Дискретная твердая единица дозировки фармацевтической композиции для перорального употребления, включающая в себя целекоксиб, (варианты), и способ лечения заболевания или расстройства у пациента, которому показано лечение ингибитором циклооксигеназы-2

1 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального употребления, содержащим целекоксиб в качестве активного ингредиента, к способам приготовления таких композиций, к способам лечения расстройств, в которых медиатором является циклооксигеназа-2, включающим пероральное употребление пациентом таких композиций, и к применению таких композиций в производстве лекарственных препаратов. Предпосылки создания изобретения 4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфамид, упоминаемый в настоящем описании также под названием "целекоксиб", был ранее описан Телли и др.(Talley et al.) в патенте США 5,466,823, где описан и заявлен как предмет изобретения класс 1,5-диарилпиразолов и их солей, а также методики получения таких соединений. Целекоксиб имеет следующее строение: Соединения 1,5-диарилпиразола описаны в патенте США 5,466,823 в качестве веществ,полезных при лечении воспалительных процессов и расстройств, связанных с воспалительными процессами. Патент США 5,466,823 содержит общие указания, касающиеся лекарственных форм для применения этих 1,5 диарилпиразолов, в том числе дозированных форм для перорального употребления, например, таблеток и капсул. В патенте США 5,760,068 Телли и др. сообщают о классе соединений 1,5-диарилпиразола, в том числе о целекоксибе, которые описаны в качестве селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 и могут быть применены для лечения, наряду с другими болезненными состояниями и расстройствами,болезненных состояний, связанных с ревматоидными артритами и остеоартритами. Пеннинг и др. (Penning et al.) в работе под заглавием "Синтез и биологическая оценка класса 1,5-диарилпиразолов как ингибиторов циклооксигеназы-2: идентификация 4-[5-(4 метилфенил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 ил]бензолсульфамида (SC-58635, целекоксиб)"(J. Med. Chem. 40 (1997), 1347-1365) описывают ряд производных 1,5-диарилпиразола, содержащих сульфамидную группу, и оценивают эти производные в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2. Симон и др. (Simon et al.) в работе "Предварительное исследование безопасности и эффективности SC-58635 - нового ингибитора циклооксигеназы-2" (ArthritisRheumatism, 003363Vol. 41,9, September 1998, pp. 1591-1602) описывают исследование эффективности и безопасности целекоксиба при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита. Липски и др. (Lipsky et al.) в работе "Результаты специфического ингибирования СОХ 2 при ревматоидном артрите" (J. Rheumatology,Vol. 24, Suppl, 49, pp. 9-14, 1997) сообщают, что у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, специфическое ингибирование циклооксигеназы-2 достаточно для подавления признаков и симптомов воспалительного заболевания. В заявке на европейский патент 0863134Al, опубликованной 9 сентября 1998 г., описаны композиции, содержащие ингибитор циклооксигеназы-2, конкретно, 2-(3,5-дифторфенил)-3-(4 метилсульфонил)фенил-2-циклопентен-1-он, в сочетании с добавками, в том числе с микрокристаллической целлюлозой, моногидратом лактозы, гидроксипропилцеллюлозой, натриевой кроскармеллозой и стеаратом магния. Получение лекарственных форм целекоксиба для эффективного перорального применения до настоящего времени затруднительно вследствие специфических физических и химических свойств этого соединения, в частности,низкой растворимости и факторов, связанных с его кристаллической структурой, в том числе склонности к слипанию, низкой насыпной плотности и плохой прессуемости. Целекоксиб чрезвычайно слабо растворим в воде. В отсутствие добавок целекоксиб трудно растворяется и диспергируется, что затрудняет его быстрое усвоение в пищеварительном тракте при пероральном приеме, например, в виде капсул. Кроме того,целекоксиб без дополнительных ингредиентов,склонный по своей кристаллической морфологии к образованию сцепляющихся длинных игольчатых кристаллов, при прессовании на таблет-прессе, как правило, сплавляется в монолитную массу. Даже будучи смешанными с другими веществами, кристаллы целекоксиба склонны к отделению от этих добавок и взаимной агломерации в процессе перемешивания композиции, что приводит к неравномерности ее состава и наличию в ней чрезмерно крупных агрегатов целекоксиба. Поэтому приготовление содержащей целекоксиб фармацевтической композиции желаемой степени однородности затруднительно. Далее, в процессе приготовления фармацевтических композиций, содержащих целекоксиб, возникает ряд технических проблем. Например, низкая объемная плотность целекоксиба затрудняет переработку малых его количеств, необходимых при приготовлении фармацевтических композиций. Соответственно, существует потребность в разрешении многочисленных проблем, связанных с приготовлением фармацевтических композиций и дозированных лекарственных форм, содержащих целекоксиб, в частности, дозированных форм для перорального употребления. 