N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы

009193 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение включает соединения, описываемые общей формулой (I), их стереоизомеры, их радиоактивные изотопы, их геометрические формы, их N-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические приемлемые сольваты, их полезные биологически активные метаболиты и любую приемлемую комбинацию указанных выше веществ. Общая формула (I) Кроме того, настоящее изобретение включает также способы получения таких соединений общей формулы (I), их стереоизомеров, их радиоактивных изотопов, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, их полезных биологически активных метаболитов, а также включает любое сочетание указанных выше веществ. Настоящее изобретение также описывает различные способы введения указанных соединений общей формулы (I), например фармацевтически приемлемых дозированных форм композиций, и применение таких соединений и композиций либо в терапии, либо для диагностики. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению являются лигандами 5-НТ (серотонина), то есть агонистами или антагонистами. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению,благодаря своим характерным химическим свойствам, могут независимо или одновременно модулировать рецептор мелатонина, то есть либо указанные соединения являются мелатонергическими лигандами,например, агонистами или антагонистами, либо могут взаимодействовать с рецепторами и 5-НТ, и/или мелатонина. Таким образом, соединения (I) по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, таким образом, чтобы активность 5-НТ (серотонина) и/или мелатонина модулировалась для достижения желаемого терапевтического эффекта. Конкретно, соединения по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике таких состояний, как психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания,шизофрения, шизофреноподобные расстройства, тревога, мигрень, головная боль, депрессия, лекарственная зависимость, судорожные расстройства, личностные расстройства, гипертензия, аутизм, посттравматический стресс-синдром, алкоголизм, приступы паники атаки, обсессивно-компульсивные расстройства, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз, ишемический удар, для снижения риска развития синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, для лечения репродуктивной сферы, глаукомы и расстройств сна. В этой связи соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут также быть полезны при лечении психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидальных двигательных побочных эффектов других антипсихотических средств; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Хантингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией; а также при модуляции пищевого поведения, и в этой связи, могут быть полезными для снижения уровней показателей заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом. Предпосылки создания изобретения Многие заболевания центральной нервной системы связаны с воздействием адренергических, допаминергических и серотонинергических нейротрансмиттерных систем. Серотонин участвует в развитии множества заболеваний и состояний, возникновение которых связано с центральной нервной системой. Перечень таких заболеваний включает заболевания и состояния, относящиеся к сну, питанию, ощущению боли, регуляции температуры тела, регуляции давления крови, депрессии, тревоге, шизофрении и другим состояниям организма (ссылки: Fuller, R.W. Drugs Acting on Serotoninergic Neuronal Systems, inDeficiency, Wiley, Checester, 1978, pp. 1-340; Barchas J., et al., in "Serotonin and Behavior", Academic Press,NY (1973. Серотонин также играет важную роль в функционировании периферических систем, таких как желудочно-кишечная система, где было показано, что он опосредует множество сократительных,-1 009193 секреторных и электрофизиологических эффектов. В связи с широким распространением серотонина в организме, проявляется огромный интерес, в том числе в плане применения, к лекарственным средствам, которые воздействуют на серотонинергические системы. В частности, предпочтительными являются те соединения, которые обладают рецепторспецифичным агонизмом и/или антагонизмом при лечении широкого перечня заболеваний, включая тревогу, депрессию, гипертензию, мигрень, ожирение, компульсивные расстройства, шизофрению, аутизм,некоторые другие нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера, Паркинсона, хореи Хантингтона, и рвоту, связанную с химиотерапией (ссылки: Gershon M.D. et. al., 5-Hydroxytryptamine andenteric neurons. In: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, edited by J.R. Fozard. New York: Oxford,1989, p. 247-273; Saxena P.R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 15, p. 17-34). Основные классы серотониновых рецепторов (5-HT1-7) содержат от 14 до 18 отдельных рецепторов,которые формально были классифицированы (ссылки: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews(1990), 14, 35; and Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Полученная в последнее время информация, касающаяся природы подтипов, их распределения, структуры и функций, позволяет предположить, что возможно идентифицировать новые средства, специфичные к тому или иному подтипу, обладающие улучшенными терапевтическими профилями и имеющие менее выраженные побочные эффекты. Рецептор 5-НТ 6 был идентифицирован в 1993 году (ссылки: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43,320-327; и Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и нетипичные антипсихотические средства связываются с 5-HT6 с высокой аффинностью, и такое связывание может представлять собой фактор, влияющий на профиль их активности (ссылки: Roth et al., J.Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ 6 связан с генерализованным стрессом и состояниями тревоги (ссылки: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Указанные исследования и результаты наблюдений позволяют в совокупности предполагать, что соединение, которое является антагонистом рецепторов 5-НТ 6, будет полезным при лечении различных расстройств центральной нервной системы. Имеются серьезные подтверждения того, что мелатонин важен для регуляции множества нервных и эндокринных функций, в особенности тех, для которых характерны циркадная и годичная ритмичность. В этой связи, огромный интерес проявляется к возможности получения клинически приемлемых аналогов мелатонина, которые были бы метаболически более стабильными, обладали агонистическими или антагонистическими характеристиками, и в отношении которых может ожидаться более выраженный терапевтический эффект в сравнении с самим гормоном. В патентной заявке РСТ WO 00/72815 и в патенте США 6465660 В 1 приводится обширные перечень литературных данных, описывающих исследования по мелатонину и возможному терапевтическому применению различных лигандов, известных к настоящему времени. Указанные разнообразные эффекты проявляются через посредство мелатонин-специфичных рецепторов. Исследования по молекулярно-биологическим аспектам показали существование множества подтипов рецепторов, которые способны связывать данный гормон (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50;WO 9704094). Мелатонин воздействует на ЦНС, оказывая влияние на нервные механизмы через рецепторы, расположенные в мозге. Кроме того, ряд исследований указывает на наличие прямых эффектов мелатонина в периферических органах, осуществляемых через периферические рецепторы мелатонина. Мелатониновые рецепторы имеются в сердце, легких, предстательной железе, половых клетках, лейкоцитах, сетчатке, гипофизе, щитовидной железе, почке, кишечнике и кровеносных сосудах (Withyachumnamkul et al., Life Sci, 12-65, 1986). Три подтипа мелатониновых рецепторов были идентифицированы как МТ-1, МТ-2 и Mel-1 с (Barreft et al., Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14). Имеются данные, позволяющие предполагать, что и агонисты, и антагонисты мелатонина могут найти терапевтическое применение в случае разного рода заболеваний и состояний. В РСТ заявке WO 00/72815 и в патенте США 6465660B1 приводится подробное обсуждение возможностей практического внедрения и вариантов применения таких соединений, детали которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, в патенте США 6465660 и в публикации патентной заявки США 2003/0105087 обсуждаются некоторые трициклические индольные и трициклические азаиндольные производные, обладающие очень ценными фармакологическими свойствами в отношении мелатонинергических рецепторов. Патент США 4839377 и патент США 4855314 относятся к 5-замещенным 3 аминоалкилиндолам. Отмечается, что данные соединения будут полезны для лечения мигрени. Британский патент 2035310 относится к 3-аминоалкил-1 Н-индол-5-тиоамидам и к карбоксамидам. Отмечается, что указанные соединения полезны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени. Публикация Европейского патента 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1 Ниндолам. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении рецептора 5-HT1 и сосудосуживающей активностью, и могут быть полезны при лечении мигрени. Публикация Европейского патента 354777 относится к производным N-пиперидинилиндолилэтилалкансульфонамида.