Способ получения n-монозамещенных и n, n’- дизамещенных асимметричных циклических мочевин

1 Настоящее изобретение относится в основном к способам получения асимметрично замещенных циклических мочевин, полезных в качестве ингибиторов ВИЧ протеазы.Chem. 58 (12), 3387 - 3390, 1993) описывают прямое образование циклической изомочевины из диамина путем взаимодействия цис-экзо-2,3 диамино-5-норборнена и тетраэтилортокарбоната в присутствии уксусной кислоты (cхема 1). Схема 1 Н. Kohn et. al. (J. Org. Chem. 42, 941, 1977) описывают образование циклической изомочевины из циклической мочевины путем взаимодействия N-ацетилциклической мочевины и триэтилоксонийтетрафторбората (cхема 2). Схема 2 Одновременно рассматриваемая переуступленная заявка на патент США 08/230562 от 20 апреля 1994 г. описывает процесс получения симметрично или асимметрично азотдизамещенных или -монозамещенных циклических мочевин, имеющих широкий набор гидроксизащитных групп для диола, как показано на схеме 3. В этом способе требуется хроматографическое разделение незамещенной и Nмонозамещенной циклической мочевины. Схема 3 Одновременно рассматриваемая переуступленная заявка на патент США 08/197630 от 16 февраля 1994 г. широко описывает способ получения симметрично или асимметричноN,N'-дизамещенных или N-монозамещенных циклических мочевин, имеющих широкий набор гидроксилзащитных групп, путем циклизации не- (R22 и R23 - Н), моно- (один из R22 и R23 Н, в то время как другой - не водород) или дизамещенного (как R22, так и R23 - не водород) линейного диамина до соответствующей циклической мочевины, как показано на схеме 4. На практике не предусмотрено никакого восстановления при циклизации N-моно- или N,N'дизамещенных диаминов. Та же самая заявка учит, что асимметричные N,N' - дизамещенные циклические мочевины могут синтезироваться путем взаимодействия N,N'-незамещенной циклической мочевины с менее чем двумя эквивалентами алкилирующего агента с последующим хроматографическим разделением полученной смеси, включающей незамещенную циклическую мочевину, N-монозамещенную циклическую мочевину и симметричную N,N'дизамащенную циклическую мочевину. Алкилирование N-монозамещенной циклической мочевины алкилирующим агентом в присутствии сильного основания затем дает асимметричные N,N'-дизамещенные циклические мочевины. Схема 4 В заявке США 08/197630 также описана циклизация азотнезамещенного ацетонидзащищенного диаминдиола с КДИ в метиленхлориде, хотя и при низких выходах. Выход этой циклизации мог бы быть улучшен, если ее проводить в тетрахлорэтане с обратным холодильником. Циклизация азотнезамещенного бис- Меmзащищенного диаминдиола, как показано,происходит с высоким выходом. Использование ациклических диолзащитных групп позволяет получать высокие выходы циклизации, но дает промежуточные соединения, которые являются нежелательными маслами. Эти промежуточные соединения также ведут к понижению выходов в последующих стадиях процесса. Циклизация бис-Меmзащищенного бис-монофенилгидразиндиола (I) фосгеном до соответствующей циклической мочевины (II) (как показано на схеме 5) описано в той же самой ссылке, однако на практике никакого восстановления описано не было. Хотя ассиметричные N,N'-дизамещенные циклические мочевины могут быть получены способами, описанными выше, продукты часто бывают загрязнены симметричной N,N'дизамещенной мочевиной, и выходы, как правило, бывают непредсказуемыми и низкими. Оба технологических процесса также дают непредсказуемые количества неалкилированной циклической мочевины. Поскольку асимметричные N,N'-дизамещенные циклические мочевины обладают меньшей степенью кристалличности и более растворимы, они могут давать преимущества в препаратах и в отношении пероральной биологической доступности по сравнению с их симметричными аналогами. Кроме того ассиметричные N,N'-дизамещенные циклические мочевины могут оказаться лучшими с точки зрения устойчивости, главной проблемы для ингибиторов ВИЧ протеазы. Ясно, что способ, который указывает эти соединения с хорошим выходом и степенью чистоты, имеет значительную промышленную ценность. Несмотря на различные способы их получения, все еще существует потребность в более эффективных и дешевых способах для получения таких соединений - ингибиторов ВИЧ протеазы на основе ассиметричной N,N'-дизамещенной и N-монозамещенной циклической мочевины при высоких выходах из легко доступных исходных материалов. Настоящее изобретение указывает усовершенствованные способы для синтеза таких соединений и способы для синтеза промежуточных соединений для их синтеза. Настоящее изобретение указывает чистый N-моноалкилированный или N,N'-асимметричный диалкилированный материал с хорошим выходом без загрязнения симметричными побочными продуктами или неалкилированной мочевиной.[1] В соответствии с этим изобретением указывается способ получения соединений формул (VIа) и (VIb). или их фармацевтически приемлемых солей или форм пролекарств для их получения, гдеR11 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2NR13R14,13 14C5 - C14 карбоциклический остаток, замещенный 0 - 3 R12; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 3R11 А независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2N(R13 А)(R14 А),13 А 5 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0 - 3 R12 А;SOmR13 А, C1-C4 галогеналкил, C1-C4 галогеналкокси, С 1-C4 алкокси, С 2-С 4 алкинил, фенил, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Вr, CN, NO2, СF3, C1-C4 алкилом, C1-С 4 алкокси или ОН; иR11A и R16, когда они заместители на смежных атомах углерода, могут, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать 5 - 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система является необязательно замещенной Cl, F, Вr, CN, NO2, CF3, C1C4 алкилом, C1-С 4 алкокси, NH2 или ОН;R12, когда он заместитель на углероде, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, C1-C4 алкокси, -СO2 Н,остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, остаток борной кислоты, сульфонамид, формил,С 3-С 6 циклоалкокси, -OR13, -NR13R14, C1-C4 алкил, замещенный -NR13R14, C2-С 6 алкоксиалкил,необязательно замещенный -Si(СН 3)3, C1-C4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C1C4 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, C1-C4 алкоксикарбонил, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1C4 алкилкарбонил, С 1-С 4 алкилкарбониламино,-S(O)mR13,-SO2NR13R14,-NHSO2R14,13N(OR14); 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; илиR12 может быть 3 - или 4 - атомной углеродной цепью,присоединенной к смежным атомам углерода на кольце, образуя конденсированное 5 или 6- членное кольцо, указанное 5- или 6 членное кольцо является необязательно замещенным на алифатическом атоме углерода галогеном, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, гидрокси или -NR13R14; и когда R12 присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть =О или =S; или когда R12 присоединен к сере, он может бытьR12, когда он заместитель на азоте, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C1-C4 гидроксиалкил, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкил, С 3 циклоалкил,С 3-С 6 циклоалкилметил,С 6R12A , когда он заместитель на атоме углерода, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-C6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, C1-C4 алкокси, -СО 2 Н,остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, остаток борной кислоты, сульфонамид, формил,С 3-С 6 циклоалкокси, -OR13 А , C1-C4 алкил, замещенный -NН 2, -NH2, -NHMe, C2-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный Si(СН 3)3, C1-C4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси,C1-C4 галогеналкил, C1-C4 галогеналкокси, C1-C4 алкоксикарбонил, C1-С 4 алкилкарбонилокси, C1C4 алкилкарбонил, C1-C4 алкилкарбониламино,-S(O)mMe, -SO2NH2, -NHSO2Me, -OCH2CO2R13A,2-(1-морфолино)этокси; 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы;R12A может быть цепью из 3 или 4 атомов углерода, присоединенных к смежным атомам углерода на кольце с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, указанное 5 или 6-членное кольцо является необязательно замещенным на алифатических атомах углерода галогеном, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, гидрокси, или - NH2; и когда R12A присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть =O или =S; или когда R12A присоединен к сере, он может бытьR12A когда он заместитель на азоте, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C1-С 4 гидроксиалкил, C1-C4 алкокси, C1-С 4 алкил, С 3 С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 2-С 6 алкоксиалкил, C1-С 4 галогеналкил, C1-C4 алкоксикарбонил, -СO2 Н, C1-C4 алкилкарбонилокси иR13 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н; гетероцикл, замещенный 0 - 3 R11A и 0 16 1R ; фенил, замещенный 0 - 3 R11A; бензил, замещенный 0 - 3 R11A;R14 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: водород, С 1-С 6 алкокси, С 2-C6 алкенил, фенил, бензил, аминозащитную группу, когда R14 присоединен к N, гидроксил- или карбоксилзащитную группу, когда R14 присоединен к О; иR13A и R14A независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей: Н и C1-С 6 алкил;R16 независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, C1-C4 галогеналкила,C1-C4 галогеналкокси, C1-С 4 алкокси, С 1-С 6 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, фенэтила,фенокси, С 3-С 10 циклоалкила, С 3-C6 циклоалкилметила, С 7-С 10 арилалкила, С 2-С 6 алкоксиалкила, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1-С 4 алкилкарбонила, бензилокси, С 3-C6 циклоалкокси или фенила, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Вr, CN, NO2, СF3, C1C4 алкилом, C1-С 4 алкокси или ОН; илиR11A и R16, когда они заместители на смежных атомах углерода, могут, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать 5 - 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система является необязательно замещенной Cl, F, Вr, CN, NO2, СF3, С 1 С 4 алкилом, C1-С 4 алкокси или ОН;R22 и R23 независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей:C2-C8 алкинил, замещенный 0 - 3 R31; С 3-C14 карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0 - 5 R31 и 0 - 5 R32 и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 2R31 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей:NR13R14, -NR13 С(=S)NR13R14, -NR14SO2NR13R14,-NR14SO2R13, -SO2NR13R14, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, С 3-С 10 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси,нитро, С 7-С 10 арилалкил, остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, оксим, остаток борной кислоты, сульфонамид, формил, С 3-С 6 циклоалкокси, C1-C4 алкил, замещенный -NR13R14, C1-C4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси,C1-С 4 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, C1-C4 алкоксикарбонил, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1C4 алкилкарбонил, C1-C4 алкилкарбониламино,-OCH2CO2R13, 2-(1-морфолино)этокси, азидо,-С(R14) = N(OR14); С 5 - C14 карбоциклический остаток, замещенный 0 - 5 R32; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система, является замещенной 0 - 2R32, когда он заместитель на атоме углерода, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: фенэтил, фенокси, С 3-С 10 циклоалкил, С 3 С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, гидразид, оксим, остаток борной кислоты, С 2-С 6 алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C1 С 4 алкилкарбонилокси, -NHSO2R14, бензилокси,галоген, 2-(1-морфолино)этокси, -СO2R13, остаток гидроксамовой кислоты, -CONR13NR13R14,циано, сульфонамид, -СНО, С 3-С 6 циклоалкокси, -NR13R14, -С(R14) = N(OR14), -NO2, -OR13,-NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -С(=O)NR13R14,-ОС(=O)NR13R14,-С(=O)R11,-ОС(=O)R11,13 9 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы,замещенное 0 - 2 R12;R32 может быть цепью из 3 или 4 атомов углерода, присоединенной к смежному атому углерода на кольце с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, указанное 5 или 6-членное кольцо является необязательно замещенным на алифатических атомах углерода галогеном, C1-С 4 алкилом, C1-C4 алкокси, гидрокси, или -NR13R14; когда R32 присоединен к насыщенному углероду, он может быть =О, =S, =NOH; и когда R32 присоединен к сере, он может быть =О; р равен 0, 1, или 2;R32, когда он заместитель на азоте, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C1-C4 гидроксиалкил, C1-C4 алкокси, C1-С 