3 В частности, существует потребность в лекарственных формах целекоксиба для перорального употребления, обладающих одной или несколькими из нижеперечисленных характеристик по сравнению с целекоксибом без добавок или с другими композициями целекоксиба:(8) повышенной текучестью жидких смесей и твердых порошковых композиций;(9) повышенной физической устойчивостью готовой композиции;(10) уменьшенными размерами таблеток или капсул;(11) повышенной однородностью состава смеси;(13) возможностью более точного регулирования массы при таблетировании или капсулировании;(14) повышенной плотностью гранул для композиций, гранулируемых во влажном состоянии;(15) пониженной потребностью в воде для влажного гранулирования;(16) сокращенным временем влажного гранулирования; и(17) сокращенным временем сушки смесей, гранулированных во влажном состоянии. Как указано ниже, применение целекоксиба показано или потенциально показано при лечении весьма широкого разнообразия болезненных состояний и расстройств, в которых медиатором является циклооксигеназа-2. Поэтому весьма желательным является создание ряда лекарственных форм, имеющих характеристики биодоступности, соответствующие различным показаниям. Особенно желательно создание лекарственных форм, имеющих фармакокинетические характеристики, совместимые с ускоренным начальным эффектом по сравнению с целекоксибом, не содержащим дополнительных ингредиентов. Такие лекарственные формы способны обеспечить значительный прогресс в лечении болезненных состояний и расстройств, в которых медиатором является циклооксигеназа-2. Сущность изобретения Настоящее изобретение предлагает дискретную твердую единицу дозировки для перорального употребления в виде фармацевтической композиции, включающую в себя целекоксиб в виде частиц, в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг, в однородной смеси с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками и имею 003363 4 щую относительную биодоступность не менее приблизительно 50%, предпочтительно не менее приблизительно 70%, по сравнению с принимаемым перорально раствором, содержащим такую же дозу целекоксиба. Предлагается также дискретная твердая единица дозировки для перорального употребления в виде фармацевтической композиции,включающая в себя целекоксиб в виде частиц, в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг, в однородной смеси с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками и имеющая такое распределение частиц целекоксиба по величине, что D90 частиц по их максимальному размеру имеет величину меньше, чем приблизительно 200 мкм, предпочтительно меньше приблизительно 100 мкм, более предпочтительно меньше приблизительно 40 мкм и наиболее предпочтительно меньше приблизительно 25 мкм. Единица дозировки может быть выбрана из группы, включающей таблетки, драже, твердые или мягкие капсулы, лепешки, саше и пастилки. Единица дозировки может иметь вид капсулы или таблетки с единицей дозировки, в которой упомянутые добавки выбраны из группы,включающей фармацевтически приемлемые разбавители, дезинтеграторы, связующие агенты, смачиватели и смазывающие агенты. В одном из вариантов настоящим изобретением предлагается дискретная твердая единица дозировки для перорального употребления,содержащая:(a) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый разбавитель, суммарное количество которого составляет от приблизительно 10 до приблизительно 85 мас.% композиции;(b) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый дезинтегратор, суммарное количество которого составляет от приблизительно 0,2 до приблизительно 10 мас.% композиции; и(c) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый связующий агент, суммарное количество которого составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.% композиции;(d) no меньшей мере, один фармацевтически приемлемый смачиватель, суммарное количество которого составляет от приблизительно 0,4 до приблизительно 10 мас.% композиции; и(e) по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый смазывающий агент, суммарное количество которого составляет от приблизительно 0,2 до приблизительно 8 мас.