нужной смеси газ/воздух, как и в шприцевых вариантах изобретения. Каждая камера 302, 303 имеет канал 304, 305, ведущий в перемешивающую область или камеру 306, образованную внутри корпуса 307. На передней стороне корпуса 307 имеется носик 308 шприца, к которому присоединен пенообразующий узел 50, как и в предыдущих вариантах. Внутри перемешивающей камеры 306 расположены перемешивающие ребра 311. На задней стороне мешка 301 расположен относительно жесткий стержень 309. При использовании мешок 301 накручивают на стержень 309, чтобы вытеснить газ и жидкость, соответственно, из камер 302,303. Как и в предыдущих вариантах, газ и жидкость поступают в перемешивающую камеру, где они хорошо перемешиваются, прежде чем поступить в пенообразующий узел 50 и превратиться в пену заданной плотности. Как и в других вариантах изобретения, этот мешок предпочтительно используется с приводным устройством, таким как устройство, схематически показанное на фиг. 10. На фиг. 10 мешок 301 показан сбоку, он зафиксирован на подвижной каретке 321, которая скользяще установлена на основании 320. Задняя сторона мешка 301 зажата зажимом 322 для мешка в задней части каретки 321; стержень 309 в этой ситуации препятствует проскальзыванию мешка через зажим. Корпус 307 камеры перемешивания на передней части мешка зажат в зажиме 323 для камеры перемешивания в передней части каретки 321. Для установки приводного механизма каретку вместе с мешком размещают по сторонам под роликом 324, установленным на основании 320. Для этого на мешок нажимают рукой на заднем конце рядом со стержнем 309, чтобы он прошел под ролик 324. Ролик 324 приводят в движение электрическим мотором 325, питающимся от источника 326 постоянного тока. Скорость мотора можно калибровать с помощью регулятора 327 скорости и мотор можно останавливать и запускать двухпозиционным переключателем 328. При запуске мотора ролик вращается, как показано стрелкой В, вынуждая каретку вместе с мешком скользить под роликом. Газ и жидкость, содержащиеся в мешке, вытесняются за счет этого через камеру 306 перемешивания и пенообразующий узел 50 и наружу из выхода пенообразующего узла. Как и в предыдущих вариантах, врач должен убедиться в образовании удовлетворительной пены,прежде чем подсоединять линию 80 к канюле, введенной в вену пациента. На фиг. 11-13 показан пенообразующий узел, содержащий четыре сеточных элемента, каждый из которых содержит кольцо 51 с закрепленной на нем сеткой 52. Сетка имеет перфорации диаметром приблизительно 5 мкм. Каждый сеточный элемент имеет внутреннюю и внешнюю уплотнительные поверхности 53, 54, соответственно, которые лучше видны на фиг. 12. На фиг. 13 показаны четыре сеточных элемента, сложенных вместе так, что внешняя уплотнительная поверхность одного элемента входит в зацепление с внутренней уплотнительной поверхностью следующего элемента. Эти элементы заключены в корпус 55, состоящий из гнездовой половины 56 и насадочной половины 57. Сеточные элементы удерживаются между этими половинами корпуса под давлением,при этом уплотнительные поверхности 53, 54 контактируют друг с другом и с внутренней частью корпуса 55 на каждом конце. Этим самым обеспечивается хорошее уплотнение между сеточными элементами,в результате которого весь поток, проходящий через пенообразующий узел, проходит через сетку. Гнездовой конец 56 корпуса выполнен со стандартным гнездом Люэра 58, которое в работе насаживается на выход наконечника Люэра различных описанных выше устройств. Насадочный конец 57 корпуса содержит стандартную насадку Люэра 59, на которую можно установить медицинскую линию,имеющую стандартное гнездо Люэра. Альтернативами описанных сеточных элементов может быть любой элемент, обеспечивающий поры, перфорации, промежутки и т.п., имеющие размер в направлении, приблизительно поперечном направлению течения, в интервале 0,1-100 мкм. Эти примеры могут включать в себя ткань, перфорированное сито или спекшийся материал. Далее будут представлены примеры, подтверждающие описанные выше принципы изобретения. Настоящее изобретение будет описано ниже в виде иллюстрации со ссылками на следующие фигуры и примеры. В их свете специалистам станут понятными другие варианты, подпадающие под объем притязаний изобретения. Пример 1. На 10 пациентах проводилась терапевтическая процедура для лечения варикозных вен путем инъ- 20009362 екции пены, приготовленной из 1% раствора полидоканола и газовой смеси, состоящей, по существу, из 7-8% азота, остальное - углекислый газ (около 22%) и кислород (около 70%). Эта процедура включала в себя введение до 30 мл пены (25,5 мл газа) в бедренную часть большой подкожной вены ноги. Для всех пациентов выполняли 4-камерные ультразвуковые исследования сердца,чтобы проверить наличие пузырьков, достигших сердца. У всех 10 исследуемых пациентов были обнаружены пузырьки в правом предсердии и желудочках. В общем случае, пузырьки появлялись через несколько минут после введения пены и сохранялись до прекращения ультразвуковой регистрации через 40 мин после инъекции. У одного пациента были замечены микроскопические пузырьки в левом предсердии и желудочке. У этого пациента впоследствии было обнаружено овальное окно межсердечной перегородки. Пример 2. Целью этого эксперимента было исследование характера остаточных пузырьков, которые прошли в сердце после инъекции пены из полидоканола с различными газовыми смесями в подкожную вену. Собаке (самка, вес 26 кг) делали под анестезией инъекции пены, содержащей полидоканол в сочетании различными газовыми смесями. Остаточные пузырьки наблюдали в легочной артерии с помощью эзофагокардиографии (ЭФГ). Обнаруженные на ЭФГ остаточные пузырьки отбирались из легочной артерии через катетер с широким каналом. Эти пробы крови анализировали на присутствие остаточных пузырьков с помощью оптического