-2 009193 Отмечается, что указанные соединения являются агонистами 5-HT1 рецептора, обладают сосудосуживающей активностью и могут использоваться при лечении головной боли. Публикация Европейского патента 438230 относится к индол-замещенным 5-членным гетероароматическим соединениям. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении "5-НТ 1-подобного" рецептора и могут использоваться при лечении мигрени и других расстройств, в отношении которых показано применение селективного агониста указанных рецепторов. Публикация Европейского патента 313397 относится к производным 5-гетероциклического индола. Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами при лечении и профилактике мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ 1-подобного" рецептора. Публикация международной патентной заявки WO 91/18897 относится к производным 5 гетероциклического индола. Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами при лечении и профилактике мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что данные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении"5-НТ 1-подобного" рецептора. Публикация Европейского патента 457701 относится к производным арилоксиамина, как обладающим высокой аффинностью в отношении серотониновых рецепторов 5-HT1D. Отмечается, что указанные соединения полезны для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией рецептора серотонина, например, мигрени. Публикация Европейского патента 497512 А 2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами "5-НТ 1-подобных" рецепторов. Отмечается,что указанные соединения полезны для лечения мигрени и связанных с нею расстройств. В публикации международной патентной заявки WO 93/00086 описан ряд тетрагидрокарбазольных производных в качестве агонистов 5-HT1 рецептора, применяемых для лечения мигрени и родственных состояний. В публикации международной патентной заявки WO 93/23396 описаны производные конденсированных имидазолов и триазолов как агонисты 5-HT1 рецептора, применяемые для лечения мигрени и других расстройств.Schoeffter P. et al., описали метил-4-4-[4-(1,1,3-триоксо-2 Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1 пиперазанил-1 Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист 5-HT1A рецептора, в работе, озаглавленной "SDZ216-525, a selective and potent 5-HT1A receptor antagonist", European Journal of Pharmacology,244, 251-257 (1993). Публикация международной патентной заявки WO 94/06769 относится к производным 2 замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются средствами, действующими в отношении серотонинового рецептора 5-HT1A и 5-НТ 1D, полезными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара,стенокардии и гипертензии. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их геометрическим формам, их N-оксиду, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, их полезным биологически активным метаболитам и к любой приемлемой комбинации указанных выше веществ. Соединения общей формулы (I) приведены ниже Общая формула (I) где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидрокси, тио, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино,замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила,(С 2-С 12)алкенила, (C2-C12)алкинила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С 1-С 12)алкокси, цикло(С 3-С 7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила,гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралки-3 009193 ламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила,гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила,алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, или R5 и R6, или R6 и R7, или R7 и R8, или R8 и R9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или R11 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и сочетаний двойной связи и гетероатомов;R10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (C1-С 3)алкила и арила;R13 и R14, каждый означает водород, алкил, арил, аралкил или вместе с атомом азота образуют циклическое трех-семичленное кольцо; необязательно R11 и R13 вместе могут образовывать часть циклической структуры с участием атомов азота и углерода; гетероцикл может включать одну, две или три двойных связи; необязательно он может также содержать 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и включает кольцо, конденсированное с любым карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным;"n" равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, для которых указывается параметр "n", могут быть линейными или разветвленными;"m" равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно m равно 1 или 2; и при условии, что когда m=2 и каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 означает атомы водорода, то все R1, R2, R3, R4 и R10 вместе никогда не могут быть водородами. Частичный перечень таких соединений общей формулы (I) приведен ниже:[2-(1-(2'-бромбензолсульфонил)-5-бром-1 Н-индол-3-илокси)этил]диметиламин; или их стереоизомер, или полиморф, или любое подходящее сочетание указанных выше соединений, их оксид азота; пролекарство указанного соединения или его оксида азота; фармацевтически приемлемая соль соединения, оксида азота или пролекарства; или сольват или гидрат указанного соединения,оксида азота, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы (I), его стереоизомеров, его радиоактивных изотопов, его геометрических форм, его N-оксида, его полиморфов,его фармацевтически приемлемых солей, его фармацевтически приемлемых сольватов, его полезных биологически активных метаболитов и любого приемлемого сочетания указанных выше соединений. В случае тех соединений общей формулы (I), где может иметь место таутометрия, настоящее изо-8 009193 бретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможным смесям. Настоящее изобретение также относится к стереоизомерам, которые, как правило, получают в виде рацематов, которые могут быть разделены на оптически активные изомеры известным по существу способом. Настоящее изобретение также относится к радиоактивно меченым изотопам, которые идентичны соединениям, описываемым общей формулой (I), но в которых один или более атомов заменены атомом,имеющим атомную массу или массовое число, которые отличаются от атомной массы или массового числа обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора,фтора, хлора, иода, брома и технеция, например, 2 Н, 3 Н, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 18F, 99mTc, 31 Р, S, 123I и 125I. Те соединения общей формулы (I), описанные выше, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. В том случае, когда соединения общей формулы (I) обладают геометрической изомерией, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам. Термин "оксид азота" или "N-оксид" относится к продукту окисления по меньшей мере одного из двух атомов азота в соединении общей формулы (I) (например, моно- или диоксид). Монооксиды азота могут существовать в виде одного позиционного изомера или в виде смеси 2 позиционных изомеров(например, смеси 1-N-оксида и 4-N-оксида пиперазина или смеси 1-N-оксида и 4-N-оксида пиперазинов). Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения общей формулы(I) могут быть получены из указанных выше основных соединений по настоящему изобретению, которые представляют собой соединения, образующие нетоксичные кислотно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат,битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, пальмоат и оксалат. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, приведены с целью иллюстрации, но не для ограничения изобретения указанным выше перечнем. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединения общей формулы(I) могут быть получены из указанных выше кислых соединений по настоящему изобретению, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как литий, натрий, калий, кальций и магний, а также соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и т.п.; соли аммония или замещенного аммония. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, приведены с целью иллюстрации, но не для ограничения изобретения указанным выше перечнем. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) могут быть получены путем превращения производных, которые содержат третичные аминогруппы, в соответствующие четвертичные аммониевые соли по методам, описанным в литературе, при использовании кватернизирующих средств. Возможные кватернизирующие средства представляют собой, например, алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилиодид и н-пропилхлорид, включая арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид. В дополнение к фармацевтически приемлемым солям, в объем настоящего изобретения включены также другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений,при получении других солей или в методах идентификации и характеристики соединений или промежуточных соединений. Фармацевтически приемлемые соли соединений общей формулы (I) могут существовать в виде сольватов, таких как сольваты, образуемые с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и т.