% композиции. В частности, возможен вариант, в котором(а) упомянутый разбавитель содержит лактозу;(b) упомянутый дезинтегратор содержит натриевую соль кроскармеллозы; (с) упомянутый связующий агент содержит поливинилпирроли 5 дон; (d) упомянутый смачиватель содержит лаурилсульфат натрия; и (е) упомянутый смазывающий агент содержит стеарат магния. Предложен также способ лечения заболевания или расстройства у пациента, которому показано лечение ингибитором циклооксигеназы-2, включающий назначение пациенту перорального приема единицы дозировки, предложенной настоящим изобретением, один или два раза в день. Упомянутым заболеванием или расстройством может быть, в частности, ревматоидный артрит, остеоартрит или боль. Другие особенности настоящего изобретения частично непосредственно раскрыты в следующем ниже подробном описании, а частично - очевидны из него. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена принципиальная схема приведенного в качестве примера процесса приготовления фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением в форме капсул; фиг. 2 представляет собой принципиальную схему, иллюстрирующую другой способ приготовления фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением в форме капсул. Подробное описание изобретения Новые фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат одну или несколько единиц дозировки для перорального применения, причем каждая единица дозировки содержит целекоксиб в виде частиц в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг, и представляют собой эффективные лекарственные формы с непосредственным выделением активного ингредиента,способные обеспечить быстрое ослабление расстройства, в котором медиатором является циклооксигеназа-2, при пероральном приеме пациентом, страдающим таким расстройством. Если оставить в стороне теоретические соображения, то считается, что высокая клиническая эффективность, достигаемая с помощью этих композиций, обусловлена повышенной биодоступностью целекоксиба, в частности,неожиданным эффектом интенсивного поглощения целекоксиба в желудочно-кишечном тракте. Такое эффективное поглощение может быть проверено специалистом путем мониторинга концентрации целекоксиба в сыворотке крови пациента, получившего данное лечение, в течение некоторого периода времени после приема препарата. Желательно, чтобы за возможно кратчайшее время достигалась пороговая концентрация целекоксиба в сыворотке крови,соответствующая эффективному ингибированию циклооксигеназы-2 без последующего слишком быстрого снижения этой концентрации так, чтобы благоприятный эффект целекоксиба сохранялся в течение возможно более длительного времени. 6 Поэтому в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения каждая единица дозировки композиции после перорального введения обеспечивает временную последовательность изменения концентрации целекоксиба в сыворотке крови, обладающую, по крайней мере, одной из следующих характеристик:(a) время достижения концентрации в сыворотке крови 100 нг/мл не более 0,5 ч с момента приема;(b) время до достижения максимальной концентрации (Тmax) целекоксиба в сыворотке крови не более приблизительно 3 ч с момента приема, предпочтительно не более приблизительно 2 ч с момента приема;(c) длительность периода, в течение которого концентрация в сыворотке крови превышает приблизительно 100 нг/мл, не менее приблизительно 12 ч;(d) конечное время полужизни (T1/2) не менее 10 ч; и(e) максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) не менее приблизительно 200 нг/мл, предпочтительно не менее приблизительно 300 нг/мл, более предпочтительно не менее приблизительно 400 нг/мл. Следует иметь в виду, что количество целекоксиба в единице дозировки, обеспечивающее достижение концентраций в сыворотке крови, соответствующих любому из вышеуказанных критериев (а) - (е), зависит от массы тела пациента, принимающего препарат. Например,если пациентом является ребенок или животное небольшого размера (например, собака), то достижение концентраций в сыворотке крови, соответствующих, по крайней мере, одному из вышеуказанных критериев (а) - (е), вероятно,может быть обеспечено относительно небольшим количеством целекоксиба в пределах вышеуказанного диапазона от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг. Если же пациентом является взрослый человек или крупное животное (например, лошадь), то для достижения указанных концентраций в сыворотке крови, вероятно, потребуется сравнительно большое количество целекоксиба в единице дозировки. Для взрослых людей количество целекоксиба в единице дозировки композиции в соответствии с настоящим изобретением, необходимое для обеспечения указанных концентраций в сыворотке крови, составляет, как правило, от приблизительно 75 до приблизительно 400 мг. Биодоступность целекоксиба при пероральном употреблении в строгом смысле слова трудно поддается измерению, поскольку внутривенное введение (как правило, случай, принимаемый обычно в качестве стандарта, относительно