микроскопа и ультразвука. Использовались следующих три различных состава пены: 1% полидоканол и воздух; 1% полидоканол и газовая смесь, содержащая 7-8% азота, остальное - углекислый газа и кислород; 1% раствор полидоканола и газовая смесь, содержащая менее 1% азота, остальное - углекислый газа и кислород. Результаты ЭФГ были записаны на видеопленку и впоследствии проанализированы. При всех трех составах пузырьки достигли легочной артерии в количестве, достаточном, чтобы сделать изображение практически непрозрачным. Предполагается, что пороговая плотность пузырьков, требуемая для получения такого изображения, является достаточно низкой, поэтому само по себе изображение не дало полезных данных. Также предполагается, что время, потребовавшееся на то, чтобы превратить затененное изображение в устойчивое фоновое изображение, приблизительно характеризует продолжительность времени, в течение которого все или большинство пузырьков растворяются в кровотоке. ЭФГ была очень чувствительной (показала активность даже при введении солевого раствора для сравнения); по этой причине было трудно точно определить конечные точки. Однако были получены следующие оценки периода времени от затененности изображения до его ослабления до фонового уровня: 4 мин; 2 мин; 20 с. Кроме анализа ЭФГ осуществляли наблюдения на пробах крови, взятых из легочной артерии, для каждой пены в течение периода времени, пока изображение ЭФГ было, по существу, затененным. Были получены следующие результаты наблюдений. Сразу при взятии пробы крови в шприце наблюдался значительный объем пузырьков. Когда шприц держали так, чтобы его продольная ось располагалась горизонтально, наблюдалась непрерывная полоска пузырьков, проходящая практически по всей длине шприца 20 мл. Сначала при взятии пробы крови в шприце не было пузырьков, однако, через несколько секунд при горизонтальном положении шприца появлялась линия пузырьков, которая была тоньше, чем линия, наблюдаемая для пены А. После взятия пробы и удержания шприца в горизонтальном положении никаких пузырьков не наблюдалось в течение минуты или больше. Постепенно начинала появляться тонкая линия пузырьков вдоль верхней части шприца. Измерить эти пузырьки было невозможно, но они выглядели меньшими для состава С, чем для состава В, а пузырьки состава В, в свою очередь, выглядели меньшими, чем пузырьки для состава А. Пример 3. Проводили эксперименты in vitro для определения поглощения пены, приготовленной с различными газами, в свежей венозной крови человека. Готовили цилиндр полипропиленового шприца емкостью 20 мл, прокаливая его боковую стенку относительно большой иглой для подкожных инъекций, чтобы получить отверстие диаметром приблизительно 1 мм. Это отверстие затем закрывали, закрепив на нем с помощью чистой липкой ленты кусок прозрачного гибкого винилового листа. В цилиндр шприца вводили небольшой магнитный перешивающий элемент и заменяли им поршень. 20 мл венозной крови человека брали обычным образом из тела пациента с помощью специально приготовленного шприца с иглой для подкожных инъекций. Иглу снимали и шприц затем помещали на магнитный смеситель, чтобы магнитный элемент в шприце тщательно перемешал кровь. Носик Люэра этого шприца затем присоединяли к отрезку длиной 50 см трубки манометра, которую располагали горизонтально и оставляли открытой на одном конце.- 21009362 Трубку манометра прикрепляли к шкале. Затем пеной, приготовленной из 1% раствора полидоканола и воздуха, заполняли измерительный шприц 0,5 мл с предварительно вставленной тонкой иглой. Плотность пены была 0,13 г/мл (0,03 г/мл), а жидкий компонент составлял приблизительно 13% общего объема пены (3%). Иглу шприца 0,5 мл вводили через виниловый лист в боковую стенку шприца 20 мл. Было обнаружено, что небольшой объем крови вошел в трубку манометра, и положение дистального конца этого столбика крови было отмечено на шкале. Затем быстро вводили аликвоту 0,5 мл пены и одновременно запускали таймер (t0). При вытеснении крови пеной в шприце 20 мл столбик крови вытесняли из шприца 20 мл в трубку манометра, и на шкале было отмечено расстояние вдоль трубки, достигнутое дистальным концом столбика крови. Сама шкала, как таковая, содержала маркировочные линии, разнесенные на равное расстояние с интервалом около 1 см. Было определено, что расстояние 45 интервалов на этой шкале соответствовало внутреннему объему трубки манометра приблизительно 0,5 мл. По мере того, как газ из пены поглощался кровью, кровь в трубке манометра начинала отходить назад к шприцу. После того, как столбик переставал двигаться, таймер останавливали (tF). Снова отмечали положение дистального конца. Этот же эксперимент повторяли для пены с такой же плотностью, но приготовленной с газообразным кислородом ("медицинской чистоты"минимум, 99,5%). Эксперимент снова повторяли, но в этот раз газообразный кислород из цилиндра с кислородом медицинской чистоты вводили непосредственно в шприц 0,5 мл вместо пены. Результаты этих трех испытаний представлены ниже в табл. 1. Таблица 1 Через 80 с дальнейшего движения столбика крови не наблюдалось. К сожалению, экспериментальная погрешность в этом примере была слишком большой, чтобы определить, существует ли остаточный объем газа для газообразного кислорода или кислородной пены,хотя явно было поглощено большое количество, по меньшей мере, газа. В этом газе содержался небольшой процент азота, попавшего из цилиндра с кислородом, который имел чистоту всего 99,5% и который,возможно, был также введен во время эксперимента. Возможно, также имела место диффузия азота из крови в пузырьки, как обсуждалось выше, и некоторое количество азота неизбежно могло попасть во время процедуры. В данном эксперименте тест воздушной пены отслеживали только в течение нескольких минут после tF. Однако авторы