4 алкил, С 3 С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, -CH2-С(=O)-(C1-C4 алкил)NR13R14; -С(=O)-(C1-C4 алкил)-NR13CO2R13; или 1 - 3 аминокислоты связаны вместе через амидные связи и связаны с атомом N через карбоксилатное окончание; и все функциональные группы, такие как амины, карбоксилы, кетоны, альдегиды, гидразины, гуанидины, гидроксамовые кислоты,спирты, оксимы, и тиолы, которые являются реакционноспособными в химических реакциях этого способа, защищены в такой форме, когда защитная группа может сохраняться или быть удалена. Указанный способ включает стадии: стадия (1 а): прямое получение изомочевины: контактирование соединения формулы (Х)R12; гидроксилзащитной группой; или любой группой, которая, когда она вводится субъекту - млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы; или-ОС(ОСН 3)(СН 2 СН 2 СН 3)О-; и где все остальные заместители такие, как определено выше; в растворителе с избытком тетраалкилортокарбоната, (R1-О)4 С, где R1 представляет метил или этил, в присутствии кислоты при подходящей температуре в течение времени, достаточного для образования соединения формулы которое необязательно выделяют; или, в качестве альтернативы; стадия (1b): получение мочевины, а затем изомочевины: контактирование соединения формулы (Х) при соответствующей скорости реакции, необязательно в присутствии стерически затрудненного аминового основания, в апротонном растворителе, по крайней мере, с 1 молярным эквивалентом циклизующего агента при различных температурах, от температуры окружающей среды и до нагрева с обратным холодильником,в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (I) где все заместители такие, как определено выше, которое необязательно выделяют, и взаимодействие с соединением формулы (I) в апротонном растворителе с 1 - 2 молярными эквивалентами кислородалкилирующего агента (R1 - Y), 11 где R1 является таким, как определено выше, иY представляет -ОSO2 СF3, -OSO2- арил, (СН 3 СН 2)2OBF4, или -(СН 3)2OBF4, в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (II), которое необязательно выделяют; и стадия (2): алкилирование изомочевины: контактирование соединения формулы (II) в апротонном растворителе, по крайней мере, с одним молярным эквивалентом сильного основания и, по крайней мере, одним молярным эквивалентом азот алкилирующего агента R22 - Z(где R22 такой, как определено для соединений формулы (VIа) и (VIb), и Z - уходящая группа,такая, как галоидная или сульфонатная) в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (III) где R22 такой, как определен выше, которое необязательно выделяют; и стадия (3 а): алкилирование моноалкилированной изомочевины: контактирование соединения формулы (III) в апротонном растворителе,по крайней мере, с одним молярным эквивалентом азоталкилирующего агента R23 - Z в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (IV)(III) с реагентом или при условиях, или с комбинацией реагентов и/или условий в течение времени, достаточного для осуществления удаления R5, R6 и R1 и для образования соединения формулы (VIa) которое выделяют; или, в качестве альтернативы, после стадии (2); стадия (3 с): преобразование моноалкилированной изомочевины в моноалкилированную мочевину: контактирование соединения формулы (III) в растворителе, по крайней мере, с 2 молярными эквивалентами кислороддеалкилирующего агента для изомочевины в течение 12 времени, достаточного для образования соединения формулы (V) которое необязательно выделяют; и после стадии (3 с); стадия (4 с): алкилирование моноалкилированной мочевины: контактирование соединения формулы (V) в апротонном растворителе, по крайней мере, с одним молярным эквивалентом сильного основания и, по крайней мере, одним молярным эквивалентом азоталкилирующего агента R23 - Z в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (IV), которое необязательно выделяют; или, в качестве альтернативы,после стадии (3 с); стадия (4d): снятие защиты с моноалкилированной мочевины: контактирование соединения формулы (V) с реагентом или при условиях,или с комбинацией реагентов и/или условий в течение времени, достаточного, чтобы произвести удаление R5 и R6, и для образования соединения формулы (VI а), которое выделяют; и после стадий (3 а) и (4 с); стадия (5): снятие защиты с бисалкилированной мочевины: контактирование соединения формулы (IV) с реагентом или при условиях,или с комбинацией реагентов и/или условий в течение времени, достаточного, чтобы произвести удаление R5, R6 и любых защитных групп и/или преобразовать функциональные группы в их желаемую форму с образованием соединения формулы (VI b), которое выделяют. Область действия настоящего изобретения может быть далее пояснено согласно схеме 6. Схема 6 13 Настоящее изобретение относится к получению моноалкилированной (формула (VI а и асимметричной N,N'-диалкилированной (формула (VI b циклической мочевины из линейных диаминодиолов (формула (X. В первой стадии изобретения линейный диамин (формула(Х циклизуют либо прямым, либо косвенным методом до изомочевины (формула (II. Непосредственное получение соединения (II) выполняют путем обработки соединения (Х) тетраалкилортокарбонатом (стадия (1 а. Косвенное(непрямое) получение соединения (II) выполняют путем обработки соединения (Х) циклизующим агентом с образованием циклической мочевины (I), которую затем обрабатывают кислородалкилирующим агентом с образованием желаемых соединений (стадия (1 b. Обработка соединения (II) азоталкилирующим агентом дает соединение (III) (стадия (2. Соединение(III) преобразуют в соединение (VI а) через стадию (3 b) обработкой комбинацией реагентов и/или условий для удаления R5 и R6 и Одеалкилирования изомочевины. Соединение(III) может также быть преобразовано в соединение (VI а) путем первой обработки реагентом для удаления R1 с образованием соединения (V)(стадия 3 с) и путем второй обработки (V) комбинацией реагентов и/или условий для удаленияR5 и R6 (стадия 4 d). В качестве альтернативы,соединение (III) может быть преобразовано в соединение (IV) путем обработки вторым азоталкилирующим агентом (стадия 3 а). Другой способ получения соединения (IV) - обработка соединения (V) азоталкилирующим агентом. В заключение соединение (IV) преобразуют в желаемую конечную асимметричную N,N'дизамещенную циклическую мочевину (VI b) путем его обработки комбинацией реагентов и/или условий, которые удаляют R5, R6 и любую другую защитную группу и необязательно преобразуют функциональные группы в их желательную форму. Способ настоящего изобретения описывается ниже. Стадия (1 а): прямое получение изомочевины. Эта стадия включает циклизацию линейного диаминового свободного основания или его соли до циклической изомочевины. Таким образом соединение (Х) или необязательно его соль в присутствии, по крайней мере, одного молярного эквивалента стерически затрудненного аминового основания в присутствии кислоты в растворителе приводят в контакт, по крайней мере, с 1 молярным эквивалентом тетраалкилортокарбоната при температуре 50 С с обратным холодильником в течение 5-72 ч с образованием соединения (II), которое необязательно выделяют. Подходящие кислоты для этой стадии включают, в качестве примера, а не ограничения,камфорасульфоновую кислоту и родственные стереоизомеры и п-толуолсульфокис 000363 14 лоту. Кислота может присутствовать в количестве до моля кислотного катализатора, в интервале 0,05 - 1,0 молярного эквивалента. Термин "тетраалкилортокарбонат" относится к реагенту формулы (R1 - О)4 С, где R1 представляет метил или этил. Предполагается, что это непосредственное получение изомочевины из линейного диамина включает, по крайней мере, два промежуточных продукта реакции которые не выделяют. Реакционный растворитель может быть непосредственно самим тетраалкилортокарбонатом. Другие подходящие апротонные растворители для этой стадии включают, в качестве примера, а не ограничения, метиленхлорид, толуол, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, диметоксиэтан, 1,1,2,2,-тетрахлорэтан,бензол, циклогексан, пентан, гексан, циклогептан, метилциклогексан, гептан, этилбензол, м-,о-, или п-ксилол, октан, индан, нонан, нафталин,1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фуран, четыреххлористый углерод,гексафторбензол,1,2,4 трихлорбензол, о-дихлорбензол, хлорбензол или фторбензол. Термин "реагент гидроксизащитной группы" (или "О - защищенной" ) относится к любому реагенту, известному в области органического синтеза для защиты гидроксильных групп,который реагирует с гидроксилом с получением гидроксильной группы, защищенной гидроксизащитной группой. Такие защитные группы включают группы, перечисленные в Green andWuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",John WileySons, (1991) New York, описание которых здесь включается в качестве ссылки. Гидроксизащитные группы являются устойчивыми по отношению к основаниям и могут включать, но не ограничены ими, ацильные группы, ароматические карбаматные, эфирные и алкильные группы. Примерами являются метил, метоксиметил(MOM), метилтиометил, бензилоксиметил, третбутоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM),2,2,2-трихлорэтоксиметил,2-(триметилсилил) этоксиметил (SEM), тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, трет-бутил, трифенилметил,триметилсилил,триэтилсилил,т.-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, пивалоат или N-фенилкарбамат. Подходящие гидроксизащитные группы могут также включать следующие защитные группы в качестве эфиров: бензил, аллил, пметоксибензилоксиметил, трихлорэтоксиметил,п-метоксибензил, трет-бутил, о-нитробензил,трифенилметил, оксидиметилен-1,3-диил, п 15 метоксифенилдифенилметил, п-нитробензил и триизопропилсилил. Условия, позволяющие удалить тетрагидропиранил, трифенилметил, тетрагидрофуранил, метоксиметил, бензилоксиметил, пметоксибензилоксиметил,2-триметилсилилэтоксиметил,трет-бутоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, трихлорэтоксиметил, трет-бутил,п-метоксифенилдифенилметил могут включать:(а) 1 - 4 М HCl в безводном или водном метаноле, этиловом спирте, изопропаноле, тетрагидрофуране, диоксане или диэтиловом эфире; (b) 1- 4 М H2SO4 в безводном или водном метаноле,этиловом спирте, изопропаноле, тетрагидрофуране, диоксане или диэтиловом эфире; (с) смола полистиролсульфоновой кислоты в безводном или водном метаноле, этиловом спирте, изопропаноле, тетрагидрофуране, диоксане или диэтиловом эфире; (d) 10 -100 % трифторуксусная кислота в дихлорметане; или (е) птолуолсульфоновая кислота или камфарсульфоновая кислота в безводном или водном метаноле, этиловом спирте, изопропаноле. Условия, позволяющие удалить бензил,бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил,п-метоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, представляют гидрогенолиз в присутствии 1 - 17 % палладия на угле, или палладиевой сажи. Условия, позволяющие удалить О-нитробензильную группу, включают облучение соединения на длине волны 320 нм в течение 560 мин. Условия, позволяющие удалить 2 - триметилсилилэтоксиметил, трет - бутилдиметилсилил, триизопропилсилил, трет - бутилдифенилсилил, могут включать обработку соединения тетрабутиламмонийфторидом или гидрофторидпиридиниевым комплексом в ТГФ, ДМФ или диметилпропиленмочевине. Условия, позволяющие удалить аллил, могут включать изомеризацию аллилового эфира с[Ir (COD) (Ph2MeP)2] PF6 или (Рh3 Р)3RhСl в тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или диоксане с последующим гидролизом с водной HgCl2. Соединения настоящего изобретения могут содержать циклическую ацетальную или кетальную гидроксилзащитную группу-ОС(СН 3)2O- или -ОСН 2OСН 2O-, или другие такие группы. Как он здесь используется, термин "циклическая ацетальная защитная группа" включает любую защитную группу, известную в области органического синтеза, для защиты 1,2 диольной группы путем получения циклической ацетальной или циклической кетальной группы. Такие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, перечисленные в Greene andWuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",John WileySons, (1991) New York, описание которых тем самым включается в качестве ссылки. Примеры таких циклических ацетальных или кетальных 1,2-диолзащитных групп 16 включают метиленацеталь, этилиденацеталь,2,2,2-трихлорэтилиденацеталь, ацетонид, циклогептилиденкеталь,циклопентилиденкеталь,циклогексилиденкеталь,бензилиденацеталь,фенантрилиден, метоксиметиленацеталь и замещенные или незамещенные карбоциклические диэфиры (такие