которого определяют биодоступность) весьма затруднительно в случаях использования лекарственных веществ, очень плохо растворимых в воде, к которым относится и целекоксиб. Однако относительную биодоступность можно 7 определить путем сравнения со случаем перорального употребления целекоксиба в виде раствора в соответствующем растворителе. Относительная биодоступность целекоксиба при пероральном употреблении композиций в соответствии с настоящим изобретением оказалась неожиданно высокой. Так, в одном из вариантов осуществления изобретения каждая единица дозировки для перорального употребления после приема показывает относительную биодоступность не менее приблизительно 50%, предпочтительно не менее 70%, по сравнению со случаем перорального приема раствора целекоксиба, содержащего эквивалентное количество активного вещества. Как показано ниже,биодоступность определяют из результатов измерения интегральной концентрации целекоксиба в сыворотке крови в течение некоторого периода времени после перорального приема препарата. Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат целекоксиб в виде мелких частиц. Первичные частицы целекоксиба,получаемые, например, путем размола или дробления либо путем осаждения из раствора,могут слипаться (агломерировать), образуя вторичные частицы (агрегаты). Термин "величина частиц" в смысле, употребляемом в данном описании, при отсутствии специальных указаний относится к максимальному размеру первичных частиц. Считается, что величина частиц является важным параметром, влияющим на клиническую эффективность целекоксиба. Поэтому согласно другому варианту осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют такое распределение частиц целекоксиба по величине, что D90 частиц по их максимальному размеру имеет значение менее приблизительно 200 мкм, предпочтительно менее приблизительно 100 мкм, более предпочтительно менее приблизительно 75 мкм, еще более предпочтительно менее приблизительно 40 мкм и наиболее предпочтительно менее приблизительно 25 мкм. Уменьшение величины частиц целекоксиба в соответствии с данным вариантом осуществления изобретения, как правило, приводит к улучшению биодоступности целекоксиба. Кроме того или в качестве альтернативного варианта, частицы целекоксиба в композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеют среднюю величину от приблизительно 1 до приблизительно 10 мкм,наиболее предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 7 мкм. Обнаружено, что размол целекоксиба в ударной мельнице, например, в пальцевой мельнице, перед смешиванием целекоксиба с добавками для приготовления композиции в соответствии с настоящим изобретением не только эффективен с точки зрения обеспечения повышенной биодоступности, но также способ 003363 8 ствует преодолению затруднений, связанных со слипанием кристаллов целекоксиба в процессе такого размола или смешивания. Целекоксиб,измельченный с применением пальцевой мельницы, в процессе смешивания менее склонен к слипанию и в меньшей степени образует вторичные агрегаты частиц целекоксиба по сравнению с неизмельченным целекоксибом или с целекоксибом, измельченным с применением других типов мельниц, например, струйных мельниц. Пониженная слипаемость позволяет получить более равномерные по составу смеси, что имеет существенное значение при изготовлении единиц дозировки, например, капсул и таблеток. Этот результат является особенно неожиданным ввиду высокой полезности струйных мельниц,например воздушно-струйных мельниц, при подготовке компонентов других фармацевтических композиций. Не касаясь теоретических соображений, можно предположить, что ударный размол приводит к изменению морфологии кристаллов целекоксиба с образованием вместо игольчатых кристаллов других модификаций,более равномерных по форме и более пригодных для целей смешивания, в то время как длинные иглы менее склонны к разрушению при струйном размалывании. Обнаружено также, что дальнейшему повышению равномерности состава смеси способствует влажное гранулирование целекоксиба с носителями и другими добавками, применяемыми для приготовления фармацевтической композиции, особенно в случае, когда исходный целекоксиб предварительно подвергнут измельчению в ударной мельнице. Особенно желательно ударное размалывание исходного целекоксиба до вышеуказанной величины частиц с последующим гранулированием влажным способом. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, новые фармацевтические композиции содержат целекоксиб в сочетании с одной или несколькими добавками, выбранными из носителей, разбавителей, дезинтеграторов, связующих агентов, смачивающих агентов и смазывающих агентов. Предпочтительно, по крайней мере, одна из добавок представляет собой водорастворимый разбавитель или смачивающий агент. Такой водорастворимый разбавитель или смачивающий агент способствует диспергированию и растворению целекоксиба в процессе усвоения фармацевтической композиции. Предпочтительно присутствуют как водорастворимый разбавитель, так и смачивающий агент. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может представлять собой практически однородную сыпучую или текучую массу, например, порошкообразный или гранулированный твердый материал либо жидкость,или же выполнена в виде дискретных изделий,например, капсул или таблеток, каждая из которых содержит одну единицу дозировки. 9 Из композиции, представляющей собой практически однородную сыпучую либо текучую массу, отдельные единицы дозировки можно отбирать путем отмеривания с помощью соответствующего устройства для измерения объема, например, чашки или ложки. К сыпучим массам относятся порошки и грануляты, но не только эти формы. В других случаях текучая масса может представлять собой суспензию,содержащую целекоксиб в виде твердой порошкообразной фазы, диспергированной в жидкой фазе, предпочтительно в водной фазе. При приготовлении такой суспензии может оказаться целесообразным использование смачивающего агента, например, полисорбата 80 и т.п. Суспензию можно приготовлять путем диспергирования размолотого целекоксиба в жидкой фазе; согласно альтернативному способу, целекоксиб можно осаждать из раствора в растворителе,например, в спирте, предпочтительно в этаноле. Водная фаза предпочтительно содержит вкусовую добавку, например сироп или фруктовый сок, например яблочный сок. Полезность композиций в соответствии с изобретением Композиции в соответствии с настоящим изобретением полезны при лечении и профилактике весьма широкого диапазона расстройств, в которых медиатором является циклооксигеназа-2. Рассматриваемые композиции полезны при лечении, например, воспалительных процессов, в качестве аналгетиков для снятия болей и при головных болях, и в качестве жаропонижающих средств при лечении лихорадочных состояний, но не только вышеупомянутых расстройств. Например, такие композиции полезны при лечения расстройств типа артритов, в том числе (но не только) ревматоидного артрита, спондилоартропатий, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки и юношеского артрита. Они полезны также при лечении астмы, бронхита, менструальных судорог, при преждевременных родах, при лечении тендинита, бурсита, аллергического неврита, цитомегаловирусной инфекции, апоптоза, включая апоптоз, индуцированный ВИЧ,люмбаго; заболеваний печени, в том числе гепатита; болезненных состояний кожи, в том числе псориаза, экземы, угрей, ожогов ультрафиолетовым излучением, термических ожогов и дерматитов; а также послеоперационных воспалительных осложнений, в том числе после офтальмологических операций, например снятия катаракты или коррекции хрусталика. Рассматриваемые композиции полезны при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, например воспалений кишечника, болезни Крона,гастрита, синдрома раздраженного кишечника и язвенного колита. Рассматриваемые композиции полезны при лечении воспалительных состояний при таких заболеваниях, как мигрень, узелковый периартериит, тироидит, апластическая 10 анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическая лихорадка, диабет типа I; нервномышечные расстройства, в том числе тяжелая миастения; заболевания белого вещества мозга,в том числе рассеянный склероз, саркоидоз,нефротический синдром, синдром Бехчета; полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность, отеки после травм, в том числе отек мозга, ишемия миокарда и др. Рассматриваемые композиции полезны при лечении офтальмологических расстройств, например ретинита,конъюнктивита, ретинопатии, увеита, светобоязни, и острых повреждений тканей глаза. Рассматриваемые композиции полезны при лечении воспаления легких, например, связанного с вирусными инфекциями и кистозным фиброзом,и в случаях резорбции костей, связанной, например, с остеопорозом. Рассматриваемые композиции полезны при лечении некоторых расстройств центральной нервной системы, например кортикальных деменций, в том числе болезни Альцгеймера, невродегенерации, и повреждений центральной нервной системы, возникающих вследствие инсульта, ишемии и травм. Термин "лечение" в данном контексте охватывает частичное или полное ингибирование деменции, в том числе при болезни Альцгеймера,сосудистой деменции, многоинфарктной деменции, пресенильной деменции, алкогольной деменции и сенильной деменции. Рассматриваемые композиции особенно полезны в качестве противовоспалительных агентов, например, для лечения артрита; дополнительным их преимуществом является значительное снижение вредных побочных эффектов по сравнению