п. Могут быть также получены смеси таких сольватов. Источником образования такого сольвата может служить растворитель кристаллизации, который может представлять собой как исходный растворитель способа получения или процесса кристаллизации, так и дополнительный компонент, добавляемый к такому растворителю. Такие сольваты включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений общей формулы (I). Пролекарство представляет собой лекарство, которое было химически модифицировано, так что может стать биологически неактивным в сайте своего действия, но которое может быть далее подвергнуто разложению или модификации в ходе одного или более ферментативных или других процессов, протекающих in vivo, в исходную форму. Указанное пролекарство должно иметь иной фармакокинетический профиль, чем исходное соединение, что облегчает его всасывание через эпителий слизистой мембраны, оно должно легче образовывать соль или обладать лучшей растворимостью и/или улучшенной системной стабильностью (например, повышенным периодом полувыведения из плазмы). В конкретном случае такие химические модификации включают следующие соединения: 1. сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами;-9 009193 2. пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеазами; или 3. производные, которые могут накапливаться в сайте своего действия за счет селективного прохождения через мембрану пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы; или 4. любая комбинация производных 1-3 из числа указанных выше. Традиционные методы отбора и получения подходящих пролекарственных производных описана,например, Н. Bundgard, Design of prodrugs, (1985). Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, производных таких аналогов, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически применяемыми носителями, дополнительными компонентами и т.п. Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли используют для получения лекарственных средств по настоящему изобретению вместе с традиционными фармацевтическими дополнительными компонентами, носителями и добавками. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и к применению таких соединений и композиций в медицине. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых желательна модуляция активности 5-НТ. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых желательна модуляция активности мелатонина. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике состояний, при которых модуляция активности 5-НТ и мелатонина дает желаемый эффект. Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), описанной выше,при производстве лекарственных средств, которые могут применяться при лечении и/или профилактике некоторых заболеваний ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия,мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, такой как в случае приема кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, приступы паники, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз, ишемический удар,риск развития синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, проблемы репродуктивной сферы, глаукома, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма), а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, таких как гидроцефалия. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут быть применены при лечении умеренного ухудшения познавательной способности, других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), таких как IBS (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией. Ожидается также, что соединения по настоящему изобретению могут применяться при модуляции пищевого поведения, а также указанные соединения могут использоваться для снижения уровня заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом. Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающих от некоторых заболеваний ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательной способности, ADHD (гиперактивное расстройство, связанное с дефицитом внимания), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром,такой как в случае приема кокаина, этанола, никотина и бензодиазепинов, приступы паники, хронобиологические аномалии, расстройства циркадного ритма, анксиолитическое расстройство, остеопороз,ишемический удар, с целью снижения риска развития синдрома внезапной смерти у младенцев, имеющих низкий эндогенный уровень мелатонина, при лечении репродуктивной сферы, глаукомы, расстройств сна (включая нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, таких как гидроцефалия. Ожидается, что соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении умеренного ухудшения познавательной способности,нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона. Настоящее изобретение также относится к способу модуляции функции рецептора 5-НТ и/или мелатонина, желаемой в некоторых случаях. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с другими фармацевтическими средствами, такими как ингибиторы аро-В/МТР, агонисты MCR-4, агонисты ССК-А, ингибиторы- 10009193 повторного поглощения моноаминов, симпатомиметические средства, агонисты адренергического рецептора, агонисты допамина, аналоги рецептора меланоцитостимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептины, аналоги лептинов, агонисты рецепторов лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы, агонисты бомбезина,антагонисты нейропептида-Y, тиромиметические средства, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортин-связывающего белка, агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида-1, цилиарные нейротропные факторы, AGRP (агути-родственные белки человека), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина U и т.п., в терапевтически эффективном количестве, в виде подходящей фармацевтической композиции, для достижения желаемого эффекта у млекопитающих, в том числе у людей. Фраза "фармацевтически приемлемый" означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или применительно к млекопитающему, подвергаемому лечению. Термины "лечение" или "терапия" охватывают все значения, такие как их превентивный, профилактический и паллиативный вариант. Термин "соединения по настоящему изобретению" (если особо не указано иное) относится к соединениям формулы (I), их оксидам азота, пролекарствам соединений или их оксидов азота, фармацевтически приемлемым солям соединений, оксидов азота и/или пролекарств и гидратов или сольватов соединений, их оксидов азота, солей и/или пролекарств, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и меченым изотопами соединениям. Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, описываемым общей формулой (II), (VI), (VII) и (IX), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их геометрическим формам, их N-оксиду, их солям, их сольватам и любой приемлемой комбинации указанных выше веществ, используемым при получении соединений общей формулы (I), и к способу получения таких промежуточных соединений. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам, их радиоактивным изотопам, их геометрическим формам, их N-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, их полезным биологически активным метаболитам и любой приемлемой комбинации указанных выше веществ. Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), описанным ниже где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидрокси, тио, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино,замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила,(С 2-С 12)алкенила, (С 2-С 12)алкинила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С 1-С 12)алкокси, цикло(С 3-С 7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила,гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила,гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила,алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, или R5 и R6, или R6 и R7, или R7 и R8, или R8 и R9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или R11 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать трех-шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и- 11009193 сочетаний двойной связи и гетероатомов.R10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (C1-С 3)алкила и арила.R13 и R14, каждый означает водород, алкил, арил, аралкил или вместе с атомом азота образуют циклическое трех-семичленное кольцо, где R11 и R13 необязательно могут вместе составлять часть циклической структуры в сочетании с входящими в нее атомами азота и углерода; гетероцикл может также содержать одну, две или три двойных связей; он также может необязательно содержать от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей кислород, азот и серу, и включает кольцо, конденсированное с любым карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным."n" равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, к которым относится параметр "n", могут быть линейными или разветвленными."m" равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно m равно 1 или 2; при условии, что когда m=2 и каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 означают водород, то все R1, R2, R3, R4 и R10 вместе не могут быть водородами. Подходящие группы, обозначаемые R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 в соответствующем варианте могут быть выбраны из атома галогена, такого как фтор, хлор, бром или иод; пергалогеналкила, в частности, пергалоген(C1-С 6)алкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил,трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п., замещенной или незамещенной (С 1-С 12)алкильной группы, в особенности линейной или разветвленной (C1-C8)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п.; цикло(С 3-С 7)алкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; цикло(С 3-С 7)алкенильной группы, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклогептадиенил, циклогептатриенил и т.