как оксидиметилен-1,3 диил ), дитиоэфиры, смешанные эфиры, эноловые эфиры или кетоны. Стадия (1b): непрямое получение изомочевины. Эта стадия включает циклизацию линейного диаминового свободного основания или соли до циклической мочевины с последующим кислородалкилированием до изомочевины. Таким образом, в первой части этой стадии соединение (Х) в апротонном растворителе при -20-30 С в инертной атмосфере, необязательно в присутствии 0-2 молярных эквивалентов стерически затрудненного аминового основания,приводят в контакт, по крайней мере, с одним молярным эквивалентом подходящего циклизующего агента,который может необязательно добавляться при температуре,ниже чем температура реакции, в течение времени от 10 мин до 3 дней с образованием соединения(I),которое необязательно выделяют. В качестве "циклизующего агента" подразумевается реагент или условие, или комбинация реагентов и условий, которые могут давать получение циклической мочевины из диамина формулы (II). Примеры подходящих циклизующих реагентов включают, но не ограничиваются ими, фенилхлорформиат, фенилтетразоилформиат, фосген, дифосген, трифосген, оксалилхлорид,С 1-С 4 диалкилкарбонат,N,N'дисукцинимидилкарбонат, трихлорметилхлорформиат, 1,1'-карбонилдиимидазол, этиленкарбонат,виниленкарбонат и 2(S),3 пиридиндиилкарбонат. Термин "стерически затрудненное аминное основание" предназначен для включения любого из ряда азотсодержащих оснований, где азот окружен группами с такими стерическими требованиями, что доступность азота уменьшается. Примеры стерически затрудненных аминных оснований, полезных для предложенного способа, включают, в качестве примера и без ограничений, ароматические и алифатические амины,алкилзамещенные пиридины, 1,8-диазабицикло(DBU) или тетраметилэтилендиамин (TMEDA). Во второй части этой стадии соединение(I) в апротонном растворителе приводят в контакт с 1-2 молярными эквивалентами кислород 17 алкилирующего агента (R1 - Y) при температуре 0 - 120 С в течение 1 - 24 ч с образованием соединения формулы (II), которое необязательно выделяют. Термин "кислородалкилирующий агент" относится к реагентам формулы R1 - Y, где R1 метил или этил, и Y - уходящая группа, таким как сульфонатный или диалкиловый эфир, полученные из триалкилоксонийбората. Примеры таких реагентов включают, в качестве примера и без ограничения, метилтрифлат, метилтозилат,метилбензолсульфонат,триметилоксонийтетрафторборат,триэтилоксонийтетрафторборат. Подходящие апротонные растворители для этой стадии включают, в качестве примера и без ограничения: метиленхлорид, хлороформ, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, метил-третбутиловый эфир, диметоксиэтан, этилацетат,1,1,2,2-тетрахлорэтан, бензол, циклогексан, пентан, гексан, циклогептан, метилциклогексан,гептан, этилбензол, м-, о-, или п-ксилол, октан,индан, нонан, нафталин, тетраметилмочевину,нитробензол, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фуран,диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, этиленгликольдиэтиловый эфир, диэтиленгликольдиметиловый эфир, диэтиленгликольдиэтиловый эфир, триэтиленгликольдиметиловый эфир, четыреххлористый углерод,бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, дибромметан, бутилхлорид,трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 2-хлорпропан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, о-дихлорбензол, хлорбензол или фторбензол. Стадия (2): алкилирование изомочевины. Эта стадия включает моноалкилирование изомочевины азоталкилирующим агентом. Таким образом, соединение (II) в апротонном растворителе приводят в контакт, по крайней мере,с 1 молярным эквивалентом сильного основания и, по крайней мере, с 1 молярным эквивалентом азоталкилирующего агента (R22 - Z ) при температуре 0 - 30 С в течение 6-24 ч с образованием соединения формулы (III). Как он используется здесь, термин "алкилирующий агент" относится к реагенту формулы R22 - Z или R23 - Z, где R22 и R23 определены выше, и Z - уходящая группа, такая как те, что обычно используются в области азоталкилирования. Подходящие группы Z могут включать галоидные соединения и сульфонаты, такие как,в качестве примера и без ограничения, Вr, Cl, I иR3 -SО 3-. Здесь R3 может быть любой группой,обычно присоединяемой к атому серы сульфоновых кислот или сложных эфиров, где указанные реагенты используются как алкилирующие агенты. Как он используется здесь, термин "сильное основание" относится к основанию, способному удалить Н из протонированного азота изомочевины. Подходящие основания включа 000363 18 ют, но не ограничены ими, неорганические основания, такие как алкоксиды, фосфаты, карбонаты и гидриды металлов. Примеры таких оснований включают в качестве примера и без ограничения, гидрид натрия, трет-бутоксид калия,гидрид калия, карбонат лития, углекислый натрий, карбонат калия и карбонат цезия. Подходящие апротонные растворители для этой стадии включают, в качестве примера и без ограничения,диметилформамид,диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бензол, толуол и N-метилпирролидон. Стадия (3 а): алкилирование моноалкилированной изомочевины. Эта стадия включает алкилирование второго азота изомочевины с образованием асимметричной N,N'-бисалкилированной циклической мочевины. В этой стадии азотное алкилирование происходит одновременно с преобразованием изомочевины в мочевину. Таким образом, соединение (III) обрабатывают азот алкилирующим агентом (R23-Z, как описано выше) при температуре 45 - 90 С в течение 12-24 ч с образованием соединения (IV), которое необязательно выделяют. Стадияc мoнoaлкилиpoвaннoй изомочевины. Эта стадия включает одновременное снятие защиты диольной группы и преобразование изомочевины в мочевину с получением Nмоноалкилированной циклической мочевины. Эта стадия выполняется вместо стадии (3 а), когда желаемый продукт - скорее монозамещенная, чем N,N'-дизамещенная циклическая мочевина. Эта стадия может также выполняться в качестве альтернативы комбинации стадий (3 с) и (4d), продукт которых является той же самой циклической мочевиной с N-монозамещенным защищенным диолом. Таким образом соединения (III) обрабатывают комбинацией реагентов и/или условий в течение времени, необходимого для того, чтобы произвести удаление R1, R5, R6 и любой другой защитной группы с образованием соединения (VIa). Пример такого одновременного преобразования - обработка соединения (III), где R1, R5 и R6 - лабильные кислотные группы, неорганической кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота в воде, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе или катионообменной смоле Dowex 50 в (Н+) форме в воде,для образования соединения (VIa). Другие подходящие растворители включают метанол, этиловый спирт, и тетрагидрофуран. Стадия (3 с): преобразование, моноалкилированной изомочевины в моноалкилированную мочевину. Эта стадия включает селективное преобразование изомочевины в мочевину при оставлении диолзащитных групп R5 и R6 интактными. Продукт этой стадии (V) доводят либо до соединения (VI а) через стадию (4 d), либо до со 19 единения (IV) через стадию (4 с). Таким образом, соединение (III) в растворителе обрабатывают кислородным агентом, деалкилирующим изомочевину, при температуре 30 - 250 С в течение времени 0,5 - 120 ч с образованием соединения (V), которое необязательно выделяют. Как он используется здесь, термин "кислороддеалкилирующий агент для изомочевины" относится к любому реагенту или комбинации реагентов и/или условий, которые произведут удаление R1. Пример такого реагента - гидразин. Таким образом, когда R5 и R6 являются устойчивыми гидразиновыми группами, такими как ацетонид или оксидиметилен -1,3-диил, и R1 метил, последующая обработка соединения (III) гидразином дает соединение (V). Когда R5 и R6 устойчивые основные группы, могут использоваться гидроксид натрия (1 н) или метоксид натрия в спирте или в воде, или другом подходящем растворителе, чтобы удалить R1. Стадия 4 (с): алкилирование моноалкилированной мочевины. Эта стадия включает алкилирование незамещенного азота N - монозамещенной циклической мочевины с образованием асимметричнойN, N' - дизамещенной циклической мочевины. Эта стадия - вторая из комбинации стадий (объединенная со стадией (3 с, которые указывают альтернативный путь для получения соединения(IV). Таким образом, соединение (V) в апротонном растворителе приводят в контакт, по крайней мере, с одним молярным эквивалентом сильного основания и, по крайней мере, с одним молярным эквивалентом азоталкилирующего агента R23 - Z при температуре 0 - 30 С в течение 0,5 - 24 ч, с образованием соединения (IV). Предпочтительное сильное основание гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Подходящие апротонные растворители для этой стадии включают, в качестве примера и без ограничения,диметилформамид,диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, бензол, толуол, и N -метилпирролидон. Стадия 4 (d): снятие зaщиты c моноaлкилиpовaнной мочевины. Эта стадия включает удаление защитной группы с защищенной N-монозамещенной циклической мочевины для образования Nмонозамещенной циклической мочевины со снятой защитой. Таким образом, соединение (V) в растворителе приводят в контакт с комбинацией реагентов и/или условий в течение времени, достаточного для образования соединения(VI а). Пример такой комбинации - нагретая водная соляная кислота для удаления R5 и R6,когда они - лабильные кислотные группы. Подходящий растворитель для этой стадии будет выбран в соответствии с конкретным преобразованием, которое выполняют. Такой подходящий растворитель должен быть инертным к условиям реакции и реагентам, хотя он может и сам участвовать в снятии защиты. 20 Стадия (5): снятие защиты с N,N'дизамещенной циклической мочевины. Эта стадия включает снятие защиты соединения (IV) для получения соединения (VI b). Эта стадия может включать удаление больше чем одной защитной группы и/или преобразование функциональных групп на R4, R7, R22 и R23 в их желаемую форму. Один из примеров этой стадии - взаимодействие соединения (IV), где R5 и R6 берутся вместе с образованием-ОС(СН 3)2O-, в растворителе с водной неорганической кислотой, такой как соляная кислота,в течение времени, достаточного для образования соединения (VI b). Разумный выбор растворителей для этой стадии делается в соответствии с конкретным преобразованием, которое в ней производят. Как описано выше, предлагаемый способ иллюстрируется схемой 7. Эта схема не должна рассматриваться как ограничение изобретения,а служит только в качестве иллюстрации одного из примеров его осуществления. Схема 7 Описанные здесь соединения могут иметь асимметричные центры. Все хиральные, диастереомерные и рацемические формы включаются в настоящее изобретение. Множество геометрических изомеров олефинов, двойных связей С =N, и т. п. также может быть представлено в соединениях, описанных здесь, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Понятно, что некоторые соединения настоящего изобретения содержат асимметрично замещенный углеродный атом и могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. В данной области хорошо известно как получить оптически активные формы, например, разделением рацемических форм или путем синтеза из оптически активного исходного материала. Также понятно, что цис 21 и транс - геометрические изомеры соединений настоящего изобретения описываются и могут быть выделены как смесь изомеров, так и отдельные изомерные формы. Все хиральные,диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры являются желательными, если не указаны конкретная стереохимическая или изомерная форма. Термин "аминозащитная группа" (или "N защищенная") относится к любой группе, известной в области органического синтеза для защиты аминогрупп. Как он используется здесь,термин "реагент аминозащитной группы" относится к любому реагенту, известному в области органического синтеза для защиты аминогрупп,который может реагировать с амином, давая амин, защищенный аминозащитной группой. Такие аминозащитные группы включают группы, перечисленные в Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John WileyYork (1981), описание которых здесь включается в качестве ссылки. Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничены ими, следующие: 1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил; 2) ароматические карбаматы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-фторэнилметилоксикарбонил(Fmoc); 3) алифатические карбаматы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Воc), этоксикарбонил,дии-зопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; 4) циклические алкилкарбаматы, такие как циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил; 5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил; 6) триалкилсилан, такой как триметилсилан и 7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил. Аминозащитные группы могут включать,но не ограничиваются ими, следующие: 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилоксикарбонил; 2-триметилсилилэтилоксикарбонил; 2 фенилэтилоксикарбонил; 1,1-диметил-2,2-дибромэтилоксикарбонил; 1-метил-1-(4-бифенилил) этилоксикарбонил; бензилоксикарбонил; пнитробензилоксикарбонил; 2-(п-толуолсульфонил)этилоксикарбонил; м-хлор-п-ацилоксибензилоксикарбонил; 5-бензилизоксазолилметилоксикарбонил; п-(дигидроксиборил)бензилоксикарбонил; м-нитрофенилоксикарбонил; онитробензилоксикарбонил; 3,5-диметоксибензилоксикарбонил; 3,4-диметокси-6-нитробензилоксикарбонил; 22 оксикарбонил; 2-фуранилметилоксикарбонил; фталимид; дитиасукцинимид; 2,5 диметилпиррол; бензил; 5-дибензилсуберил; трифенилметил; бензилиден; дифенилметилен или метансульфонамид. Когда любая переменная (например, R11,12R , R13 R14, m и т. д ) встречаются больше, чем один раз в любой составляющей или формуле соединения, его определение в каждом случае не зависит от его определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если группа,как показано, является замещенной 0 - 3 R11,тогда указанная группа может необязательно быть замещенной вплоть до трех R11, и R11 в каждом случае выбран независимо из определенного списка возможных R11. Комбинации заместителей и/или переменных также являются возможными, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям. Под устойчивым соединением или устойчивой структурой здесь подразумевается соединение, которое является достаточно прочным, чтобы перенести выделение до необходимой степени чистоты из реакционной смеси. Точно так же, в качестве примера, для группы -С(R11)2- каждый из двух заместителей R11 на С независимо выбран из определенного списка возможных R11. Когда связь с заместителем, как показано,пересекается со связью, соединяющей два атома в кольце, тогда такой заместитель может присоединяться к любому атому на кольце. Когда заместитель перечисляется в списке без указания атома, посредством которого такой заместитель присоединяется к остальной части соединения данной формулы, тогда такой заместитель может присоединяться через любой атом в таком заместителе. Например, когда заместитель - пиперазинил, пиперидинил, или тетразолил, если не указано иного, указанная пиперазинильная, пиперидинильная, тетразолильная группа может присоединяться к остальной части соединения данной формулы через любой атом в такой пиперазинильной, пиперидинильной,тетразолильной группе. Комбинация заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Под устойчивым соединением или устойчивой структурой здесь подразумевается соединение, которое является достаточно прочным, чтобы перенести выделение до необходимой степени чистоты из реакционной смеси и формирование в эффективный терапевтический агент. Термин "алкил" предназначен для включения как разветвленных, так и прямоцепных насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих указанное число атомов углерода; "галогеналкил" предназначен для включения как разветвленных, так и прямоцепных насыщенных алифатических углеводородных групп, имеющих указанное число атомов углерода, замещенных 1 или несколькими галогена 23 ми (например - CvFw, где V = 1 - 3 и W составляет от 1 до (2v + 1); "алкокси" представляет алкильную группу с указанным числом атомов углерода, соединенных через кислородный мостик; "циклоалкил" предназначен для включения насыщенных кольцевых групп, включающих моно-, би- или полициклические кольцевые системы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и циклооктил; и "бициклоалкил" предназначен,чтобы включить насыщенные бициклические кольцевые группы, такие как [3,3,0]бициклооктан, [4,3,0]бициклононан, [4,4,0] бициклодекан (декалин), [2,2,2]бициклооктан, и т. д. Термин "алкенил" предназначен, чтобы включить углеводородную цепь либо прямой, либо разветвленной конфигурации, и одну или несколько ненасыщенных связей углерод углерод, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, такую как этенил,пропенил и т. д.; и термин "алкинил" предназначен, чтобы включить углеводородные цепи либо прямоцепной, либо разветвленной конфигурации, и одну или несколько тройных связей углерод - углерод, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, такие как этинил, пропинил и т.д. Термины "-(алкил)-", "-(алкенил)-", "-(фенил)-" и т. д. относятся к алкильной, алкенильной и фенильной группам, соответственно, которые соединены двумя связями с остальной частью структуры. Такие группы могут в качестве альтернативы и эквивалента быть обозначены как "алкилен", алкенилен", "фенилен" и т.д., соответственно. Термин "алкилкарбонил" предназначен,чтобы включить алкильную группу из указанного числа атомов углерода, присоединенных через карбонильную группу к остальной части соединения в указанном положении. Термин"алкилкарбониламино" предназначен, чтобы включать алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенных через карбонильную группу к аминовому мостику, где мостик присоединен к остальной части соединения в указанном положении. Термин "алкилкарбонилокси" предназначен, чтобы включать алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную к карбонильной группе, где карбонильная группа присоединена через атом кислорода к остальной части соединения в указанном положении. Термин "галоид" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду; и термин "противоион" используется, чтобы представить маленькие отрицательно заряженные частицы,такие как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат,сульфат, и т. д. Термин "арил" или "ароматический остаток" предназначен, чтобы обозначать фенил или нафтил; термин "арилалкил" представляет арильную группу, присоединенную через ал 000363"С 7-С 10 арилалкил" предназначен, чтобы указывать арильную группу, присоединенную черезC1-С 4 алкильный мостик к остальной части указанного соединения; термин "(С 4-С 3 алкил) арил" предназначен, чтобы указывать C1-С 3 алкильную группу, которая присоединена через арильное кольцо к остальной части указанного соединения; термин "арил(C1-С 3 алкил)" предназначен, чтобы указывать арильную группу,присоединенную через C1-С 3 алкильную группу к остальной части указанного соединения. Термин "карбоцикл или "карбоциклический остаток" предназначен, чтобы указывать любое стабильное 3 - 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7 - 14-членное бициклическое или трициклическое, или вплоть до 26-членного полициклического углеродного кольца, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничены ими, циклопропил,циклопентил, циклогексил, фенил, бифенил,нафтил, инданил, адамантил или тетрагидронафтил (тетралин). Термин "гетероцикл" предназначен, чтобы указывать стабильное 5 - 7-членное моноциклическое или бициклическое, или 7 - 10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является либо насыщенным, либо ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и из от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S,где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными, и азот может необязательно быть кватернизован, и включает любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, которое дает в результате стабильную структуру. Гетероциклические кольца,описанные здесь, могут быть замещены на атоме углерода или азота, если получающееся при этом соединение стабильно. Примеры таких гетероциклов включают, но не ограничены ими,1 Н-индазол, 2-пирролидонил, 2 Н,6 Н-1,5,2- дитиазинил,2 Н-пирролил,3 Н-индолил,4 пиперидонил, 4 Н-карбазол, 4 Н-хинолизинил,6 Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил,бензофуранил, бензотиофенил, карбазол, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил,имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил(бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил,морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксазолидинил, оксазолил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксантинил, феноксази 25 нил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил,птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинуклидинил,карболинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиофенил,триазинил, ксантенил. Также включаются конденсированные кольца и спиросоединения, содержащие, например, вышеупомянутые гетероциклы. Термин "замещенный" означает, что один или несколько атомов водорода на указанном атоме замещено с выбором из указанной группы, если указанная нормальная валентность атома не превышена, и замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель кето (то есть, =О ), тогда замещаются 2 атома водорода на атом. Термин "аминокислота" обозначает органическое соединение, содержащее как основную аминогруппу, так и кислотную карбоксильную группу. В этот термин включены природные аминокислоты, модифицированные и необычные аминокислоты, а также аминокислоты, про которые известно, что они производятся биологически в свободной или связанной форме, но обычно не встречаются в белках. Включены в этот термин и модифицированные и необычные аминокислоты, такие, как описаны,например, в Roberts fnd Velhccio (1983) Peptides,5: 342 - 429, идея которого тем самым включается в качестве ссылки. Модифицированные или необычные аминокислоты, которые могут использоваться в практике изобретения, включают, но не ограничены ими, D-аминокислоты,гидроксилизин,4-гидроксипролин,N-Cbzзащищенная аминокислота, орнитин, 2,4 диаминомасляная кислота, гомоаргинин, норлейцин,N-метиламиномасляная кислота, нафтилаланин, фенилглицин,-фенилпролин,трет-лейцин,аминоциклогексилаланин, N-метилнорлейцин, 3,4-дегидропролин, N,N-диметиламиноглицин, N-метиламиноглицин, 4-аминопиперидин-4-карбоновая кислота, 6-аминокапроновая кислота, транс-4(аминометил)циклогексанкарбоновая кислота,2-, 3-, и 4-(аминометил) бензойная кислота, 1 аминоциклопентанкарбоновая кислота,1 амино-циклопропанкарбоновая кислота, и 2 бензил-5-аминопентановая кислота. Термин "аминокислотный остаток", как он используется здесь, означает ту часть аминокислоты (как здесь определено), которая присутствует в пептиде. Термин "пептид", как он используется здесь, означает соединение, которое состоит из двух или более аминокислот (как определено здесь), которые связаны посредством пептидной связи. Термин "пептид" также включает соеди 000363 26 нения, содержащие как пептиды, так и непептидные компоненты, такие как псевдопептидные остатки или остатки миметиков пептидов,или другие неаминокислотные компоненты. Такое соединение, содержащее как пептидные,так и непептидные компоненты, могут также упоминаться как "аналоги пептидов". Термин "пептидная связь" означает ковалентную амидную связь, сформированную путем потери молекулы воды, между карбоксильной группой одной аминокислоты и аминогруппой второй аминокислоты. Как он используется здесь, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислотной или основной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли основных остатков неорганических или органических кислот, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и т. д. Фармацевтически приемлемые соли включают стандартные нетоксичные соли или четвертичные соли аммония исходного соединения, образованного,например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие стандартные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная,бромистоводородная,серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и т. п. и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая,янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная,яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, ма-леиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфанильная, 2-ацетоксибензойная,фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и т. д. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут синтезироваться из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, стандартными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе,или в смеси их обоих. Как правило, неводные среды, подобные эфиру, этилацетату, этиловому спирту, изопропанолу или ацетонитрилу, являются предпочтительными. Список подходящих солей находится в Remington's PharmaceuticalSciences, 17th ed., Mack Publishing Company,Easton, PA, 1985, p. 18, описание которых здесь включается в качестве ссылки. Фраза "фармацевтически приемлемый" используется здесь по отношению к тем соедине 27 ниям, материалам, композициям и/или дозируемым формам, которые с точки зрения медицины, не вызывая избыточную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию или другую проблему либо осложнение, пригодны для использования при контакте с тканями людей и животных, соразмерного с приемлемым отношением выигрыш/риск. Предпочтительные условия Стадия (1 а). Предпочтительная гидроксизащитная группа - такая, в которой R5 и R6 не берутся вместе. Предпочтительный тетраалкилортокарбонат - тетраэтилортокарбонат. Стадия (1b). Предпочтительная гидроксизащитная группа представляет собой ацетонид или оксидиметилен -1,3-диил. В случае ацетонида предпочтительные условия для удаления - обработка соединений с такой группой в толуоле или хлорбензоле 2-10 молярными эквивалентами подходящей кислоты в присутствии 2-5 молярных эквивалентов спирта в течение 1-4 ч для образования соединения со снятой защитой,которое выделяют. Предпочтительный циклизующий агент,когда R5 и R6 берутся вместе с образованием-ОС(СН 3)2O-, представляет собой фосген или трифосген. Предпочтительные молярные эквиваленты циклизующего агента составляют 1 - 2,5 - для фосгена, и 0,4 - 0,6 - для трифосгена. Предпочтительный циклизующий агент,когда R5 и R6 не берутся вместе, представляет собой карбонилдиимидазол (КДИ). Предпочтительно добавляют 1,1 эквивалента КДИ. Предпочтительные растворители для реакции включают толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, диметоксиэтан, этилацетат, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и метиленхлорид. Более предпочтительный растворитель - ацетонитрил. Если в реакции используют солевую форму диамина, предпочтительно, чтобы к реакционной смеси добавлялось стерически затрудненное основание. Предпочтительное стерически затрудненное аминовое основание для реакции с КДИ триэтиламин. Предпочтительно, чтобы было добавлено 1, 1 молярного эквивалента стерически затрудненного аминового основания. Предпочтительное стерически затрудненное аминовое основание для реакции с фосгеном - диизопропилэтиламин. Предпочтительные молярные эквиваленты стерически затрудненного аминового основания - 2,0-4,0. Предпочтительная температура реакции 0 С. Предпочтительно, чтобы циклизующий агент добавлялся при температуре ниже 0 С с последующим нагревом реакционной смеси до 20 - 25 С. 28 Предпочтительный кислородалкилирующий агент - метилтрифталат. Предпочтительно,чтобы циклизующий агент добавлялся по частям по всему ходу реакции. Стадая (2). Предпочтительное сильное основание гидрид металла. Предпочтительный гидрид металла - гидрид натрия.Oблаcть дейcтвия для продукта способа. Предпочтительным в этом изобретении является способ получения соединений формул(VI а) и (VI b), где R4 и R7 независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей: С 1-C8 алкил, замещенный 0 - 3 R11; и С 2-C8 алкенил, замещенный 0 - 3 R11;R11 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2NR13R14,13 14-NR R , -CO2R13, -ОС(=O)R13, -OR13, -S(O)mR13,C2-C4 алкенил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 3-С 10 циклоалкил, замещенный 0 - 2 R12, C1-C4 алкил,замещенный 0 - 2 R12; арил(C1-С 3 алкил), замещенный 0 - 2 R12; C5-С 14 карбоциклический остаток, замещенный 0-3 R12; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота и серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 3R11A независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2N(R13A)(R14A ),13ANO2, С 1 - С 6 алкил, или фенил, указанный фенил является необязательно замещенным Cl,F, Вr, CN, NO2, СF3, ОСН 3 или ОН; и 5 - 10 - членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0 - 3 R12A.R12, когда он заместитель на углероде, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, бензилокси, галоген, нитро, циано, C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил,C1-C4 алкокси, формил, С 3-С 6 циклоалкокси,-OR13, С 2-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный - Si(СН 3)3, C1-С 4 гидроксиалкил,метилендиокси, этилендиокси, S(О)mR13, СF3, 2(1- морфолино)этокси, -СO2 Н, гидроксамовую кислоту, гидразид, -С(R14) = N(OR14), сульфонамид; и 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы.R12, когда он заместитель на азоте, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей бензил и метил;R12A, когда он заместитель на углероде, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей фенил, бензил, фенэтил, бензилокси, галоген, нитро, циано, C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, C1-C4 алкокси, формил,С 3-С 6 циклоалкокси, OR13A С 2-С 6 алкоксиалкил,необязательно замещенный -Si(СН 3)3, -S(O)mМе; и 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы.R12A, когда он заместитель на азоте, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей фенил, бензил, фенэтил,C1-С 4 алкокси, C1-С 4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил,С 3-С 6 циклоалкилметил, С 2-С 6 алкоксиалкил,C1- C4 алкоксикарбонил, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1-C4 алкилкарбонил, СF3, 2-(1 морфолино) этокси, -СO2 Н, гидроксамовую кислоту, гидразид, -С(R14A) = N(OR14A), и сульфонамид;R13 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей гетероцикл, выбранный из группы, включающей:R14 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей водород, СF3, C1-С 6 алкил, 000363R13 и R14 могут в качестве альтернативы соединяться с образованиемR13A и R14A независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей Н и C1-С 6 алкил;R13A и R14A могут в качестве альтернативы соединяться с образованием -(СН 2)4-, -(СН 2)5-,-CH2CH2N(R15)CH2CH2- или -СН 2 СН 2OСН 2 СН 2-;R16 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей галоген, NO2, CN, С 1-С 6 алкил и фенил, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Вr, CN, NO2,CF3, ОСН 3 или ОН;R22 и R23 независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей:R ; и гетероцикл, выбранный из группы,включающей: тиазол, индазол, тиено [2,3-с] пиразол и тиено [3,2-с] пиразол, указанный гетероцикл замещен 0 - 2 R31;R31 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей:C5-C14 карбоциклический остаток, замещенный 0 - 5 R32; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, включающую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0 - 2 R32;R32, когда он заместитель на углероде, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей: фенэтил, фенокси, С 3-С 10 циклоалкил, С 3 С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, C2-С 6 алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси,C1-С 4 алкилкарбонилокси, -NHSO2R14, бензилокси, галоген, 2-(1-морфолино)этокси, -CO2R13,-COHR13NR13R14, циано, сульфонамид, -СНО,С 3-С 6 циклоалкокси, -NR13R14, -NO2, -OR13,NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -С(=O)NR13R14,-OC(=O)NR13R14,-C(=O)R11,-OC(=O)R11,13 13NR13R14 или -NR13R14; С 2-C4 алкенил, замещенный 0 - 4 R11, C2-С 4 алкинил, замещенный 0 - 3 R11; и 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы,замещенное 0 - 2 R12; и R32, когда он заместитель на азоте, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил,гидрокси, C1-С 4 алкил, С 3-C6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, -CH2NR13R14, -NR13R14, С 2-С 6 алкоксиалкил, С 1-C4 алкоксикарбонил, C1-C4 алкилкарбонилокси и C1 - C4 алкилкарбонил. Более предпочтителен в настоящем изобретении способ, описанный выше, гдеR4 и R7 независимо выбраны из C1-С 8 алкила, замещенного 0 - 2 R11;R11 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, галоген, -OR13, С 3-С 10 циклоалкил, замещенный 0 - 2 R12, C1-С 4 алкил, замещенный 02 R12; арил (C1-С 3 алкил ), замещенный 0 - 2 R12; арил, замещенный 0 - 2 R12; и гетероциклическую кольцевую систему,выбранную из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила, оксазолидинила, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 2R11A независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, галоген, -OR13A, С 3-С 10 циклоалкил, замещенный 0 - 2 R12A, C1-С 4 алкил, замещенныйNO2, циано, C1-С 6 алкил, или фенил, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Вr, CN, NO2, СF3, ОСН 3 или ОН; и гетероциклическую кольцевую систему,выбранную из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила, оксазолидинила, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 2R12, когда он заместитель на углероде, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей: бензилокси, галоген, метил, нитро, циано,С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7 С 10 арилалкил, C1-C4 алкокси, формил, С 3-С 6 циклоалкокси, -OR12, C2-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный -Si(СН 3)3, -S(O)mMe,CF3, 2-(1-морфолино) этокси, остаток гидраксамовой кислоты, гидразид, С(R14)=N(OR14), и сульфонамид;R12, когда он заместитель на азоте, является метилом;R12A, когда он заместитель на углероде, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей: бензилокси, галоген, метил, нитро, циано,С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7 С 10 арилалкил, C1-C4 алкокси, формил, С 3-С 6 циклоалкокси, -OR13A, С 2-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный Si(СН 3)3, -S(O)mMe; СF3, 2-(1-морфолино) этокси, -СO2 Н, остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, С(R14 А) =R12 А, когда он заместитель на азоте, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей бензил и метил;R13 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей гетероцикл, выбранный из группы, включающей:R14 независимо выбран из группы, включающей: водород, CF3, C1-С 4 алкил, C1-С 4 алкокси,С 2-С 4 алкенил, бензил, аминозащитную группу,когда R14 присоединен к N, и гидроксил- или карбоксилзащитную группу, когда R14 присоединен к О;R13 и R14 могут в качестве альтернативы соединяться с образованиемR13A и R14A независимо выбраны из H илиR22 и R23 независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей:C1-С 8 алкил, замещенный 0 - 2 R31; С 2-С 6 алкенил, замещенный 0 - 2 R31; фенил, замещенный 0 - 2 R31 и 0 - 2 R32; и гетероцикл выбран из группы, включающей: тиазол, индазол, тиено [2,3-с]пиразол и тиено [3,2-с]-пиразол, указанные гетероциклы,замещенные 0-2 R31;R31 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей:-ОН, -ОСН 3, циано, нитро, CF3, C1-C4 галогеналкокси, -CO2R15, -COR15, галоген, -OR13, C1C4 алкил, С 3-С 10 циклоалкил, -СO2R13, -S(O)mR13; арил, замещенный 0 - 3 R32; и гетероциклическую кольцевую систему,выбранную из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила, оксазолидинила, бензимидазолила, бензотриазолила, индазолила, бензоксазолинила, бензоксазолила, указанное гетероциклическое кольцо является замещенным 0 - 2 R32;R32, когда он заместитель на углероде, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей:(указанный алкил, замещенный 0 - 4 атомами галогена или ОН ), тетразолил, -OCH2CONH2, CONHNH2, -СН = NNHCONH2, -СОNНОСН 3, CH2CH(ОН)СН 2OН, адамантамидо, гидроксиэтокси, дигидроксиэтил, -С(NH2) = NH,-СОNНСН 3, -В(ОН)2, бензилокси, -СОNН СН 2 СН 3, -CON(СН 2 СН 3)2, метилтио, -SО 2 СН 3,-NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N(СН 3)2,-NHCOCH2NHCH3, -NНСОСН 2NНСO2 СН 2 С 6 Н 5,-NHCOCH2NH2, -NHCOCH(СН 3)NНСO2 Н 2 С 6 Н 5,NHCOCH(СН 2 С 6 Н 5)NHCO2CH2C6H5, -NHCOCHR32, когда он заместитель на азоте, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей бензил и метил. Наиболее предпочтителен в настоящем изобретении способ, описанный выше, гдеR12A, когда он заместитель на азоте, является метилом;R13 является независимо выбранным из группы, включающей гетероцикл, выбранный из группы, включающей:R13A и R14A независимо выбраны из H илиR13 А и R14A могут в качестве альтернативы соединяться с образованием -(СН 2)4-, -(СН 2)5-,-CH2CH2N(R15)CH2CH2- или -СН 2 СН 2OСН 2 СН 2-;R22 и R23 независимо выбраны из группы,включающей:R32, когда он заместитель на углероде, является независимо выбранным из группы,включающей:NCH2CH2OH, -ОСОNНCH2 С 6 Н 5, -ОСОNНСН 3,оксазолидинил, -С = С-СН 2OН, -СОСН 3, гидроксиэтил, C1-С 3 алкил (указанный алкил, замещенный 0 - 4 атомами галогена или ОН), тетразолил, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -СН =R32, когда он заместитель на азоте, является метилом. Особенно предпочтителен в настоящем изобретении способ, описанный выше, гдеR4 и R7 независимо выбраны из