проводили дальнейшие эксперименты, результаты которых не были формально зарегистрированы, с пеной, содержащей некоторый процент азота. В шприц 20 мл со свежей венозной кровью человека, как в приведенных выше экспериментах, вводили 0,5 мл аликвота пены, содержащей некоторый процент азота. Затем содержимое шприца взбалтывали, как описано выше, и выдерживали в течение 24 ч. В шприце оставался хорошо заметный объем пузырьков. Пример 4. Приготовление баллона со сверхнизким содержанием азота. Баллон из анодированного алюминия с открытым верхом заполняли водой. Затем баллон погружали в ванну с водой и переворачивали. Линию от цилиндра со сжатым кислородом вставляли в ванну с водой и включали подачу кислорода, чтобы тем самым удалить из линии воздух. Головной блок баллона,содержащий клапан, погружную трубку и блок пакета сеток, погружали в водяную ванну и присоединяли к кислородной линии на несколько секунд, чтобы вытеснить воздух из этого блока. Затем в перевернутый баллон вводили кислородную линию до тех пор, пока из него не была вытеснена вся вода. Линию извлекали из баллона и быстро закрепляли ранее прочищенный головной блок на верхней части баллона, тем самым герметизировав его. Баллон извлекали из водяной ванны с закрепленным на нем головным блоком и присоединяли блок головки к баллону стандартным методом обжима. В баллоне повышали давление до около 8 бар абсолютного давления (далее "бар абс."), присоединив его клапан к регулируемой кислородной линии на 1 мин. После этого давление сбрасывали, открыв клапан на время, пока давление в баллоне не достигало около 1 бар абс.; во время операции сброса давления непосредственно к клапану присоединяли манометр, чтобы убедиться, что давление в баллоне по- 22009362 стоянно сохраняется не ниже 1 бар абс. Это было сделано, чтобы исключить возможность просачивания атмосферного воздуха в баллон. Затем в баллоне снова повышали давление до около 8 бар абс. и повторяли операцию сброса давления. Этот процесс повторяли в третий раз с конечным давлением в баллоне 1,1-1,2 бар абс. Затем вводили 18 мл 1% раствора полидоканола через клапан баллона с использованием шприца с полным удалением воздуха из всех карманов, включая воздух в носике. Клапан баллона после этого присоединяли к цилиндру с углекислым газом и создавали давление 2,2 бар абс. Затем снова присоединяли кислородную линию к клапану и повышали давление до 3,6 бар абс. В следующей табл. 2 показаны ожидаемые результаты циклов подъема и сброса давления кислорода с предположением 100% чистого кислорода в цилиндре и того, что, несмотря на предосторожности,1% газа в баллоне после процедуры заполнения кислородом был азотом. Для наихудшего случая допускались значения давления в баллоне 1,2 и 7,6 бар абс. Таблица 2 Как видно из таблицы, после трех циклов сброса давления процент азота падает до нуля с точностью до сотых. Использовавшийся в этом процессе цилиндр с кислородом был стандартным цилиндром с кислородом медицинской марки, поставляемым компанией В.О.С., с чистотой 99,5% или выше. Использовавшийся цилиндр с углекислым газом был марки "CP", поставляемым компанией В.О.С., с уровнем чистоты 99,995%. При определении с точностью до сотых примеси (в основном, азот), представлявшие собой образующиеся в результате первоначальной процедуры заполнения, должны были снизиться до нуля после трех циклов подъема/сброса давления. Аналогично, уровень примесей в баллоне из цилиндра с углекислым газом можно считать нулевым с точностью до сотых, так как чистота источника была 99,995%, и только приблизительно одна треть газа в готовом баллоне была углекислым газом. Авторы собираются проводить следующие эксперименты на описанных выше линиях с использованием источников кислорода и углекислого газа более высокой чистоты. Компания В.О.С. поставляет следующие марки кислорода в цилиндрах:"Марка 6.0" - чистота 99,9999% Во всех случаях примесью является, в основном, азот. Компания В.О.С. поставляет указанные ниже виды углекислого газа в баллонах. Они имеют следующие характеристики:"Исследовательская марка 5.0" - чистота 99,999% Понятно, что повторение описанной выше процедуры с использованием кислорода "нулевой марки" приведет к получению готового баллона с максимальным уровнем примесей 0,4% (которые, в основном, представляют собой азот). Конечно, можно увеличить количество циклов подъема/сброса давления, чтобы дополнительно уменьшить теоретический максимальный уровень примесей, если бы источники кислорода и углекислого газа имели чистоту 100%. Простым вычислением можно определить количество циклов, необходимых для уменьшения максимального уровня примесей до нуля, вычисленного с точностью до 3, 4 или 5 зна- 23009362 ков после нуля. Если не давать давлению в баллоне падать ниже 1 бар абс. и линии от баллонов с кислородом и углекислым газом продувать газом перед присоединением к клапану баллона, то нет оснований полагать, что во время циклов подъема/сброса давления в баллон попадут значительные примеси. Процедуру для уменьшения дополнительной вероятности попадания примесей можно усовершенствовать путем введения раствора полидоканола сразу же после первоначальной продувки. Это позволит исключить попадание воздуха/азота вместе с полидоканолом во время последующих циклов подъема/сброса давления. Следующее усовершенствование метода может состоять в том, чтобы создать в водяной ванне состояние перемешивания с помощью магнитного смесителя при постоянно обновляемой атмосфере кислорода в течение 24 ч. При этом любой растворенный азот в водяной ванне будет удаляться и замещаться растворенным кислородом. Заполнение баллона из такой насыщенной кислородом водяной ванны позволит исключить водяную ванну из возможных источников примеси азота. Предполагается, что можно выполнить 5, 10 или даже 100 циклов подъема/сброса