с композициями на основе обычных нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС). Рассматриваемые композиции полезны при лечении аллергического ринита, синдрома расстройства дыхания, синдрома эндотоксического шока и расстройства функций печени. Рассматриваемые композиции полезны в качестве болеутоляющих средств, в том числе (но не только) при послеоперационных болях, зубной боли, мышечных болях и болях, связанных со злокачественными опухолями. Рассматриваемые композиции полезны при лечении и профилактике расстройств сердечно-сосудистой системы, связанных с воспалительными процессами (но не только). Такие композиции полезны при лечении и профилактике заболеваний кровеносных сосудов, заболевания коронарных артерий, аневризм, отторжения трансплантатов сосудов, артериосклероза,атеросклероза, в том числе атеросклероза сердечных трансплантатов, инфарктов миокарда,эмболий, инсультов, тромбозов, в том числе венозного тромбоза, стенокардии, в том числе неустойчивой стенокардии, очагового воспаления коронарных сосудов, воспалений бактериальной этиологии, в том числе воспаления, вы 11 званного хламидиями, воспалений вирусной этиологии и воспалений, связанных с хирургическими вмешательствами, например с имплантацией сосудов, в том числе с аортокоронарным шунтированием, трансплантацией сосудов, в том числе с ангиопластикой, установкой стента, эндартерэктомией и другими кардинальными операциями, затрагивающими артерии, вены и капилляры. Такие композиции полезны при лечении расстройств, связанных с ангиогенезом (но не только). Композиции в соответствии с настоящим изобретением можно назначать пациентам, нуждающимся в ингибировании ангиогенеза. Такие композиции полезны при лечении новообразований, в том числе метастазов; офтальмологических заболеваний, в том числе отторжения трансплантата роговицы,глазной неоваскуляризации, ретинальной неоваскуляризации, в том числе связанной с травмой или инфекцией; диабетической ретинопатии,очагового вырождения, ретролентальной фиброплазии и неоваскулярной глаукомы; язвенных заболеваний, например язвы желудка; патологических, но не злокачественных состояний,например гемангиом, в том числе детских гемангиом, агниофибромы носоглотки и аваскулярного некроза кости; а также расстройств женских репродуктивных органов, например эндометрита. Рассматриваемые композиции полезны для профилактики или лечения доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований, в том числе раковых опухолей, например,рака прямой кишки, рака головного мозга, рака костей, неоплазмии эпителиальных клеток (эпителиальной карциномы), например, карциномы базальных клеток, аденокарциномы, рака пищеварительного тракта, например, рака губы, рака полости рта, рака пищевода, рака тонкой кишки и рака желудка, рака толстой кишки, рака печени, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичников, рака шейки матки, рака легких, рака молочной железы и рака кожи, например рака плоских и базальных клеток, рака предстательной железы, карциномы клеток почек и других известных раковых заболеваний,поражающих эпителиальные клетки различных органов. К новообразованиям, в отношении борьбы с которыми композиции в соответствии с настоящим изобретением можно считать особенно полезными, относятся раковые опухоли пищеварительного тракта, пищевод Барретта,рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы и рак кожи, например, рак плоских и базальных клеток. Композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять также для лечения фиброза, возникающего при лучевой терапии. Такие композиции можно применять для лечения пациентов,страдающих аденомными полипами, в том чис 003363 12 ле наследственным аденомным полипозом(НАП). Кроме того, такие композиции можно использовать для профилактики возникновения полипов у пациентов группы риска по НАП. Композиции в соответствии с настоящим изобретением по своим противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим свойствам аналогичны обычным нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам или превосходят их. Рассматриваемые композиции также ингибируют гормонально индуцированные сокращения матки и обладают потенциальным противораковым эффектом, однако, проявляют меньшую тенденцию к некоторым обусловленным механизмом действия побочным эффектам по сравнению с обычными НСПВС. В частности, композиции в соответствии с настоящим изобретением обладают пониженной потенциальной токсичностью по отношению к пищеварительному тракту и в меньшей степени вызывают раздражение пищеварительного тракта, в том числе изъязвление и кровотечения в верхних отделах пищеварительного тракта, оказывают пониженное побочное действие на почки, например, в меньшей степени вызывают ослабление функции