группы,включающей бензил, фторбензил, пирролилметил, метоксибензил, изобутил, нитробензил,аминобензил, тиенилметил, гидроксибензил,пиридилметил, нафтилметил, тиометилбензил,тиазолилметил, 3,4-метилендиоксибензил иR22 и R23 независимо выбраны из группы,включающей аллил, метил, этил, пропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутилметил, н-бутил, изо-бутил, СН 2 СН =С(СН 3)2, пиридилметил, пиридил, металлил, н-пентил, изопентил, гексил, фенил, бензил, изопренил, пропаргилметил, пиколинилметил, метоксиметил,циклогексилметил, диметилбутил, этоксиметил,нафтилметил, метилоксазолинилметил, нафтил,метилоксазолинил, винилоксиметил, пентафторбензил, хинолинилметил, карбоксибензил,хлортиенилметил, бензилоксибензил, бифенилметил, фенилбензил, адамантилметил, циклопропилметоксибензил, метоксибензил, метилбензил, этоксибензил, гидроксибензил, гидроксиметилбензил, аминобензил, формилбензил,цианобензил,циннамил,аллилоксибензил,фторбензил, дифторбензил, хлорбензил, хлорметилбензил, фторметилбензил, йодбензил,бромбензил циклобутил, формальдоксимбензил,циклопентил, циклопентилметил, нитробензил,(H2NC(=Обензил, карбометоксибензил, карбоэтоксибензил, тетразолилбензил, диметилаллил,аминометилбензил, (О-бензилформальдоксим) бензил,(О-метилформальдоксим)бензил,(СН 3 О 2 СО)бензил, (HOCH2CH2N = СН)бензил,N-бензиламинокарбонилбензил, N-метиламинобензил, N-этиламинобензил, N-этиламинометилбензил, ацетилбензил, ацетоксибензил, Nгидроксиламинобензил,фенилметилборную кислоту, N-гидроксиламинометилбензил, (гид 000363NOHбензил, 2-амино-5-бензоксазолилметил,3-амино-5-бензизоксазолилметил,3-амино-5 индазолилметил, 3-метиламино-5-индазолилметил, 3-этиламино-5-индазолилметил, 3-метил-5 37 индазолилметил, 3-этил-5-индазолилметил, 3 метокси-5-индазолилметил, 3-метоксикарбонил 5-индазолилметил,3-хлор-5-индазолилметил,3,4-метилендиоксибензил, пиридилметил, 3-(2 тиазолиламинокарбонил) бензил, 3-(4-метил-2 тиазолиламинокарбонил) бензил,3-(1,3,4 тиадиазол-2-иламинокарбонил) бензил, 3-(5 метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламинокарбонил) бензил, 3-(5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламинокарбонил) бензил, 3-(5-метил-2-тиазолиламинокарбонил) бензил, 3-(4,5-диметил-2-тиазолиламинокарбонил) бензил, 3-(2-имидазолиламинокарбонил)бензил, 3-(2-пиридиламинокарбонил) бензил, 3-(2-бензотиазолиламинокарбонил) бензил, 3-(2-бензимидазолиламинокарбонил) бензил, 3-(2-тиазолилокси) бензил и 3-(2-пиридинилокси) бензил. Синтез Все цитируемые здесь ссылки включены в настоящее описание во всей своей полноте. Используя описанные выше методики,кратко проиллюстрированные на схемах 6 и 7,получают следующие соединения. Следующие ниже примеры, как предполагается, иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры не должны рассматриваться в качестве ограничений области изобретения. При разумном выборе реагентов, понятном специалистам в данной области, эти манипуляции могут выполняться простым способом, давая желаемые комбинации соединений, заявленные в настоящем изобретении. Пример 1. Синтез соединения (I). Часть А. Имидазол (11 кг, 161,6 моль) растворяют в N,N'-диметилформамиде (43,1 кг,45,4 л ). Добавляют триэтилхлорсилан (20,4 кг,135,4 моль TES - Cl) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже 15 С. Добавляют соединение (10) (30 кг, 52,8 моль ) за 10 загрузок по 3 кг каждая. Загрузку выполняют с такой скоростью, чтобы температура была ниже 15 С. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до 35 С. Реакцию завершают через 12 ч. Добавляют толуол (39,3 кг, 45 л ), а затем 47 л воды USP. Добавляют целит (3,1 кг) и смесь фильтруют через 0,5 микронный фильтр в виде мешка. Слои отделяют и верхний органический слой промывают водой(2 х 45 л). Полученный слой толуола сушат путем азеотропной отгонки в вакууме 18 л смеси вода - толуол. Добавляют сухой толуол (18 л ),чтобы привести объем опять к начальному уровню. Этот раствор разделяют на две идентичных фракции, которые гидрогенируют и 38 циклизуют при идентичных условиях, описанных ниже. Часть В. Гидроксид палладия на влажном угле (0,75 кг) суспендируют в растворе толуола из части А. Вводят водород (5 фунт/кв. дюйм(310 г/кв.см и смесь нагревают до 45 С. Каждые 15 мин систему продувают, чтобы помочь удалению газообразного СО 2 из раствора. Реакцию завершают через 8 ч. Часть С. Систему продувают азотом и смесь из части В охлаждают до 20 С. Добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (4,5 кг) и смесь перемешивают в течение 30 мин при 20 - 22 С. Затем добавляют 1 н. водный раствор соляной кислоты (34 кг) и смесь фильтруют. Слои разделяют и органический слой промывают водой (25 л), определяемой Американской фармакопеей Соединение (14) (100 г, 0,1375 моль) суспендируют в ацетонитриле (1 л) и добавляют триэтиламин (21,1 мл, 0,1513 моль). Полученный раствор охлаждают до -5 С и добавляют раствор карбонилдиимидазола (11,15 г, 0,0688 моль) в ацетонитриле (0,5 л) в течение 50 мин. Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение одного часа. Карбонилдиимидазол (5,6 г, 0,0344 моль) добавляют в виде твердого продукта и реакционную смесь перемешивают в течение одного часа. Добавляют другую загрузку карбонилдиимидазола (5,6 г, 0,0344 моль) в виде твердого продукта и реакционную смесь перемешивают в течение еще одного часа. Добавляют заключительную загрузку твердого карбонилдиимидазола (3,3 г, 0,0204 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют 4-метил-2 пентанон (1 л) и 1 н. соля 39 ную кислоту (0,5 л) и слои разделяют. Органические слои дополнительно промывают 1 н. соляной кислотой (0,5 л) и слои разделяют. Объединенные водные слои вновь экстрагируют 4 метил-2-пентаноном (2 х 0,3 л). Объем объединенных органических слоев сокращают до 1,5 л и затем промывают сначала солевым раствором(0,5 л), а затем 8 % бикарбонатом натрия (0,5 л). Объем органического слоя сокращают до 0,3 л,а затем добавляют гексан (1 л). Полученную суспензию охлаждают на ледяной бане в течение 1,5 ч, затем фильтруют и промывают холодным гексаном (100 мл ). Белое твердое соединение (15) сушат в вакууме при 90 С с получением 46,66 г (83%), т. пл. 125-130 С. Пример 3. Синтез соединения (II). К суспензии соединения (1) (10,0 г; 27,3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляют метилтрифталат (3,4 мл, 30 ммоль). После нагрева с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь промывают насыщ.NаНСО 3, насыщ. NaCl, сушат (Na2SO4) и выпаривают, оставляя 12,5 г желтого масла. Колоночная хроматография (флэш SiO2; 25% ЕtOАс/ гексан ) дает 7,86 г соединения (2) в виде желтого масла, которое кристаллизуют при отстаивании (выход 75 %), т. пл. = 97 - 100 С. МH+ = 381. Пример 4. Синтез соединения (III).NaH (60 % в минеральном масле; 1,40 г; 35,0 ммоль). После нагрева до комнатной температуры и перемешивания в течение ночи реакционную смесь добавляют к 25% Et2O/EtOAc. Органическую фазу промывают водой (3 х), насыщенным NaCl, сушат (Nа 2SО 4) и выпаривают,оставляя желтое масло. Колоночная хроматография (флэш SiO2; 25 % EtOAc/гексан) дает 5,55 г изомочевины 3 в виде бесцветного масла Раствор изомочевины 3 (2,78 г; 5,41 ммоль) и бензилбромида (1,93 мл; 16,2 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и подвергают колоночной хроматографии (флэш SiO2; 20 % EtOAc/гексан) с получением 3,02 г (4) в виде белой пены (выход 95 %). MH+ = 590. Пример 6. Синтез соединения (IV). Раствор нитрила (4) (3,02 г; 5,13 ммоль ) в н -BuOH (30 мл) и гидразингидрат (6 мл ) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к EtOAc и промывают 10% лимонной кислотой (2 х), насыщ. NaCl, насыщ. NaHCO3, насыщ. NaCl, сушат (NaSO4) и выпаривают, оставляя 3,09 г (16) в виде белой пены (выход 100%). MH+ = 602. Пример 7. Синтез соединения (Vl b). Раствор ацетонида (16) (3,09 г; 5,14 ммоль) в 3 н. HCl (10 мл) и ТГФ (40 мл ) перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к EtOAc и промывают насыщ. NаНСО 3, насыщ.(флэш SiO2, 7% МеОН/CH2Cl2 и 0,8% NH4OH) дает 2,15 г розового стеклообразного твердого продукта. Кристаллизация из 3:1 CH2Cl2/Et2O дает 1,7 г (17) в виде бледно-розовых кристаллов, которые сушат в течение ночи при высоком вакууме при 85 С, т.пл.=134-139C. Пример 8. Синтез соединения (V). Раствор изомочевины (18) (850 мг; 1,81 ммоль) в ЕtOН (3 мл) и гидразингидрат (3 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к 5 : 1 Соединение (20) (0,40 г, 0,682 ммоль) добавляют к CH2Cl2 (60 мл ) в атмосфере азота и раствор быстро охлаждают до - 78 С. Добавляют триэтилоксонийтетрафторборат (0,75 мл или 1,0 М раствор, 0,75 ммоль). Реакционной смеси позволяют нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 12 ч. Реакционный раствор промывают водным NаНСО 3 (насыщ., 20 мл), органический слой сушат над MgSO4 и выпаривают до маслянистого остатка (21). (М + Н)+ 615. Пример 10. Синтез соединения (II).( 0,61 г) при перемешивании в изолирующей атмосфере азота при температуре окружающей среды. Через 3,5 ч добавляют раствор NаНСО 3(1,0 г в 25 мл воды). Слои разделяют, органический слой сушат над Nа 2SO4 и выпаривают с получением остатка в виде пены (2) (0,97 г). 1HЯМР спектр согласуется с эталонным спектром. Пример 11. Синтез соединения (II).-камфарасульфоновой кислоты (5 мг, 0,022 ммоль) в 10 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель и избыток тетраэтилортокарбоната выпаривают и сушат в вакууме с получением 0,19 г вязкой жидкости. Продукт очищают путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель гексан / этилацетат = от 100 : 0 до 0 : 100 ) с получением 80 мг (выход 44%) (23). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,35-7,10 ( м, 10 Н), 4,90-4,65 (ушир, 4 Н ), 4,033,50 (м, 10 Н), 3,45-3,40 (м, 4 Н), 3,35 (с, 6 Н),2,98-2,75 (м, 4 Н), 0,94 (т, 3 Н, J=7,1 Гц). МС(NH3 / DCl) 531 (М + Н, 100). HRMS рассчитано для C29H43N2O7 (М+Н) 531,3070, найдено 531,3052. Соединения настоящего изобретения обладают активностью в качестве ингибиторов протеазы ретровирусов, в частности, в качестве ингибиторов ВИЧ, что доказано их активностью в исследованиях, описанных в методиках из международной публикации WO 93/07128, Европейской Заявки ЕР 402646 А 1 и вышеуказанной заявки США 08/197630 от 16 февраля 1994 г. Соединения формул (VIа) и (VIb) обладают ингибиторной активностью в отношении ВИЧ протеазы и поэтому полезны в качестве противовирусных агентов для лечения ВИЧ инфекции и связанных с ней болезней, как показано их эффективностью у млекопитающих invivo. Соединения формул (VIа) и (VIb) обладают ингибиторной активностью в отношении ВИЧ протеазы и эффективны в качестве ингибиторов роста ВИЧ. Такие циклические ингибиторы ВИЧ протеазы также полезны в качестве стандартных или эталонных соединений для использования в тестах или исследованиях для определения способности агента ингибировать репликацию вируса и/или протеазы ВИЧ, например, в программе фармацевтических исследований. Таким образом, такие циклические ингибиторы ВИЧ протеазы могут использоваться как контрольное или эталонное соединение в таких исследованиях и как стандарт для контроля качества. Такими циклическими ингибиторами ВИЧ протеазы могут комплектоваться выпускаемые медицинской промышленностью наборы или контейнеры для использования в качестве такого контрольного или эталонного соединения. Поскольку такие циклические ингибиторы ВИЧ протеазы проявляют специфичность по отношению к ВИЧ протеазе, они могут быть также по 43 лезны в качестве диагностических реагентов в тестах для обнаружения ВИЧ протеазы. Таким образом, ингибирование активности протеазы в исследованиях с помощью такого циклического ингибитора ВИЧ протеазы может указывать на присутствие ВИЧ протеазы и вируса ВИЧ. Соединения настоящего изобретения также полезны для ингибирования ВИЧ в образце ex vivo,содержащем или предположительно содержащем ВИЧ. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для обработки образцов телесных жидкостей. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут использоваться для ингибирования ВИЧ, присутствующего, например, в образце сыворотки или спермы, содержащем или предположительно содержащем ВИЧ. Образцы обрабатывают, например, по методике подробно описанной в разделах "HIVLow Multiplicity Assay" описания к заявке США 08/197630. Хотя настоящее изобретение было описано по отношению к конкретным примерам его осуществления, они не могут быть рассмотрены как ограничения. Различные эквиваленты, изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от существа и области изобретения,и понятно, что такие эквивалентные примеры его осуществления составляют часть настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы или их фармацевтически приемлемых солей или форм их пролекарств, гдеR11 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2NR13R14,13 14-NR13R14, C1-C4 гидроксиалкил, метилендиокси,этилендиокси, C1-C4 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, C1-С 4 алкоксикарбонил, пиридилкарбонилокси, C1-С 4 алкилкарбонил, C1-С 4 алкилкарбониламино,-OCH2CO2H,2-(1 морфолино)этокси, азидо, -С(R14) = N(OR14); С 3-С 10 циклоалкил, замещенный 0 - 2 R12; С 1-C4 алкил, замещенный 0 - 2 R12; арил (C1-С 3 алкил)-, замещенный 0 - 2 R12; С 2-С 6 алкоксиалкил, замещенный 0 - 2 R12; С 1-C4 алкилкарбонилокси, замещенную 0 2 R12; С 6-С 10 арилкарбонилокси, замещенную 0 2 R12; С 5-C14 карбоциклический остаток, замещенный 0 - 3 R12; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 3R11A независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2N(R13A)(R14A),13A-OR , -N(R13A)R(14A), -CO2H, -ОС(=O)(С 1-С 3 алкил), -ОН, С 2-С 6 алкоксиалкил, -С(=O)NH2,-ОС(=O)NH2, -NHC(=O)NH2, -SO2NH2, C1-C4 алкил, С 2-C4 алкенил, С 3-С 10 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, бензил, фенэтил, фенокси,бензилокси, нитро, С 7-С 10 арилалкил, остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, остаток борной кислоты, С 3-С 6 циклоалкокси, C1-C4 алкил,замещенный -NH2, C1-C4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C1-С 4 галогеналкил,C1-С 4 галогеналкокси, C1-С 4 алкоксикарбонил,C1-С 4 алкилкарбонилокси, C1-С 4 алкилкарбонил,C1-С 4 алкилкарбониламино, -ОСН 2 СO2 Н, 2-(1 морфолино) этокси, азидо, арил (C1-С 3 алкил); С 3-С 10 циклоалкил, замещенный 0 - 2 R12A,C1-С 4 алкил, замещенный 0 - 2 R12A, арил (C1 С 3 алкил), замещенный 0 - 2 R12A; 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0 - 3 R12A;SOmR13A, C1-C4 галогеналкил, C1-C4 галогеналкокси, C1-C4 алкокси, С 2-C4 алкинил, фенил, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Br, CN, NO2, СF3, C1-С 4 алкилом, C1-C4 алкокси или ОН; иR11A и R16, когда они заместители на смежных атомах углерода, взятые вместе с атомами углерода, к котором они присоединены, могут образовывать 5 - 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему,указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система является необязательно замещенной Cl, F, Вr, CN, NO2, СF3, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, NH2 или ОН;R12, когда он заместитель на углероде, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, C1-С 4 алкокси, -СО 2 Н,остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, остаток борной кислоты, сульфонамид, формил,С 3-С 6 циклоалкокси, -OR13, -NR13R14, C1-С 4 алкил, замещенный -NR13R14, C2-С 6 алкоксиалкил,необязательно замещенный -Si(СН 3)3, C1-С 4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C1 С 4 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, C1-С 4 алкоксикарбонил, C1-С 4 алкилкарбонилокси, C1C4 алкилкарбонил, C1-С 4 алкилкарбониламино,S(О)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2N(OR14); 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; илиR12 может быть 3- или 4-атомной углеродной цепью, присоединенной к смежным атомам углерода на кольце, образуя конденсированное 5- или 6-членное кольцо, указанное 5- или 6 членное кольцо является необязательно замещенным на алифатических атомах углерода галогеном, C1-С 4 алкилом, C1-С 4 алкокси, гидрокси или -NR13R14; и когда R12 присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть =O или =S; или когда R12 присоединен к сере, он может бытьR12, когда он заместитель на азоте, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C1-C4 гидроксиалкил, C1-С 4 алкокси, C1-С 4 алкил, С 3 С 6 циклоалкил,С 3-С 6 циклоалкилметил,-CH2NR13R14, -NR13R14, C2-С 6 алкоксиалкил, C1 С 4 галогеналкил, C1-С 4 алкоксикарбонил,-CO2H, C1-С 4 алкилкарбонилокси, C1-C4 алкилкарбонил и -С(R14) = N(OR14);R12A, когда он заместитель на углероде, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, С 1-C4 алкокси, -СO2 Н,остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, остаток борной кислоты, сульфонамид, формил,С 3-С 6 циклоалкокси, -OR13 А, C1-C4 алкил, замещенный -NH2, -NH2, -NHMe, C2-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный Si(СН 3)3, C1-С 4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси,C1-С 4 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1C4 алкилкарбонил, C1-C4 алкилкарбониламино, 000363-S(O)mMe, -SO2NH2, -NНSО 2 Ме, -OCH2CO2R13A,2-(1-морфолино)этокси; 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы;R12A может быть цепью из 3 или 4 атомов углерода, присоединенной к смежным атомам углерода на кольце с образованием конденсированного 5- или 6- членного кольца, указанное 5 или 6-членное кольцо является необязательно замещенными на алифатических атомах углерода галогеном, C1-С 4 алкилом, C1-С 4 алкокси,гидрокси, или -NH2; и когда R12A присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть =O или =S; или когда R12A присоединен к сере, он может бытьR12A, когда он заместитель на азоте, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C1-С 4 гидроксиалкил, C1-C4 алкокси, C1-С 4 алкил, С 3 С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 2-С 6 алкоксиалкил, C1-C4 галогеналкил, C1-С 4 алкоксикарбонил, -СО 2 Н, C1-С 4 алкилкарбонилокси иR13 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: водород; гетероцикл, замещенный 0 - 3 R11A и 0 -1 16R14 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: водород, C1-С 6 алкокси, С 2-С 6 алкенил, фенил, бензил, аминозащитную группу, когда R14 присоединен к N, гидроксил- или карбоксилзащитную группу, когда R14 присоединен к О; иR13A и R14A независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей Н и C1-С 6 алкил;R16 независимо выбран из галогена, -CN,-NO2, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 галогеналкокси, C1-C4 алкокси, C1-С 6 алкила, С 2-C4 алкенила,С 2-С 4 алкинила, фенэтила, фенокси, С 3-С 10 циклоалкила, С 3-C6 циклоалкилметила, С 7-С 10 арилалкила, С 2-С 6 алкоксиалкила, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1-C4 алкилкарбонила, бензилокси, С 3-С 6 циклоалкокси или фенила,указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Вr, CN, NO2, СF3, C1-C4 алкилом, C1-С 4 алкокси или ОН; илиR11A и R16, когда они заместители на смежных атомах углерода, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5 - 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему,указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система является необязательно замещенной Cl, F, Вr, CN, NO2, СF3, С 1-C4 алкилом, C1-С 4 алкокси или ОН;R22 и R23 независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей:C2-C8 алкенил, замещенный 0 - 3 R31; С 2-С 8 алкинил, замещенный 0 - 3 R31; С 3-C14 карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0 - 5 R31 и 0 - 5 R32 и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 2R31 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: 48 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 2R32, когда он заместитель на атоме углерода, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: фенэтил, фенокси, С 3-С 10 циклоалкил, С 3 С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, гидразид, оксим, остаток борной кислоты, С 2-C6 алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C1 С 4 алкилкарбонилокси, -NHSO2R14, бензилокси,галоген, 2-(1-морфолино)этокси, -CO2R13, остаток гидpoкcaмoвой кислоты, -CONR13NR13R14,циано, сульфонамид, -СНО, С 3- C6 циклоалкокси, -NR13R14, -С(R14) = N(OR14), -NO2, -OR13,NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -С(=O)NR13R14,-ОС(=O)NR13R14,-С(=O)R11,-ОС(=O)R11,13C2 - C4 алкенил, замещенный 0 - 4 R11, C2C4 алкинил, замещенный 0 - 4 R11; 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы,замещенное 0 - 2 R12;R32 может быть цепью из 3 или 4 атомов углерода, присоединенной к смежным атомам углерода на кольце с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, указанное 5 или 6-членное кольцо является необязательно замещенным на алифатических атомах углерода галогеном, C1-С 4 алкилом, C1-C4 алкокси, гидрокси, или -NR13R14; когда R32 присоединен к насыщенному углероду, он может быть =О, =S, =NOH; и когда R32 присоединен к сере, он может быть =O; р равен 0, 1, или 2;R32, когда он заместитель на азоте, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C1-C4 гидроксиалкил, C1-C4 алкокси, C1-С 4 алкил, С 3 С 6 циклоалкил,С 3-C6 циклоалкилметил,-CH2NR13R14, -NR13R14, C2-C6 алкоксиалкил, C1C4 галогеналкил, C1-С 4 алкоксикарбонил, C1-С 4 алкилкарбонил и алкилкарбонилокси,C1-С 4-С(=O)-(C1-C4 алкил)NR13CO2R13; или 1-3 аминокислоты, связанные вместе через амидные связи и связанные с атомом N через карбоксилатное окончание; и все функциональные группы, такие как амины, карбоксилы, кетоны, альдегиды, гидразины, гуанидины, гидроксамовые кислоты,спирты, оксимы, и тиолы, которые являются реакционноспособными в химических реакциях этого способа, защищены в такой форме, когда защитная группа может сохраняться или быть удалена, отличающийся тем, что включает следующие стадии: стадию (3 а): взаимодействие соединения формулы (III)R5 и R6 могут в качестве альтернативы браться вместе наряду с атомами кислорода, к которым они присоединены, для образования группы, выбранной из групп, включающих:-ОС(ОСН 3)( СН 2 СН 2 СН 3)О и все другие заместители, как определено выше в апротонном растворителе, по крайней мере, с одним молярным эквивалентом азоталкилирующего агента R23 Z, где Z - уходящая группа, такая как галоидная или сульфонатная, и R23, как определено выше,в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (IV) которое необязательно выделяют; и стадию (5): взаимодействие соединения формулы (IV) с реагентом или при условиях,или с комбинацией реагентов и/или условий в течение времени, достаточного для удаления R5,R6 и любых защитных групп и/или для преобразования функциональных групп в их желаемую форму. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) получают с помощью стадии (3 с): взаимодействие соединения формулы (III) в растворителе, по крайней мере,с 2 молярными эквивалентами кислороддеалкилирующего агента для изомочевины в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (V)R1 представляет метил или этил;R12; гидроксилзащитную; и любую группу которая, когда ее вводят субъекту - млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы; или которое необязательно выделяют; и стадии (4 с): взаимодействие соединения формулы (V) в апротонном растворителе, по крайней мере, с одним молярным эквивалентом сильного основания и, по крайней мере, одним молярным эквивалентом азоталкилирующего агента R23 - Z в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (IV). 