давления. Таким образом, использование соответствующих источников кислорода и углекислого газа, как было описано выше, позволяет изготовить баллон, заполненный полидоканолом и смесью кислорода и углекислого газа, имеющий уровень примесей 0,005% или меньше (в основном, азот) при использовании углекислого газа марки CP или уровень примесей 0,001% или меньше при использовании углекислого газа исследовательской марки. Можно также изготовить баллон с полидоканолом и кислородом, имеющий уровень примеси газообразного азота 0,0001% или меньше, используя кислород марки 6.0. Понятно, что можно легко обеспечить изготовление таким методом баллонов, имеющих несколько более высокий уровень азота, например, путем уменьшения количества циклов подъема/сброса давления. Также очевидно, что замена полидоканола каким-либо альтернативным жидким компонентом будет тривиальной. Пример 5. Изготовление баллона со сверхнизким уровнем азота. В настоящее время авторы изобретения заняты разработкой технологии серийного производства баллонов со сверхнизким уровнем азота с применением аналогичной методики. В этой процедуре изготавливают два баллона - один с кислородом под давлением 5,8 бар абс., а другой с углекислым газом и раствором полидоканола под давлением около 1,2 бар абс. При использовании давление в баллоне с СО 2/полидоканолом создается непосредственно перед использованием путем присоединения его к баллону с кислородом. Этот метод описан в документе WO 02/41872-A1 [CDE10]. Следовательно, существует отдельная технологическая процедура для баллонов с кислородом и углекислым газом/полидоканолом. Однако должно быть понятно, что для изготовления одного баллонного устройства, содержащего полидоканол и кислород, углекислый газ или смесь этих двух веществ, применима любая процедура. Сначала будет описана процедура для баллона с кислородом, в качестве которого используется простой баллон из анодированного алюминия со стандартным клапанным блоком в его верхней части. Перед установкой клапанного блока баллон сначала продували газообразным кислородом путем введения кислородной линии в открытую верхнюю часть расположенного вертикально цилиндра в течение 10 с. Затем линию извлекали. На этой стадии еще не весь воздух удален, и предполагается, что уровень примеси азота составляет около 5 или 6%; этот показатель не измеряли специально, а вводили из измеренного уровня примесей на более позднем этапе процедуры (см. ниже). При этом вызывает сомнение, что продувка баллона в течение более продолжительного времени может существенно изменить этот показатель примеси газообразного азота. Затем неплотно устанавливали клапанный блок и вокруг верхней части баллона и клапанного блока фиксировали разливочную головку, обеспечивая газонепроницаемое уплотнение вокруг стенки баллона. К разливочной головке присоединяли линию для кислорода. Давление в баллоне поднимали до уровня приблизительно 5,5 бар абс. Примеси газообразного азота на этой стадии, измеренные стандартными методами газовой хроматографии, составляли около 1%. На одной стадии исследований было высказано предположение, что может быть допустимым уровень примеси азота около 1%, однако, в результате клинических испытаний (пример 1) было обнаружено, что желателен более низкий уровень содержания азота. По этой причине данная процедура была дополнена следующими операциями. При сохранении уплотнения между баллоном и заполняющей головкой содержимое баллона выпускали через разливочную головку до тех пор, пока давление в баллоне не стало лишь немного выше 1 бар абс. Как и в примере 4, эта мера предназначена для того, чтобы исключить любое потенциальное проникновение атмосферного воздуха через уплотнение. Затем, сохраняя уплотнение между баллоном и разливочной головкой, снова повышали давление до около 5,5 бар абс. и снова сбрасывали давление до около 1 бар абс. После этого баллон доводили до его окончательного давления 5,50,4 бар. На этой стадии измеренный методом газовой хроматографии уровень примесей газообразного азота составлял около 0,2%. Понятно, что каждый из циклов подъема/сброса давления должен уменьшить уровень примесей,обусловленных остаточным воздухом/азотом, приблизительно в 5 раз, если допустить отсутствие проса- 24009362 чивания. Отсутствие просачивания можно предположить, поскольку в баллоне постоянно сохранялось положительное давление. Если допустить, что кислород имеет чистоту 100%, то теоретически примеси азота после этих трех циклов подъема/сброса давления должны составить около 0,05%. Так как измеренный уровень азота составил около 0,2%, существует вероятность либо присутствия примесей в линии,либо попадания азота в пробу во время процесса измерения. Можно, по крайней мере, полагать, что уровень примесей равен 0,21 или меньше. Понятно, что раствор полидоканола или любого другого жидкого склерозирующего агента можно добавлять в баллон во время описанной выше процедуры, а стандартный клапан и погружную трубку можно заменить узлом, содержащим пенообразующий узел, такой как сетка с мелкими отверстиями. На последней стадии давление в баллоне можно довести до любого необходимого уровня, например около 3,5 бар абс. Таким образом можно изготовить конечное баллонное устройство под давлением, содержащее склерозирующее средство и практически чистый кислород. В настоящее время еще нет полного понимания эффектов хранения раствора полидоканола под давлением кислорода, включая возможный окислительный эффект. Поэтому сейчас признается предпочтительной двухбаллонная система, в которой раствор полидоканола хранится под углекислым газом и/или азотом. В предыдущих вариантах устройства (например, в примере 1) газовая смесь в баллоне с полидоканолом состояла из 25% азота и 75% углекислого газа. Азот использовался в целях уменьшения отрицательного влияния