п., где циклоалкенильная группа может быть замещена; (С 1-С 12)алкокси, в особенности (C1-С 6)алкоксигруппы, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п., которая может быть замещена; цикло(С 3-С 7)алкоксигруппы, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., где циклоалкоксигруппа может быть замещена; арильной группы, такой как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; аралкильной группы, такой как бензил, фенетил, С 6 Н 5 СН 2 СН 2 СН 2, нафтилметил и т.п., где аралкильная группа может быть замещена, и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН 3 С 6 Н 4 СН 2, Hal-С 6 Н 4 СН 2, СН 3 ОС 6 Н 4 СН 2,СН 3 ОС 6 Н 4 СН 2 СН 2 и т.п.; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., где аралкоксигруппа может быть замещена; гетероциклильных групп, таких как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.п., где гетероциклильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил,имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., где гетероарильная группа может быть замещена; гетероцикло(C1-С 6)алкила, такого как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., где гетероцикло(C1-С 6)алкильная группа может быть замещена; гетероаралкильной группы, такой как фуранилметил, пиридинилметил, оксазолилметил,оксазолилэтил и т.п., где гетероаралкильная группа может быть замещена; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная группы определены выше и могут быть замещены; ацильных групп, таких как ацетил,пропионил или бензолил, где ацильная группа может быть замещена; ацилоксигруппы, такой как СН 3 СОО, СН 3 СН 2 СОО, С 6 Н 5 СОО и т.п., которая может быть необязательно замещена; ациламиногруппы, такой как CH3CONH, CH3CH2CONH, C3C7CONH, C6H5CONH, которая может быть замещена; (C1-С 6) моноалкиламиногруппы, такой как CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH и т.п., которая может быть замещена; (C1-С 6)диалкиламиногруппы, такой как N(CH3)2, CH3(C2H5)N и т.п., которая может быть замещена; ариламиногруппы, такой как C6H5NH, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NH-C6H4-Hal и т.п., которая может быть замещена; арилалкиламиногруппы, такой как C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 и т.п.,которая может быть замещена; гидрокси(C1-С 6)алкила, который может быть замещен; амино(C1 С 6)алкила, который может быть замещен; моно(C1-С 6)алкиламино(C1-C6)алкильной, ди(C1C6)алкиламино(C1-С 6)алкильной групп, которые могут быть замещены, алкоксиалкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещена; арилоксиалкильной группы, такой как С 6 Н 5 ОСН 2, C6H5OCH2CH2, нафтилоксиметил и т.п., которая может быть замещена; аралкоксиалкильной группы, такой как С 6 Н 5 СН 2 ОСН 2, С 6 Н 5 СН 2 ОСН 2 СН 2 и т.п., которая может быть замещена;(C1-С 6)алкилтио, тио(C1-С 6)алкила, которые могут быть замещены, алкоксикарбониламиногруппы, такой какC2H5OCONH, CH3OCONH и т.п., которая может быть замещена; арилоксикарбониламиногруппы, такой какC6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, С 6 Н 4(ОСН 3)OCONCH3 и т.п., которая может быть замещена; аралкоксикарбониламиногруппы, такой как C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2OCONH,C6H5CH2OCON(CH3), C6H5CH2OCON(C2H5), C6H4CH3CH2OCONH, C6H4OCH3CH2OCONH и т.п., которая может быть замещена; аминокарбониламиногруппы;(C1-С 6)алкиламинокарбониламиногруппы,ди(C1 С 6)алкиламинокарбониламиногруппы; (C1-С 6)алкиламидиногруппы, (C1-С 6)алкилгуанидиногруппы,- 12009193 ди(C1-С 6)алкилгуанидиногруппы, гидразино и гидроксиламиногрупп; карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, типа CONH2, алкиламинокарбонил типа CH3NHCO, (CH3)2NCO, C2H5NHCO,(C2H5)2NCO, ариламинокарбонил типа PhNHCO, нафтилNHCO и т.п., аралкиламинокарбонил, такой какPhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO и т.п., гетероариламинокарбонильные и гетероаралкиламинокарбонильные группы, где гетероарильные группы определены выше, гетероциклиламинокарбонил, где гетероциклильная группа определена выше, производных карбоновой кислоты, таких как сложные эфиры, где сложноэфирные группы представляют собой алкоксикарбонильные группы, такие как незамещенный или замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксикарбонильной группы, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.п., гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная группа определена выше, гетероциклоксикарбонила,где гетероцикл определен выше и указанные производные карбоновой кислоты могут быть замещены; сульфоновой кислоты или ее производных, таких как SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, SO2NHCF3,SO2NHCO(C1-С 6)алкил, SO2NHCOарил, где арильная группа определена выше и где указанные производные сульфоновой кислоты могут быть замещены; фосфорной кислоты и ее производных, таких как Р(O)(OH)2, Р(O)(OC1-С 6-алкил)2, Р(O)(O-арил)2 и т.п. Подходящие циклические структуры, образованные двумя смежными группами, такими как R1 и R2,или R2 и R3, или R3 и R4, или R5 и R6, или R6 и R7, или R7 и R8, или R8 и R9, или R11 и R12, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, содержат в цикле 5-6 атомов, и указанные циклы могут необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и необязательно могут содержать одну или более двойных связей и необязательно могут содержать сочетания двойной связи и гетероатомов, как указано выше. Циклические структуры могут быть необязательно замещены фенилом, нафтилом, пиридилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиримидинилом, пиразинилом и т.п. Подходящие заместители в циклической структуре, образованной R1 и R2, илиR2 и R3, или R3 и R4, или R5 и R6, или R6 и R7, или R7 и R8, или R8 и R9, или R11 и R12, вместе со смежными атомами углерода, к которым они присоединены, включают оксогруппу, гидроксигруппу, атом галогена,такой как хлор, бром и иод; нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, формильную, (C1-С 3)алкильную,(C1-С 3)алкокси, тиоалкильную, алкилтио, фенильную или бензильную группы.R13 и R14, каждый предпочтительно означает водород, замещенный или незамещенный, линейный или нелинейный (С 1-С 12)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил,гексил, октил и т.п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; цикло(С 3-С 7)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; аралкильную группу, которая может быть замещена, и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН 3 С 6 Н 4 СН 2, HalС 6 Н 4 СН 2, СН 3 ОС 6 Н 4 СН 2, СН 3 ОС 6 Н 4 СН 2 СН 2 и т.п.; (С 3-С 7)циклогетероалкил с гетероатомами типа кислорода, азота и серы, и необязательно содержит одну или две двойных или тройных связи. Подходящие гетероциклические кольца, образованные R11 или R13, могут быть выбраны из пирролила, имидазолила, пиримидинила, пиразинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, оксазолинила, диазолинила и т.п., где гетероциклильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиридил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил и т.п., где гетероарильная группа может быть замещена; гетероцикло(C1-С 6)алкила, такого как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., где гетероцикло(C1-С 6)алкильная группа может быть замещена; гетероаралкильной группы, такой как фуранметил пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., где гетероаралкильная группа может быть замещена; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильный, гетероаралкильный,гетероциклоалкильный и гетероциклилалкильный фрагменты определены выше и могут быть дополнительно замещены. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью способов синтеза,которые включают методики, аналогичные известным в данной области химии, особенно в свете приведенного описания. Исходные вещества в основном доступны из коммерческих источников, таких какAldrich Chemicals (Milwaukee, WI), или могут быть легко получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области (например, могут быть получены по методам, в основном описанным Louis F. Fieser and Mary Fieser, в Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999ed.) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Auft. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступным из базы данных Beilstein, функционирующей в масштабе реального времени (онлайн. Приведенные ниже с иллюстративной целью схемы реакции показывают возможные способы синтеза соединений по настоящему изобретения, а также их ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание каждой отдельной стадии реакции приведено в разделе "Примеры". Специалистам в данной области будет очевидно, что могут быть использованы также другие пути синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. Несмотря на то, что на схемах показаны и ниже обсуждаются конкретные исходные вещества и реагенты, они могут быть свободно заменены другими исходными веществами и реагентами, что определяет разнообразие производных и/или условий реакции. Кроме того,- 13009193 многие из соединений, полученных описанными ниже способами, могут быть далее модифицированы в свете приведенного описания с использованием методов традиционной химии, известных специалистам в данной области. Например, сульфидная связь (то есть для случая m=0) может быть легко окислена в соответствующую сульфинильную или сульфонильную группу (где m=1 или m=2) с использованием обычных методов окисления (например, путем окисления м-хлорпербензойной кислотой). Походящими значениями Lg являются, например, галоген, например атом хлора, брома и иода, или арил- или алкилсульфонилоксигруппы, например, метансульфонилокси- или толуол-4-сульфонилоксигруппа, или трифторацетат. При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходима защита некоторых функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) в промежуточных продуктах. Потребность в такой защите варьирует в зависимости от природы такой функциональной группы и условий способа получения. Подходящие защитные группы для амина (NH-Pg) включают трифторацетил,трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBz) и флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Потребность в такой защите легко может быть определена специалистом в данной области. С целью общего описания защитных групп и их применения см. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWileySons, New York, 1991. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей последующей удобной стадии с использованием методов, известных в данной области. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы (I), определенной выше, их стереоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, и к новым промежуточным соединениям, участвующим в таких способах, которые описаны ниже. Имеется несколько методов, описанных в литературе, включая описание патента GB 1306230, патент США 3509163. Данные методы и приведенная в них цитированная литература включены в настоящее описание посредством ссылок. В описании и схемах реакций, которые приведены ниже, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11,R12, R13, R14, m и n определены выше, и Lg, R, Ra, Rb и Rc определены в другой части данного описания. Соединения общей формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II),приведенной ниже Схема I где R1, R2, R3, R4 и R10 определены выше применительно к формуле (I), и где R10 также может быть представлен в своей защищенной форме; R означает любую из соответствующих N-защитных групп или группу, такую как где n, R11, R12, R13 и R14 определены выше применительно к соединению формулы (I), или с его предшественником, и Lg означает удаляемую группу; и затем, при необходимости, осуществляют:i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I),ii) удаление любой защитной группы илиiii) образование его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.- 14009193 В том случае, когда R означает подходящую защитную группу, для получения соединений формулы (I) требуется дополнительная стадия, описанная на схеме 2. Указанную реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как ТГФ, толуол, ацетон,этилацетат, ДМФА, ДМСО, ДМЭ, N-метилпирролидон, метанол, этанол, пропанол и т.п., и предпочтительно с использованием ацетона или ДМФА. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как N2, Ar или Не. Протекание реакции может быть улучшено в присутствии основания, такого как K2CO3, NaOH, Na2CO3, NaH и т.п., а также их смесей. Реакционную смесь обычно нагревают при повышенной температуре или при температуре кипения растворителя до завершения реакции. В данной реакции конденсации может использоваться широкий перечень основных агентов. Однако, предпочтительные основные агенты включают амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин,N-метилморфолин,пиперидин,N-метилпиперидин,пиридин и 4-(N,Nдиметиламино)пиридин, при этом предпочтительным основным агентом является K2CO3. Обычно время реакции составляет от 30 мин до 72 ч. В конце реакции летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Реакционная смесь может быть необязательно подкислена перед дальнейшей обработкой. Продукт может быть выделен осаждением, далее промыт, высушен и очищен стандартными методами,такими как перекристаллизация, колоночная хроматография и т.п. Необязательные стадии (i) и (ii) могут быть осуществлены в соответствии с традиционными методами. Использование указанных методов зависит в каждом случае от конкретной природы заместителейR1, R2, R3, R4, R10, R11, R12, R13 и R14. Ниже приведены примеры, иллюстрирующие соответствующие реакции. Схема 2: Альтернативно, соединения общей формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (IV), приведенной ниже где n, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R13 и R14 определены выше применительно к формуле (I), R10 определен применительно к соединению формулы (IV), с соединением формулы (V) где n, R5, R6, R7, R8 и R9 определены выше применительно к формуле (I) и X означает галоген, предпочтительно хлор или бром; и затем при желании или необходимости, проведением дополнительных стадий, описанных выше. Соединения формулы (IV) и (V) подвергают соответствующему взаимодействию в инертном органическом растворителе, который включает ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м-, пксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и хлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, анизол и тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и трет-бутилметилекетон; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, нбутанол, трет-бутанол, а также ДМФА (N,N-диметилформамид), ДМСО (N,N-диметилсульфоксид) и воду. Предпочтительный перечень растворителей включает ДМСО, ДМФА, ацетонитрил и ТГФ. Могут быть также использованы смеси указанных растворителей в варьирующих соотношениях. Подходящие основания представляют собой в основном неорганические соединения, такие как гидроксиды щелочного металла, гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; оксиды щелочного металла и оксиды щелочно-земельного металла,такие как оксид лития, оксид натрия, оксид магния и оксид кальция; гидриды щелочного металла и гидриды щелочно-земельного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочного металла и амиды щелочно-земельного металла, такие как амид лития, амид натрия, амид калия и амид кальция; карбонаты щелочного металла и карбонаты щелочно-земельного ме- 15009193 талла, такие как карбонат лития и карбонат кальция; а также гидрокарбонаты щелочного металла и гидрокарбонаты щелочно-земельного металла, такие как гидрокарбонат натрия; металлорганические соединения, в особенности алкилы щелочного металла, такие как метиллитий, бутиллитий, фениллитий; галогениды алкилмагния, такие как метилмагнийхлорид, и алкоксиды щелочного металла и алкоксиды щелочно-земельного металла, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и диметоксимагний, а также другие органические основания, например триэтиламин, триизопропиламин, N-метилпиперидин и пиридин. Особенно предпочтительными являются гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и триэтиламин. В подходящем варианте реакция может быть проведена в присутствии катализатора межфазового переноса, такого как гидросульфат тетра-н-бутиламмония и т.п. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как N2, Ar или Не. Время реакции может варьировать от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч, и затем, при желании, полученное соединение переводят в его собственную соль. Соединения формулы (IV) могут быть получены в соответствии с имеющимися в литературе данными или по способу, аналогично приведенному на схеме 1, взаимодействием соединений формул (II) и(III), где азот кольца защищают перед проведением реакции. Схема 3: Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI) где R1, R2, R3, R4 и R10 определены применительно к формуле (I), R10 может быть также в своей защищенной форме; Ra определен как водород, галоген (такой как хлор или бром), литиогруппа, триметилсилил, низший алкокси, группа бороновой кислоты или трифторметансульфонатная группа; R определен как соответствующая N-защитная группа или как группа, такая как где n, R11, R12, R13 и R14 определены применительно к соединению формулы (I), или с его предшественником, и Lg означает удаляемую группу; или можно использовать кислотно-аддитивную соль соединения формулы (III), и затем, при желании или необходимости, проводят дополнительные стадии, описанные выше. Подходящие заместители для Lg представляют собой гидроксигруппу, сульфонилоксигруппу или галоген, определенные выше, и их выбор основывается на природе заместителя при Ra. В том случае,когда R означает ацетил, требуется дополнительная стадия, приведенная на схеме 2, для получения соединений общей формулы (I). Указанную выше реакцию предпочтительно проводят в растворителе, таком как ТГФ, толуол, этилацетат, ацетон, вода, ДМФА, ДМСО, ДМЭ и т.п., или в их смеси и предпочтительно с использованием ацетона или ДМФА. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как N2, Ar или Не. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как K2CO3, Na2CO3, NaH или их смесей. Температура реакции может варьировать в диапазоне от 20 до 150 С, в зависимости от выбранного растворителя, предпочтительно реакцию осуществляют при температуре от 30 до 100 С.