3. Способ получения соединения формулы или их фармацевтически приемлемых солей или их пролекарственных форм, гдеR11 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2NR13R14,13 14C5-C14 карбоциклический остаток, замещенный 0 - 3 R12; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 3R11A независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2N(R13A)(R14 А),13A 52 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0 - 3 R12A;SOmR13A, C1-C4 галогеналкил, C1-C4 галогеналкокси, C1-C4 алкокси, С 2-С 4 алкинил, фенил, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Br, CN, NO2, СF3, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси или ОН; иR11A и R16, когда они заместители на смежных атомах углерода, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6 членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему,указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система является необязательно замещенной Cl, F, Br, CN, NO2, СF3, C1-С 4 алкилом, C1-С 4 алкокси NH2 или ОН;R12, когда он заместитель на углероде, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, C1-C4 алкокси, -СO2 Н,остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, остаток борной кислоты, сульфонамид, формил,С 3-С 6 циклоалкокси, -OR13, -NR13R14, C1-С 4 алкил, замещенный -NR13R14, C2-С 6 алкоксиалкил,необязательно замещенный -Si(СН 3)3, C1-C4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C1C4 галогеналкил, C1-C4 галогеналкокси, C1-С 4 алкоксикарбонил, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1C4 алкилкарбонил, C1-С 4 алкилкарбониламино,S(О)mR13, -SO2NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2N(OR14); 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; или R12 может быть 3- или 4-атомной углеродной цепью, присоединенной к смежным атомам углерода на кольце, образуя конденсированное 5- или 6-членное кольцо, указанное 5 или 6-членное кольцо, которое является необязательно замещенным на алифатических углеродах галогеном, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси,гидрокси или -NR13R14; и когда R12 присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть =О или =S; или когда R12 присоединен к сере, он может бытьR12, когда он заместитель на азоте, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C1-С 4 гидроксиалкил, C1-С 4 алкокси, C1-С 4 алкил, С 3C6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, -CH2NR12A, когда он заместитель на углероде, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-C6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, C1-С 4 алкокси, -СО 2 Н,остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, остаток борной кислоты, сульфонамид, формил,С 3-С 6 циклоалкокси, -OR13 А, C1-С 4 алкил, замещенный -NH2, -NH2, -NHMe, С 2-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный Si(СН 3)3, C1-С 4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси,C1-С 4 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, C1-С 4 алкоксикарбонил, C1-С 4 алкилкарбонилокси, C1 С 4 алкилкарбонил, C1-С 4 алкилкарбониламино,-S(O)mMe, -SO2NH2, -NHSO2Me,-OCH2CO2R13A, 2-(1-морфолино)этокси; 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы;R12A может быть цепью из 3 или 4 атомов углерода, присоединенной к смежным атомам углерода на кольце с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, указанное 5 или 6-членное кольцо является необязательно замещенным на алифатических атомах углерода галогеном, C1-C4 алкилом, C1-C4 алкокси, гидрокси, или -NH2; и когда R12A присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть =О или =S; или когда R12A присоединен к сере, он может бытьR12A, когда он заместитель на азоте, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей фенил, бензил, фенэтил, гидрокси,C1-С 4 гидроксиалкил, C1-C4 алкокси, C1-С 4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил,С 2-С 6 алкоксиалкил, C1-С 4 галогеналкил, C1-С 4 алкоксикарбонил, -СO2 Н, C1-С 4 алкилкарбонилокси и C1-С 4 алкилкарбонил;R13 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: водород; гетероцикл, замещенный 0 - 3 R11A и 0 - 1 16R14 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: водород, C1-С 6 алкокси, C2-С 6 алкенил, фенил, бензил, аминозащитную группу, когда R14 присоединен к N, гидроксил- или карбоксилзащитную группу, когда R14 присоединен к О; иR13A и R14A независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей Н и C1 - С 6 алкил;R16 независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, С 1-C4 галогеналкила,C1-С 4 галогеналкокси, C1-С 4 алкокси, C1-С 6 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, фенэтила,фенокси, С 3-С 10 циклоалкила, С 3-С 6 циклоалкилметила, С 7-С 10 арилалкила, С 2-С 6 алкоксиалкила, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1-C4 алкилкарбонила, бензилокси, С 3-С 6 циклоалкокси или фенила, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Вr, CN, NO2, СF3, C1C4 алкилом, C1-С 4 алкокси или ОН; илиR11A и R16, когда они заместители на смежных атомах углерода, могут, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образовывать 5 - 6-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, указанная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система является необязательно замещенной Cl, F, Вr, CN, NO2, CF3, C1 С 4 алкилом, C1 - C4 алкокси или ОН;R22 и R23 независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей:C2-C8 алкинил, замещенный 0 - 3 R31; С 3-C14 карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0 - 5 R31 и 0 - 5 R32; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 2R31 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей:C5 - C14 карбоциклический остаток, замещенный 0 - 5 R32, и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 2 R32;R32, когда он заместитель на атоме углерода, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: фенэтил, фенокси, С 3-С 10 циклоалкил, С 3 С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил, гидразид, оксим, остаток борной кислоты, С 2-С 6 алкоксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C1C4 алкилкарбонилокси, -NHSO2R14, бензилокси,галоген,2-(1-морфолино)этокси,-CO2R13,остаток гидроксамовой кислоты, -CONR13C2-C4 алкенил, замещенный 0 - 4 R11, C2 C4 алкинил, замещенный 0 - 4 R11; 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы,замещенное 0 - 2 R12;R32 может быть цепью из 3 или 4 атомов углерода, присоединенных к смежным атомам углерода на кольце с образованием конденсиро 000363 56 ванного 5- или 6-членного кольца, указанное 5 или 6-членное кольцо является необязательно замещенным на алифатических атомах углерода галогеном, C1-С 4 алкилом, C1-C4 алкокси, гидрокси, или -NR13R14; когда R32 присоединен к насыщенному углероду, он может быть =О, =S, =NOH; и когда R32 присоединен к сере, он может быть =О;R32, когда он заместитель на азоте, является независимо выбранным в каждом случае из группы, включающей: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C1-C4 гидроксиалкил, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкил, С 3 С 6 циклоалкил,С 3-С 6 циклоалкилметил,-CH2N R13R14, -NR13R14, C2-С 6 алкоксиалкил, C1C4 галогеналкил, C1-С 4 алкоксикарбонил, C1-C4 алкилкарбонилокси, C1-С 4 алкилкарбонил и-С(=O)-(C1-C4 алкил)NR13CO2R13; или 1-3 аминокислоты, связанные вместе через амидные связи и связанные с атомом N через карбоксилатное окончание; и все функциональные группы, такие как амины, карбоксилы, кетоны, альдегиды, гидразины, гуанидины, гидроксамовые кислоты,спирты, оксимы, и тиолы, которые являются реакционноспособными в химических реакциях этого способа, защищены в такой форме, когда защитная группа может сохраняться или быть удалена, отличающийся тем, что включает следующие стадии: стадию (3 с): взаимодействие соединения формулы (III)R1 представляет метил или этил;иR12; гидроксилзащитную; и любую группу, которая, когда ее вводят субъекту - млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы; или R5 и R6 могут, в качестве альтернативы, браться вместе наряду с атомами кислорода,к которым они присоединены, для образования группы, выбранной из групп, включающих-ОС(ОСН 3)(СН 2 СН 2 СН 3)О-; и все другие заместители, как определено выше; в растворителе, по крайней мере, с 2 молярными эквивалентами кислород деалкилирующего агента для изомочевины в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (V) которое необязательно выделяют; и стадию (4d): взаимодействие соединения формулы (V) с реагентом или при условиях и/или комбинацией реагентов и условий в течение времени, достаточного для удаления R5 и R6,и для образования соединения формулы (VIа). 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (VIа) получают с помощью стадии (3b): взаимодействия соединения формулы (III) с реагентом или при условиях или комбинацией реагентов и/или условий в течение времени, достаточного для удаления R5, R6 и R1,и для образования соединения формулы (VIа). 5. Способ по пп.1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают с помощью стадии (2): взаимодействия соединения формулы (II) в апротонном растворителе, по крайней мере, с одним молярным эквивалентом сильного основания и, по крайней мере, одним молярным эквивалентом азоталкилирующего агента R22 - Z(где R22 такой, как определено для соединений 58 формулы (VIа) и (VIb) и Z - уходящая группа,такая как галоидная или сульфонатная) в течение времени, достаточного для получения соединения формулы (III). 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают путем стадии (1 а): взаимодействия соединения формулы в растворителе с избытком тетраалкилортокарбоната (R1 - О)4 С, где R1 представляет собой метил или этил, в присутствии кислоты при подходящей температуре в течение времени,достаточного для образования соединения формулы (II). 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают с помощью стадии (1b): взаимодействия, при соответствующей скорости реакции, соединения формулы (Х), необязательно в присутствии стерически затрудненного аминного основания, в апротонном растворителе, по крайней мере, с 1 молярным эквивалентом циклизующего агента, при температурах от температуры окружающей среды до нагрева с обратным холодильником, в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (I) где все заместители определены выше, которое необязательно выделяют; и взаимодействия соединения формулы (I) в апротонном растворителе с 1-2 молярными эквивалентами кислородалкилирующего агента (R1 - Y), где R1 определен выше, и Y- -OSO2CF3, -OSO2-арил,-(СН 3 СН 2)2OBF4 или -(СН 3)2OBF4, в течение времени, достаточного для образования соединения формулы (II). 8. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем,что R4 и R7 независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей:R11 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2NR13R14,13 14-NR R , -CO2R13, -OC(=O)R13, -OR13, -S(O)mR13,C2-C4 алкенил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 3-С 10 циклоалкил, замещенный 0 - 2 R12, C1-C4 алкил,замещенный 0 - 2 R12; арил (C1 - С 3 алкил), замещенный 0 - 2 R12; C5-C14 карбоциклический остаток, замещенный 0 - 3 R12; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, 59 азота и серы, указанная гетероциклическая кольцевая система является замещенной 0 - 3R11A независимо выбран в каждом случае из группы, включающей: Н, кето, галоген, циано, -CH2N(R13A)(R14 А),13ANO2, C1-С 6 алкил или фенил, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Вr,CN, NO2, СF3, ОСН 3 или ОН; и 5 - 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода,азота или серы, указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0 - 3 R12A;R12, когда он заместитель на углероде, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, бензилокси, галоген, нитро, циано,C1-C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил,C1-С 4 алкокси, формил, С 3-С 6 циклоалкокси,-OR13, С 2-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный -Si(СН 3)3, C1-C4 гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, S(О)mR13, СF3, 2-(1 морфолино)этокси, -СО 2 Н, остаток гидроксамовой кислоты, гидразид, -С(R14) = N(OR14), сульфонамид; и 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы.R12, когда он заместитель на азоте, независимо выбран в каждом случае из группы, включающей бензил и метил;R12 А, когда он заместитель на углероде, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, бензилокси, галоген, нитро, циано, C1-С 4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкилметил, С 7-С 10 арилалкил,C1-С 4 алкокси, формил, С 3-С 6 циклоалкокси, OR13 А, С 2-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный -Si(СН 3)3, -S(O)mMe; и 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы;R12A, когда он заместитель на азоте, независимо выбран в каждом случае из группы,включающей: фенил, бензил, фенэтил, C1-C4 алкокси, C1C4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-C6 циклоалкилметил, С 2-С 6 алкоксиалкил, C1-С 4 алкоксикарбонил, C1-С 4 алкилкарбонилокси, C1-C4 алкилкарбонил, CF3, 2-(1-морфолино)этокси, -СO2 Н, гидроксамовую кислоту, гидразид, -С(R14A) =R13 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей гетероцикл, выбранный из группы, включающей:R14 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей водород, СF3, C1-С 6 алкил,C1-С 6 алкокси, C2-С 6 алкенил, бензил, аминозащитную группу, когда R14 присоединен к N, и гидроксил- или карбоксилзащитную группу,когда R14 присоединен к О;CH2N(R15)CH2CH2-, или -СН 2 СН 2 ОСН 2 СН 2-,R13A и R14A независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей Н и C1-С 6 алкил;R16 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей галоген, NO2, CN, C1-C6 алкил и фенил, указанный фенил является необязательно замещенным Cl, F, Вr, CN, NO2,CF3, ОСН 3 или ОН;R22 и R23 независимо выбраны в каждом случае из группы, включающей:R ;и гетероцикл, выбранный из группы, включающей тиазол, индазол, тиено [2,3-с] пиразол и тиено [3,2-с] пиразол, указанный гетероцикл замещен 0 - 2 R31;R31 независимо выбран в каждом случае из группы, включающей -ОН, С 1-С 4 алкокси, циано, нитро, C1-С 4 галогеналкил, C1-С 4 галогенал