высокорастворимого углекислого газа на стабильность пены. Для уменьшения содержания в пене как углекислого газа, так и азота давление в баллоне поддерживали на уровне 0,5 бар абс. Это значит, что при подсоединении этого баллона к кислородному баллону и повышении конечного давления до приблизительно 3,5 бар абс содержание азота уменьшалось до около 7%. Затем авторы обнаружили, что (1) необходимо поддерживать давление в баллоне выше атмосферного давления, чтобы исключить риск загрязнения, и (2) указанный процент содержания азота слишком высокий. Была разработана новая конструкция баллона, в которой пенообразующая сетка имела меньшие отверстия - 5 мкм вместо 20 мкм. Хотя ранее считалось, что разность размеров такого уровня не окажет существенного влияния на пену, в реальности было неожиданно обнаружено, что это уменьшение размера пор сетки было вполне достаточным, чтобы компенсировать повышение доли углекислого газа из-за того, что в баллоне находился, по существу, чистый углекислый газ и что давление в нем было выше 1 бар абс., вместо 0,5 бар абс. При использовании баллона с полидоканолом такой конструкции и описанного выше баллона с кислородом, давление в котором создавалось всего 1 раз, получали пену с уровнем примеси азота около 12%. Применяемая в настоящее время процедура заключается в том, что вводили линию для углекислого газа в открытую верхнюю часть анодированного металлического баллона на 10 с. Затем эту линию убирали. На этой стадии еще не весь воздух удален, и уровень примеси азота предположительно составлял около 5 или 6%. Нет оснований полагать, что продувка баллона в течение более длительного времени сможет существенно изменить этот показатель содержания примеси газообразного азота. Затем в баллон вводили 18 мл 1% раствора полидоканола, снова вставляли линию для углекислого газа и продували баллон в течение нескольких секунд. Головной узел, включающий в себя погружную трубку, клапан и пенообразующий сеточный узел,неплотно вставляли и закрепляли разливочную головку вокруг верхней части баллона и клапанного блока так, чтобы создать газонепроницаемое уплотнение со стенкой баллона. К разливочной головке присоединяли линию для углекислого газа. Затем доводили давление баллона приблизительно до 1,2 бар абс. Уровень примеси газообразного азота на этой стадии еще не измеряли, однако, ожидается, что он должен быть около 0,8%. Окончательный уровень примеси азота в пене, полученной из заполненного полидоканолом баллона после его присоединения к баллону с кислородом для подъема давления до уровня 3,5 бар абс., составляет(0,81,2+0,22,3)/3,5=0,4% Пример 6. Готовили узел, содержащий корпус с отверстиями на каждом конце, как в стандартных коннекторах Люэра. В этом корпусе был выполнен внутренний канал между отверстиями, в котором установливали четыре сеточных элемента, чтобы поток между отверстиями был вынужден проходить через эти сетки. Сетки имели отверстия 5 мкм. 8 мл 1% раствора полидоканола втягивали в стандартный шприц емкостью 20 мл и присоединяли этот шприц к одному отверстию узла пакета сеток, описанного выше. Во второй шприц 20 мл втягивали 12 мл воздуха перед тем, как присоединить его к другому из двух отверстий на узле пакета сеток. Измеряли внутренний объем узла пакета сеток и определяли, что он был, по существу, пренебрежимо малым для данных целей, так как составлял 0,5 мл или меньше. Затем воздух и раствор полидоканола максимально быстро перекачивали вручную взад и вперед между этими шприцами в течение 1 мин. Было совершено 15 перекачек. Полученный продукт представлял собой белую жидкость, однородную на вид, без видимых пу- 25009362 зырьков. Образец этой жидкости проанализировали на размер пузырьков (см. пример 9 ниже); результаты представлены в табл. 3. Таблица 3 Пример 7. Такой же эксперимент, как в примере 6, проводили с корпусом, содержащим 4 сеточных узла, каждый из которых содержал сетку с отверстиями 5 мкм. В это раз 10 мл 1% раствора полидоканола втягивали в один шприц объемом 20 мл и 10 мл воздуха втягивали в другой шприц. Воздух и полидоканол перекачивали вручную максимально быстро взад и вперед в течение 2 мин; было совершено 27 перекачек. Полученный продукт представлял собой белую жидкость, однородную на вид и без видимых пузырьков. Образец этой жидкости проанализировали на размер пузырьков (см. пример 9); результаты представлены в табл. 4. Таблица 4 Пример 8. Такой же эксперимент, как в примерах 6 и 7, выполняли с корпусом, содержащим 4 сеточных узла,каждый из которых содержал сетку с отверстиями 11 мкм. 8 мл 1% раствора полидоканола втягивали в один шприц емкостью 20 мл и 12 мл воздуха втягивали в другой шприц. Воздух и полидоканол перекачивали вручную максимально быстро взад и вперед в течение 1 мин, было совершено 25 перекачек. Полученный продукт представлял собой белую жидкость, однородную на вид и без видимых пузырьков. Образец этой жидкости проанализировали на размер пузырьков (см. пример 9); результаты Пример 9. Метод определения размеров пузырьков. Метод определения размеров пузырьков, который применялся для измерения распределения пузырьков по размерам в пенах, полученных в примерах 6-8, представляет собой компьютерный анализ изображения пузырьков через микроскоп. Небольшой образец пены наносили на специально подготовленное предметное стекло, на каждой стороне которого были предусмотрены распорки высотой 37 мкм. Затем осторожно накладывали второе предметное стекло сверху образца и распорок, размазывая тем самым образец в слой толщиной 37 мкм. После этого регистрировали цифровое изображение части слоя пузырьков толщиной 37 мкм и обрабатывали изображение: пузырьки на изображении имели вид колец,которые представляли внешний диаметр пузырька. Каждый пузырек отдельно идентифицировали, нумеровали и вычисляли его диаметр. Для