- 16009193 Длительность реакции может варьировать от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч. Схема 4: Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VII) где n, R1, R2, R3, R4 R10, R11 и R12 определены применительно к формуле (I), R10 означает группу R10,определенную применительно к формуле (I), или представляет собой ее защищенную форму; R определен как подходящая N-защитная группа или как группа, такая как где R13 и R14 определены применительно к соединению формулы (I), или с его предшественником,или с его кислотно-аддитивной солью; и далее, при желании или необходимости, проводят дополнительные стадии, описанные выше. Соответствующие значения для Lg представляют собой, например галоген или сульфонилоксигруппу, например хлор, бром, иод, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппу или трифторацетил. Схема 5: Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены посредством восстановительного алкилирования соединений формулы (IX) где n, R1, R2, R3, R4 R10, R11 и R12 определены применительно к соединению формулы (I), R10 может также представлять собой ее защищенную форму; R определен как подходящая N-защитная группа или как группа, такая как где R13 и R14 определены выше применительно к соединению формулы (I), или с его предшествен- 17009193 ником, или с его кислотно-аддитивной солью; и далее, при желании или необходимости, проводят дополнительные стадии, описанные выше. Схема 6: Альтернативно, соединения формулы (I), в которых R13 означает низший алкильный радикал, такой как С 1-6 алкил, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, или бензильный радикал, в котором фенильное кольцо замещено и R14 означает водород, могут быть получены взаимодействием другого соединения формулы (X) где n, R1, R2, R3, R4 R10, R11 и R12 определены применительно к соединению формулы (I), R10 означает группу R10, определенную применительно к формуле (I), или может также представлять собой его защищенную форму, и где Rb означает атом водорода или бензильную группу, в которой фенильное кольцо замещено и которая удаляется гидрогенолизом, R определен как подходящая N-защитная группа или как группа, такая как где m, R5, R6, R7, R8 и R9 определены выше применительно к соединению формулы (I), с соединением формулы (XI) где R13 и R14 определены выше применительно к соединению формулы (I), или с его предшественником, или с его кислотно-аддитивной солью; и далее, при желании или необходимости, проводят дополнительные стадии, описанные выше. Аналогично, когда R10, R13 и R14 означают атомы водорода, указанные соединения могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением путем гидрогенолиза соответствующего индольного производного, в котором указанные выше заместители означают одну или более бензильных групп, удаляемых гидрогенолизом. Кроме того, индольные производные общей формулы (I), в которых R13 означает бензольную или замещенную бензольную группу, удаляемую гидрогенолизом, в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены путем частичного гидрогенолиза соответствующего индольного производного, в котором R14 идентичен описанному выше заместителю R13. Указанный гидрогенолиз проводят в растворителе, таком как этанол, в присутствии соответствующего катализатора, например, палладия на угле. Реакцию проводят в растворителе, таком как метанол или этанол, в присутствии водорода и подходящего катализатора, такого как палладий на угле. Новые промежуточные соединения общей формулы (II) приведены ниже где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными и означают водород,галоген, пергалогеналкил, гидроксигруппу, тиогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного(C1-C12)алкила,(С 2-С 12)алкенила,(C2-C12)алкинила,(С 3-С 7)циклоалкила,(С 3 С 7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (C1-C12)алкокси, цикло(С 3-С 7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила,моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио,тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, или R5 и R6, или R6 и R7, или R7 и R8,или R8 и R9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей, и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и сочетаний двойной связи и гетероатомов; "m" равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно m равно 1 или 2; R10 означает водород, галоген,пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного(C1-C3)алкила и арила; а также их стереоизомеры и их соли. Многочисленные способы получения соединений формулы (II) описаны в литературе. Некоторые из них приведены в J. Heterocyclic Chemistry, 16, 221 (1979), в публикации JP патента 57200362 А, в патенте США No. 3860608 и в DE 111890. Альтернативно, соединения формулы (II) могут быть получены соответствующим образом традиционными способами, используемыми для окисления индол-3 карбоксальдегидов, как описано в литературе (Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 1843, где НМРА и mCPBA используют в качестве окислителей). Новые промежуточные соединения общей формулы (VI) приведены ниже: где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными и означают водород,галоген, пергалогеналкил, гидроксигруппу, тиогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила, (С 2-С 12)алкенила, (С 2-С 12)алкинила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С 1-С 12)алкокси, цикло(С 3-С 7)алкокси, арила, арилокси,аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси,гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино,ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила,гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, моноалкила- 19009193 миноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино,алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, или R5 и R6, или R6 и R7, или R7 и R8, или R8 и R9,вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и сочетаний двойной связи и гетероатомов; "m" равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно m равно 1 или 2; R10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (C1 С 3)алкила и арила;Ra определен как водород, галоген (такой как хлор или бром), литиогруппа, триметилсилил, низший алкокси, бороновая кислота или трифторметансульфонатные группы; и их стереоизомеры и их соли; при условии, что когда R означает SO2Ph и все R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 заместители означают водород, то Ra никогда не может представлять собой бром, литиогруппу, триметилсилил, группу бороновой кислоты или трифторметансульфонатную группу. Методика получения соединения формулы (VI) описана в литературе (Heterocycles, vol. 30, no. 1,1990). Новые промежуточные соединения общей формулы (VII) приведены ниже где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидроксигруппу, тиогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила, (С 2-С 12)алкенила, (С 2-С 12)алкинила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3 С 7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С 1-С 12)алкокси, цикло(С 3-С 7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила,моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио,тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, или R5 и R6, или R6 и R7, или R7 и R8,или R8 и R9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и сочетаний двойной связи и гетероатомов; или R11 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать трехшестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и сочетаний двойной связи и гетероатомов; R10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (C1-C3)алкила и арила; "n" равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, для которых приводится значение n, могут быть линейными или разветвленными; и "m" равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно m равно 1 или 2; и Lg означает удаляемую группу, определенную выше, а также стереоизомеры и соли таких соединений. Новые промежуточные соединения общей формулы (IX) приведены ниже: где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11 и R12 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, пергалогеналкил, гидроксигруппу, тиогруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С 1-С 12)алкила, (C2-C12)алкенила, (С 2-С 12)алкинила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3 С 7)циклоалкенила, бициклоалкила, бициклоалкенила, (С 1-С 12)алкокси, цикло(С 3-С 7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацила, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила,моноалкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкиларилалкила, аралкоксиалкила, алкилтио,тиоалкила, алкоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновой кислоты и ее производных, сульфоновых кислот и их производных, фосфорной кислоты и ее производных; или смежные группы типа R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, или R4 и R5, или R5 и R6, или R6 и R7,или R7 и R8, или R8 и R9, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пятичленное или шестичленное кольцо, необязательно содержащее одну или более двойных связей и необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из О, N, S и сочетаний двойной связи и гетероатомов; R10 означает водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (C1-С 3)алкила и арила; "n" равно целому числу от 1 до 8, предпочтительно 1-4, где углеродные цепи, для которых приводится значение n, могут быть линейными или разветвленными; и "m" равно целому числу от 0 до 2, предпочтительно m равно 1 или 2; а также стереоизомеры и соли таких соединений. Стереоизомеры соединений общей формулы (I) могут быть получены по одному или более способов, приведенных ниже:i) Один или более реагентов могут использоваться в их оптически активной форме.ii) В процессе восстановления могут применяться оптически чистые катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором. Металлические катализаторы могут использоваться в процессе восстановления. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и т.п. Хиральные лиганды могут предпочтительно представлять собой хиральные фосфины (Principles ofiii) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными способами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами, или с хиральными аминоспиртами и хиральными аминокислотами. Затем полученная смесь диастереомеров может быть разделена обычными методами, такими как фракционная кристаллизация, хроматография и т.п., за которыми может следовать дополнительная стадия выделения оптически активного продукта путем гидролиза производного (Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).iv) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями. Хиральные кислоты, которые могут использоваться, включают винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания,которые могут использоваться, включают хинные алкалоиды, бруцин или соединения с основной аминогруппой, такие как лизин, аргинин и т.п. Меченые изотопами соединения по настоящему изобретению полезны с точки зрения изучения распределения по тканям лекарственного средства и/или субстрата и определения уровня достижения ткани-мишени. Так, меченые изотопами соединения нашли применение, в частности, в методах SPECT(однофотонная электронная компьютерная томография) и PET (эмиссионная позитронная томография). Фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой часть настоящего изобретения, могут быть получены путем обработки соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого как гид- 21009193 рид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и т.п. Могут использоваться растворители, такие как вода, ацетон, эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси. Могут использоваться органические основания, такие как лизин, аргинин, метилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин, трометамин, холин, гуанидин и их производные. В приемлемых вариантах кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки кислотами,такими как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, гидроксинафтоновая кислота, метансульфоновая кислота, яблочная кислота,уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, щавелевая кислота,хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п., в растворителях, таких как вода, спирты, эфиры, этилацетат, диоксан, ДМФА или низший алкилкетон, такой как ацетон, или их смеси. Различные полиморфы могут быть получены путем кристаллизации соединений общей формулы (I) в различных условиях, таких как используемые для перекристаллизации различные растворители или смеси растворителей, в варьирующих пропорциях, с использованием различных методов кристаллизации, таких как медленное охлаждение, быстрое охлаждение или очень быстрое охлаждение или постепенное охлаждение в процессе кристаллизации. Также может быть использовано нагревание соединения,расплавление соединения и отверждение путем постепенного или быстрого охлаждения, нагревания или расплавления в вакууме или в инертной атмосфере и охлаждение в вакууме или в инертной атмосфере. Один или несколько методов, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия твердой пробы и термомикроскопия могут использоваться для идентификации полученных полиморфов. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены традиционным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены в композицию для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) введения или ректального введения или имеющей форму, подходящую для введения ингаляцией или инсуффляцией. Термин "терапевтически эффективное количество" определен как количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) позволяет лечить или предупредить развитие конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослабляет, уменьшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предупреждает или задерживает начало развития одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства из числа приведенных в настоящем изобретении. Доза активных соединений может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как способ введения, возраст и вес пациента, природа и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и других аналогичных факторов. В этой связи, любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) дается с учетом указанных факторов. Доза активных соединений по настоящему изобретению, предлагаемая для перорального, парентерального, назального или буккального введения среднестатистическому взрослому человеку для лечения вышеуказанных состояний, составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозу и указанная доза может вводиться, например, 1-4 раза в день. Для целей перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например,таблеток или капсул, полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связующие вещества (например, предварительно желированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например,лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния,тальк или силикагель); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрий-крахмал-гликолят); а также смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетку может быть нанесено покрытие с использованием известных в данной области методов. Жидкие препараты для перорального введения могут, например, иметь форму растворов, сиропов или суспензий, они также могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим приемлемым носителем непосредственно перед употреблением. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как средства, способствующие суспендированию (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жирных кислот или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Для целей буккального введения композиция может иметь форму таблеток или пастилок, изготовленных традиционным способом. Активные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде, пригодном для па- 22009193 рентерального введения инъекцией, включая использование традиционных методов катетеризации и инфузии. Композиции для инъекция могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, они могут иметь вид ампул или контейнеров с многократными дозами с добавленным в них консервантом. Композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать средства, способствующие созданию композиции,такие как средства, способствующие суспендированию, стабилизаторы и/или средства, способствующие диспергированию. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в порошковой форме,пригодной для последующего восстановления соответствующим носителем, например, стерильной апирогенной водой, непосредственно перед употреблением. Активные соединения по настоящему изобретению могут быть также получены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживаемые клизмы, содержащие традиционные для суппозиториев основания, такие как какао-масло или другие глицериды. Для целей интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединений по настоящему изобретению могут удобно доставляться в виде аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или пульверизатора, или из капсул с использованием ингалятора или инсуффлятора. В случае использования аэрозоля под давлением используют соответствующий газ-вытеснитель, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и единица дозируемого количества может задаваться путем нажатия на клапан, контролирующий доставку отмеренного количества. Лекарственное средство, вводимое в контейнер под давлением или пульверизатор, может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как в случае использования капсульной формы оно должно быть предпочтительно в виде порошка. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, с использованием желатина), пригодные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть получены с использованием порошковой смеси соединения по настоящему изобретению и соответствующей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Аэрозольные композиции для лечения вышеуказанных состояний (например, мигрени) у среднестатистического взрослого человека предпочтительно изготавливаются таким образом, чтобы отмеряемая доза или "впрыск" аэрозоля содержал от 200 мкг до 1000 мкг соединения по настоящему изобретению. Общая дневная доза аэрозольного компонента составляет от 100 мкг до 10 мг. Введение может осуществляться несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, при этом каждый раз может вводиться 1, 2 или 3 дозы. Аффинность соединения по настоящему изобретению относительно различных рецепторов серотонина оценивают с использованием стандартных тестов на связывание радиолиганда, которые описаны в настоящем изобретении. Тест на связывание радиолиганда для различных подтипов 5-НТ рецептораi) Тест на 5-НТ 1 А Материалы и методы: Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках HEK-293. Радиолиганд: [3 Н]-8-OH-DPAT (221 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [0,5 нМ] Эталонное соединение: 8-OH-DPAT Положительный контроль: 8-OH-DPAT Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgSO4, 0,5 мМ EDTA и 0,1% аскорбиновой кислоты, при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-HT1A. Цитированная литература:ii) Тест на 5-НТ 1B Материалы и методы: Источник рецептора: мембраны полосатого тела крысы Радиолиганд: [125I]-иодцианопиндолол (2200 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [0,15 нМ] Неспецифическая детерминанта: серотонин-[10 мкМ] Эталонное соединение: серотонин- 23009193 Положительный контроль: серотонин Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,4), содержащем 60 мкМ (-) изопротеренола при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-HT1B. Цитированная литература:iii) Тест на 5-HT1D Материалы и методы: Источник рецептора: кора головного мозга человека Радиолиганд: [3 Н]-5-карбоксамидотриптамин (20-70 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ] Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин(5-СТ)-[1,0 мкМ] Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,7), содержащем 4 мМ CaCl2, 100 нМ 8-OH-DPAT, 100 нМ мезулергина, 10 мкМ паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 25 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-HT1D. Цитированная литература:iv) Тест на 5-НТ 2 А Материалы и методы: Источник рецептора: кора головного мозга человека Радиолиганд: [3 Н]-кетансерин (60-90 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ] Неспецифическая детерминанта: кетансерин [3,0 мкМ] Эталонное соединение: кетансерин Положительный контроль: кетансерин Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,5) при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме на стекловолокнистых фильтрах. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ 2A. Цитированная литература:v) Тест на 5-НТ 2C Материалы и методы: Источник рецептора: мембраны хориоидального сплетения свиньи Радиолиганд: [3 Н]-мезулергин (50-60 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ] Неспецифическая детерминанта: серотонин [100 мкМ]- 24009193 Эталонное соединение: миансерин Положительный контроль: миансерин Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,7), содержащем 4 мМ CaCl2 и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное количество с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ 2C. Цитированная литература:vi) Тест на 5-НТ 3 Материалы и методы: Источник рецептора: клетки N1E-115 Радиолиганд: [3H]-GR 65630 (30-70 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [0,35 нМ] Неспецифическая детерминанта: MDL-72222-[1,0 мкМ] Эталонное соединение: MDL-72222 Положительный контроль: MDL-72222 Условия инкубации: Реакцию проводят в 20 мМ HEPES (рН 7,4), содержащем 150 мМ NaCl, при 25 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ 3. Цитированная литература:vii) Тест на 5-НТ 4 Материалы и методы: Источник рецептора: мембраны полосатого тела морских свинок Радиолиганд: [3 Н]-GR 113808 (30-70 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [0,2 нМ] Неспецифическая детерминанта: серотонин (5-НТ)-[30 мкМ] Эталонное соединение: серотонин (5-НТ) Положительный контроль: серотонин (5-НТ) Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ HEPES (рН 7,4) при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в закууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-ГТ 4. Цитированная литература:viii) Тест на 5-НТ 5 А Материалы и методы: Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК 293 Радиолиганд: [3 Н]-ЛСД (60-87 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ] Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[1,0 мкМ] Эталонное соединение: мезилат метиотепина Положительный контроль: мезилат метиотепина- 25009193 Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgSO4 и 0,5 мМ EDTA, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ 5A. Цитированная литература:ix) Тест на 5-НТ 6 Материалы и методы: Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК 293 Радиолиганд: [3H]-LSD (60-80 Ки/ммоль) Конечная концентрация лиганда: [1,5 нМ] Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[0,1 мкМ] Эталонное соединение: мезилат метиотепина Положительный контроль: мезилат метиотепина Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgCl2 и 0,5 мМ EDTA, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина - 5-НТ 6. Цитированная литература:(5-СТ)-[0,1 мкМ] Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин Условия инкубации: Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgCl2 и 0,5 мМ EDTA, при 37 С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина - 5-НТ 7. Цитированная литература:Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, m. Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of 5hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204. Представленное ниже описание иллюстрирует способ получения различным образом замещенных соединений общей формулы (I) в соответствии с приведенными способами. Данное описание дано с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Термин комнатная температура относится к температуре 25-30 С. Точки плавления приводятся в некорректированном виде. ИК-спектры получают с использованием KBr и в твердом состоянии. Если особо не оговорено иное,все масс-спектральные анализы проводят с использованием условий ESI. Спектры 1 Н-ЯМР регистрируют при 200 МГц на приборе Bruker. В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ(99,8% D). В качестве внутреннего стандартного эталона используют TMS. Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (, м.д.). Для описания ЯМР сигналов используют следующие сокращения: с.=синглет, шс.=широкий синглет, д.=дублет, т.=триплет, к.=квартет, кви.=квинтет, г.=гептет,дд.=двойной дублет, дт.=двойной триплет, тт.=триплет триплетов, м.=мультиплет. Значение массы, получаемой методом ЯМР, корректируют с учетом фоновых пиков. Значения удельного вращения измеряют при комнатной температуре с использованием D-натрия (589 нм). Приведенные хроматографические данные относятся к колоночной хроматографии, которую осуществляют при использовании силикагеля с размером частиц 60-120 меш и в условиях давления, созданного азотом (флэш-хроматография). Описание 1: Основная методика получения моноперфталевой кислоты (D1) К смеси, содержащей фталевый ангидрид (2,22 г, 0,015 моль) и диэтиловый эфир (25 мл) добавляют- 26009193 раствор перекиси водорода (3,4 г, 0,03 моль, в виде 30% водного раствора) и реакционную смесь перемешивают при 25 С до растворения ангидрида. Реакционную смесь переносят в разделительную воронку, отделяют эфирный слой и водный слой экстрагируют эфиром (310 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и далее используют данный раствор моноперфталевой кислоты. Описание 2: 1-бензолсульфонил-2-фенил-1 Н-индол (D2) Способ I: В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную выравнивающей давление воронкой, вносят гидрид натрия (0,6 г в 50% в минеральном масле; 0,0125 моль) и ДМФА (8 мл). Медленно при 0 С добавляют 2-фенил-1 Н-индол (0,01 моль) и хорошо перемешивают реакционную смесь. Затем ее нагревают до 25 С и продолжают перемешивание еще в течение одного часа. Далее реакционную смесь охлаждают и медленно в течение 5 мин добавляют из воронки бензолсульфонилхлорид (2,1 г, 0,012 моль в 5 мл) и затем перемешивают при 25 С в течение 3 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакционную смесь выливают в холодную воду и продукт экстрагируют этилацетатом (225 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Обычно продукт представляет собой маслянистое соединение, которое в данном виде используют на следующей стадии. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве подвижной фазы 30% метанола в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения,которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Способ II: Вместо гидрида натрия (0,6 г 50% суспензии в минеральном масле; 0,0125 моль) используют либо гидроксид натрия (0,03 моль), либо гидроксид калия (0,03 моль) и аналогичные методики. Различные замещенные индолы обрабатывают замещенным фенилсульфонилхлоридом, как описано выше. Данные соединения идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Ниже приведен частичный перечень таких соединений: Перечень 1 Описание Масс-ион Описание 26: 1-бензолсульфонил-2-фенил-1 Н-индол-3-ол (D 26) Способ 1: 1-бензолсульфонил-2-фенил-1 Н-индол (D1) (0,01 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (15 мл) и переносят в трехгорлую колбу. К указанной смеси добавляют раствор моноперфталата (0,02 моль 50% суспензии) в эфире и перемешивают при 25 С в течение 3 ч. После завершения реакции летучие вещества удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют смесь этилацетат:вода (1:1) и затем бикарбонат натрия. Отделяют органический слой и водный слой экстрагируют этилацетатом (320 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли и отгоняют этилацетат с получением неочищенного промежуточного продукта. Данный промежуточный продукт используют на следующей стадии без очистки. Способ 2: Альтернативно, производные 1-бензолсульфонил-1 Н-индол-3-ола могут быть получены по методике, описанной в Heterocycles, Vol.30, No.1, 1990, при проведении реакции соответствующих бензолсульфонилиндолов с моноперфталатом магния. Могут быть получены различные другие производные общей формулы (I), описанной выше. Указанные соединения идентифицируют с использованием методов ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Ниже приведен частичный перечень таких соединений. Описание 50: 1-(3-гидроксииндол-1-ил)этанон (D50) В соответствии с методиками, описанными в литературе, получают следующие перечисленные ни- 29009193 же N-ацетилиндоксилы. Указанные соединения идентифицируют с использованием методов ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Перечень 3 Описание Масс-ион