пузырьков диаметром более 37 мкм допускали, что этот пузырек был в некоторой степени расплющен, что увеличило диаметр его кольца по сравнению с недеформированным пузырьком. Применяли алгоритм вычисления первоначального диаметра недеформированного пузырька. Для пузырьков диаметром до 37 мкм допускали, что пузырек всплыл к нижней стороне верхнего предметного стекла и не был деформирован. При визуальном наблюдении цифрового изображения это предположение не выглядит необоснованным, так как на нем либо практически полностью отсутствовали налагающиеся друг на друга изображения пузырьков, либо их было очень мало. Тем не менее,авторы планируют повторить эти эксперименты с использованием набора предметных стекол с зазором 10 мкм и усовершенствованной компьютерной программы, когда они будут разработаны, чтобы практически все пузырьки были расплющены между предметными стеклами. Пример 10. Повторяли описанные выше примеры 6, 7 и 8 с использованием следующего метода. Раствор полидоканола втягивали в шприц емкостью 20 мл, как было описано в примерах 6, 7 и 8,при этом втягивали избыточный раствор и затем его выпускали через направленный вверх носик до тех пор, пока не оставался соответствующий объем раствора полидоканола. Это позволило удалить любые воздушные пустоты в шприце, в частности в носике. Заполненный полидоканолом шприц затем присоединяли к сеточному узлу, сборку поворачивали шприцем вверх и заполняли сеточный узел раствором, удаляя все воздушные пузырьки. Линию от баллона с кислородом медицинской марки (чистота 99,5%) присоединяли к коннектору Люэра шприца 20 мл с извлеченным поршнем. После этого продували кислородную линию, цилиндр шприца и коннектор Люэра в течение 10 с кислородом из баллона. Кислородную линию отсоединяли,оставив включенным источник кислорода, поршень шприца вставили в цилиндр и нажали на поршень. Снова присоединяли кислородную линию к коннектору Люэра шприца и позволили давлению кислорода оттолкнуть поршень шприца назад, чтобы заполнить шприц кислородом. Затем шприц с кислородом сразу присоединяли к сеточному узлу и выполняли процедуру формирования пены, описанную в примерах 6, 7 и 8. Пример 11. Шприц и сеточный узел, заполненный раствором полидоканола, как было описано в примере 10,помещали в сжимаемый ящик с перчатками (герметизируемый контейнер с присоединенными к нему- 27009362 перчатками, введенными в стенку контейнера, которые позволяют пользователю манипулировать содержимым контейнера). В ящик с перчатками также помещали пустой шприц. Ящик герметично присоединяли к источнику вакуума и вызывали его сжатие, чтобы удалить практически весь воздух. Источник вакуума затем заменяли источником кислорода чистоты 99,995% и заполняли ящик с перчатками кислородом из этого источника; сохраняя подачу кислорода, открывали небольшой воздушный клапан в стенке ящика с перчатками напротив места поступления кислорода. Затем выполняли процедуру, описанную в примере 10 выше, для заполнения пустого шприца кислородом, используя линию подачи кислорода чистоты 99,9995% в ящике с перчатками. После этого выполняли процедуру, описанную в примерах 6, 7 и 8, для приготовления пены. Пример 12. Шприц с полидоканолом и сеточный узел подготовили, как в примере 10. Шприц погружали в резервуар с водой и извлекали поршень. После заполнения цилиндра шприца полностью водой без воздушных карманов прикрепляли заглушку над носиком шприца. Цилиндр шприца поворачивали носиком вверх и линию из баллона с чистым кислородом 99,9999% сначала продували, а затем вводили в цилиндр шприца. Когда вся вода была вытеснена кислородом (следует убедиться в том, что вода вытеснена из носика), вставляли поршень и извлекали шприц из резервуара с водой. Затем выполняли процедуру по примеру 10 для присоединения шприца к сеточному узлу и приготовления пены. Как и в примере 4, эту процедуру можно усовершенствовать, удерживая резервуар с водой под непрерывно обновляемой атмосферой кислорода с чистотой 99,9999% в течение 24 ч перед заполнением шприца. Пример 13. В модификации примеров 10-12 сеточный узел можно заменить простым соединителем или трехходовым клапаном и оставить во всех других отношениях этот метод без изменения, с возможным исключением необходимости большего количества проходов для приготовления удовлетворительной пены. Отверстие в стандартном соединителе или трехходовом клапане, через которое пропускаются газ и жидкость, должно быть около 0,5-3 мм в наибольшем измерении. При многократном пропускании жидкости и газа через это отверстие можно получить пригодную пену, хотя и с пузырьками, имеющими больший размер, чем у пузырьков, получаемых методами по примерам 6-12. Этот метод известен как метод Тессари (Tessari). Авторы провели эксперименты с методом Тессари и обнаружили, что размер и распределение пузырьков имеют большие различия в зависимости от отношения газ/воздух, а также от скорости и количества проходов газа и жидкости через отверстие. В литературе сообщается, что средний размер пузырьков у пены, приготовленной по методу Тессари, составляет около 300 мкм. Наилучшим результатом, достигнутым авторами с использованием метода Тессари, была пена со средним размером пузырьков около 70 мкм, хотя для этого потребовалось увеличить соотношение жидкость/газ до около 40% жидкости и 60% газа. В этом примере метод Тессари можно адаптировать для приготовления пены с требуемыми плотностью и размером пузырьков в рамках описанных выше пределов, однако, при использовании газа с очень низким уровнем примеси азота. Пример 14. Приготовили баллон такого типа, как описан в WO 00/72821-A1, имеющий погружную трубку и стандартный клапанный блок, содержащий пару небольших впускных отверстий для воздуха, вместе с узлом пакета сеток, имеющим размер отверстий 5 мкм. Размер отверстий в клапане был немного увеличен по сравнению с клапанным устройством, описанным в WO 00/72821-A1 (который предназначен для приготовления пены с плотностью 1,1-1,6 г/мл). Целью этой модификации было повышение доли жидкости относительно газа в смеси, проходящей через пакет сеток. Баллон заполняли 18 мл 1% раствора полидоканола и создавали давление с помощью смеси кислорода, углекислого газа и азота. После этого выпускали пену. Эту процедуру повторяли для различных размеров клапанного отверстия и получали несколько пен,все они выглядели как белая жидкость и имели плотность в интервале 0,3-0,5 г/мл. Был выполнен анализ размеров пузырьков для каждой из этих пен, который показал, что средний размер пузырьков составляет 50-80 мкм в диаметре. Пример 15. Описанный выше эксперимент повторяли, изменив длину и диаметр погружной трубки, вместо изменения размера отверстий в клапанном узле. Потребовалось увеличить объем жидкости в баллоне, чтобы гарантировать, что укороченная погружная трубка достигнет уровня жидкости в баллоне. Это дало возможность получить пену такого же типа, как описанная в примере 6. Пример 16. Авторы полагают, что можно воспроизвести описанные выше примеры с использованием чистого кислорода или состава из кислорода и углекислого газа с указанными выше уровнями примеси азота. Для достижения очень низких уровней примеси азота можно осуществить же методы, что и в примерах 4 и 5. Пример 17. Контейнер с предварительно созданным давлением. Типичное устройство для приготовления терапевтической пены согласно изобретению, раскрытое вWO 00/72821-A1, показано на фиг. 14. Баллон имеет алюминиевую стенку (1), внутренняя поверхность которой покрыта эпоксидной смолой. Дно (2) баллона вогнуто вовнутрь. Внутренняя камера (4) баллона, через которую предварительно продули 100% кислород в течение 1 мин, содержит 15 мл 1% раствора полидоканола, 20 ммоль фосфатносолевого буферного раствора и 4% этилового спирта, а затем она заполнена требуемой газовой смесью. Стандартный аэрозольный клапан Экозол (5) (Ecosol, компании Precision Valve, Peterborough, UK) диаметром 1 дюйм вставляли с нажимом в верхнюю часть баллона после стерильного частичного заполнения раствором, и его можно привести в действие посредством нажатия на пусковой колпачок (6) для выпуска содержимого через выпускное сопло (13), размер которого позволяет присоединить фитинг Люэра или многоходовой соединитель (не показан). Дополнительный соединитель (7) расположен в нижней части стандартного клапана и содержит четыре нейлоновые сетки, которые закреплены в кольцах (8) из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП); все эти элементы находятся внутри полипропиленового корпуса с открытым концом. Эти сетки имеют диаметр 6 мм, и 14% их открытой площади состоит из пор размером 20 мкм, причем сетки разнесены друг от друга на 3,5 мм. Еще один соединитель (9) расположен в нижней части соединителя, удерживающего сетки, для приема корпуса (10), который держит погружную трубку (12) и имеет газоприемные отверстия (11a, 11),впускающие газ из камеры (4) в поток жидкости, которая поднимается по погружной трубке при работе пускового механизма (6). Все эти элементы входят в состав обычного устройства Экозол (Ecosol, компании Precision Valve, Peterborough, UK), снабженного вставкой. Отверстия (11 а, 11b) имеют такую площадь поперечного сечения, что ее суммарное общее отношение к площади поперечного сечения регулирующего отверстия для жидкости в основании клапанного корпуса (сверху погружной трубки) позволяет обеспечить требуемое отношение газ/жидкость. Пример 18. Контейнер со средством зацепления и затвором в виде пакета сеток. На фиг. 15 показано устройство, содержащее контейнер, снабженный средством зацепления и затвором в виде пакета сеток согласно настоящему изобретению, описанное в WO 02/41872-A1. Это устройство содержит контейнер (1) с низким давлением для водного жидкого склерозирующего средства и инертной газовой атмосферы, контейнер (2) для физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа и средство зацепления, содержащее соединитель (3). Контейнер (2) для физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа заполняют под давлением 5,8 бар абс. требуемой газовой смесью, а контейнер (1) заполняют инертным газом. Контейнер (2) используют для доведения давления в контейнере (1) в момент использования приблизительно до 3,5 бар абс., а затем выбрасывают непосредственно перед тем, как потребуется пена. Этих два контейнера далее будут именоваться как баллон полидоканола (ПД) (1) и баллон O2 (2), а для обозначения принципа с применением двух контейнеров будет использоваться термин "двухбаллонный". Каждый баллон (1, 2) снабжен защелкивающейся оправкой (4, 5). Они могут быть выполнены в виде одинаковых отливок. Защелкивающиеся оправки (4, 5) входят в зацепление с обжатой установочной манжетой (6, 7) каждого баллона (1, 2), имеющей большую силу трения. Соединитель выполнен из двух половинок (8, 9), и большая сила трения позволяет пользователю захватить два соединенных баллона (1,2) и поворачивать половинки (8, 9) соединения относительно друг друга без проскальзывания между соединителем (3) и баллонами. Каждая из установочных манжет (6, 7) имеет защелкивающие отверстия(10, 11) для зацепления парных зубцов (12, 13), находящихся на соответствующих поверхностях двух половинок (8, 9) соединителя. Соединитель (3) представляет собой сборку, содержащую несколько прессованных под давлением деталей. Две половины (8, 9) соединителя выполнены в форме кулачковых втулок, посаженных друг в друга как две концентрические трубки. Эти трубки соединены между собой штифтами (14) на одной половине, входящими в зацепление с утопленными кулачковыми дорожками (15) на другой половине. Кулачковые дорожки имеют три упора, обеспечивающих стопорные положения. Первый из этих упоров обеспечивает стопорное положение для хранения. Дополнительная надежность этому упору придается путем помещения съемной шайбы (16) в зазор между концами одной и другой втулки. Пока шайба (16) не будет удалена, втулки невозможно повернуть мимо первого стопорного положения. Этим предотвращается случайное приведение в действие соединителя. Кулачковые втулки (8, 9) спрессованы под давлением из ABS в виде отдельных элементов, а затем собраны так, что они входят в зацепление друг с другом на первом упоре стопорной кулачковой дорожки. Собранные втулки защелкнуты друг с другом в одно целое на установочной пластине (5) баллона O2(2) посредством четырех позиционирующих зубцов. В этот момент добавляется предохранительная шайба для получения сборки баллона О 2. Соединитель (3) содержит внутри несколько пенообраэующих элементов, образующих затвор (17) в виде пакета сеток на половине (8) соединителя, находящейся рядом с баллоном ПД (1). Затвор (17) в виде пакета сеток состоит из четырех дисковых фильтров, изготовленных прессованием под давлением, с размером отверстий 20 мкм и открытой площадью приблизительно 14% и двух концевых фитингов, пригодных для герметичного присоединения к двум баллонам. Эти элементы предварительно собраны и ис- 29009362 пользуются как вставка в следующей операции прессования под давлением, в которой на них напрессовывается верхняя отливка (18), обеспечивающая газонепроницаемое уплотнение вокруг сеток и образующая внешние поверхности затвора в виде пакета сеток. Конструкция концевых фитингов пакета (17) обеспечивает газонепроницаемую поверхность и/или кромочные уплотнения со шпиндельными клапанами (19, 20) двух баллонов (1, 2), создавая стерильный переход газа между двумя баллонами. Затвор (17) в виде пакета сеток установлен на клапане (19) баллона ПД посредством плотной посадки этих элементов в асептической среде. Баллон ПД (1) и присоединенный затвор (17) сдвигаются вверх к соединителю (3) и присоединенному баллону О 2 (2), и осуществляется скользящая посадка, при которой четыре позиционирующих зубца (12) на стороне соединителя (3), обращенной к баллону ПД, входят в парные отверстия (10) в монтажной пластине (4) на баллоне ПД (1). Этим завершается сборка системы. В этом состоянии существует зазор около 2 мм между шпиндельным клапаном (20) баллона О 2 (2) и местом, в котором он образует уплотнение с внешним выпускным отверстием Люэра из пакета. После удаления защитной шайбы (16) можно взять в руки два баллона (1, 2) и повернуть одну половину соединителя (3) относительно другой половины, чтобы образовать контакт с клапаном (20) баллона О 2 и открыть его. При продолжении поворота соединителя (3) в положение второго упора полностью открывается клапан (19) баллона ПД. Газовый поток из баллона О 2 (2) ограничен маленьким выпускным отверстием (21) в шпиндельном клапане (20). Требуется около 45 с ожидания в положении второго упора, чтобы уравновесить (приблизительно) давление между двумя баллонами до уровня 3,450,15 бар. После ожидания в течение 45 с в положении второго упора пользователь поворачивает соединитель(3) в положение третьего упора. В этом положении два баллона (1, 2) можно отделить друг от друга, оставив баллон ПД (1) с половиной (8) соединителя и сборкой (17) затвора между соединителем и баллоном ПД. После этого баллон О 2 (2) можно выбросить. Стандартный аэрозольный клапан (19) диаметром 1 дюйм (Precision Valve, Peterborough, UK) вставляют с нажимом в верхнюю часть баллона ПД (1) до или после стерильного заполнения раствором, и его можно приводить в действие путем нажатия на затвор (17) в виде пакета сеток, который действует как пусковой механизм аэрозольного клапана, чтобы выпустить содержимое через выпускное сопло (22),размер которого позволяет присоединить фитинг Люэра или многоходовой соединитель (не показан). Пример 19. Исследование оценки влияния изменений материала сеток в пакете сеток на физические свойства пены. В этом исследовании определяли влияние на свойства пены изменений размера пор сеток затвора от 20 до 5 мкм в комбинации с изменениями давления газа и состава газа в баллоне. Эти исследования проводились еще до того, как авторы поняли, что желательна концентрация азота 0,8 или меньше. Их основной целью было проверить, компенсирует ли использование сетки 5 мкм вместо 20 мкм исключение 25% азота,который ранее преднамеренно вводился в баллон с полидоканолом. Показатели "100%" углекислый газ и"100%" кислород в данном и следующих примерах фактически включают в себя примеси азота, и конечное двухбалонное устройство, обсуждающееся в этих примерах, формирует пену с примесью азота 1-2%. Использовали два различных состава газа. Для одного состава баллон, содержащий 1% раствор полидоканола и атмосферу 75%СО 2/25%N2, откачивали до давления 0,5 бар абс., а в другом баллоне с кислородом создавали давление до 5,9 бар абс. Для другого состава в баллоне, содержащем 1% раствор полидоканола, создавали давление до 1,20,1 бар абс. с помощью 100%СО 2, а в другом баллоне создавали давление до 5,8-0,1 бар абс. с помощью кислорода. Целью этого исследования было изучение и сравнение результатов, полученных с использованием сеток затвора размером 5 и 20 мкм для давления в баллоне ПД 0,6 бар абс. с текущей газовой атмосферой и давления в баллоне ПД 1,2 бар абс. со 100% СО 2 в качестве газа-наполнителя. Материалы и методы Всю подготовку образцов выполняли в кабине с ламинированным потоком, сводя время воздействия атмосферы до минимума. Использовали узлы затворов, содержащие пакет из 4 тканых сеток б/б из найлона диаметром 6 мм, в формирующем устройстве в чистой комнате класса 100 К. Они различались в следующих аспектах, показанных в табл. 6 ниже. Таблица 6 Сравнительные физические характеристики сеток 20 и 5 мкм