почек, приводящее к задержке жидкости и усилению гипертензии,слабее влияют на длительность кровотечений, в том числе в меньшей степени ингибируют функции тромбоцитов, и, возможно, в меньшей степени провоцируют астматические приступы у астматиков, чувствительных к аспирину, по сравнению с обычными НСПВС. Рассматриваемые композиции полезны для облегчения болей, понижения температуры и снятия воспаления при разнообразных болезненных состояниях, в том числе при ревматической лихорадке, симптомах, связанных с гриппом и другими вирусными инфекциями, при обычной простуде, болях в поясничнокрестцовой и шейной областях, дисменоррее,головной боли, зубной боли, растяжениях связок и корруптурах, миозите, невралгиях, синовите, артрите, в том числе при ревматоидном артрите, дегенеративных заболеваниях суставов(остеоартрите), подагре и анкилозном спондилите, бурсите, при ожогах и травмах, связанных с хирургическими и стоматологическими операциями. Кроме того, рассматриваемые композиции ингибируют злокачественное перерождение клеток и рост метастазов опухолей и, следовательно, могут быть применены при лечении раковых заболеваний, в частности, рака толстой кишки. Рассматриваемые композиции применимы также для лечения и/или профилактики пролиферативных расстройств, в которых медиатором является циклооксигеназа-2, например,диабетической ретинопатии и ангиогенеза в опухолях. Рассматриваемые композиции ингибируют провоцируемое простаноидами сокращение гладкой мускулатуры вследствие предотвраще 13 ния синтеза контракционных простаноидов и,следовательно, могут быть применены при предупреждении преждевременных родов, при лечении дисменорреи, астмы и расстройств, связанных с функциями эозинофилов. Они могут быть полезны при лечении болезни Альцгеймера, для снижения потери массы костей, в частности, у женщин в периоде менопаузы (т.е. для лечения остеопороза) и при лечении глаукомы. Благодаря высокой активности ингибирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и специфичности ингибирования циклооксигеназы-2 по сравнению с циклооксигеназой-1 (СОХ-1), композиции в соответствии с настоящим изобретением полезны в качестве альтернативы обычным НСПВС, в частности, в случаях, когда такие НСПВС противопоказаны, например, пациентам, страдающим пептическими язвами, гастритами, региональными энтеритами, язвенным колитом, дивертикулитом или неоднократно перенесшим расстройства функций пищеварительного тракта; пациентам с желудочнокишечными кровотечениями, нарушениями свертываемости крови, в том числе анемией,например, гипопротромбинемией, гемофилией или другими нарушениями свертываемости; почечными заболеваниями; или предоперационным больным либо пациентам, применяющим антикоагулянты. Краткое описание потенциальной полезности ингибиторов циклооксигеназы-2 приведено в статье Джона Вейна (John Vane,Nature. Vol. 367, pp. 215-216, 1994) и в статье,опубликованной в журнале Drug News and Perspectives. Vol. 7, pp. 501-512, 1994. Предпочтительными областями применения фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением являются лечение ревматоидных артритов и остеоартритов,облегчение и снятие болей различного происхождения (в частности, болей после операций в полости рта, после хирургических операций общего характера, после ортопедических операций и при острых приступах остеоартрита), лечение болезни Альцгеймера и химическая профилактика рака толстой кишки. Наряду с полезностью при лечении людей,композиции в соответствии с настоящим изобретением полезны также при лечении домашних животных, экзотических животных, сельскохозяйственных животных и т.д., в частности,млекопитающих, в том числе грызунов. Более конкретно, композиции в соответствии с настоящим изобретением полезны при лечении расстройств, в которых медиатором является циклооксигеназа-2, у лошадей, собак и кошек. Рассматриваемые композиции можно использовать в комбинированных схемах лечения в сочетании с опиоидами и другими аналгетиками, в том числе с наркотическими аналгетиками, антагонистами -рецепторов, антагонистами -рецепторов, ненаркотическими (т.е. не 14 вызывающими привыкания) аналгетиками, ингибиторами усвоения монамина, регуляторами аденозина, производными каннабинола, антагонистами вещества Р, антагонистами рецепторов нейрокинина-1, блокаторами натриевого канала и др. Предпочтительные комбинированные схемы терапии включают применение композиции в соответствии с настоящим изобретением совместно с соединениями, выбранными из группы, включающей морфин, меперидин, кодеин,пентазоцин, бупренорфин, буторфанол, дезоцин), мептазинол, гидрокодон, оксикодон, метадон, препараты, известные под обозначениями(парацетамол), пропоксифен, нальбуфин, препарат Е-4018, филенадол, мирфентанил, амитриптилин, препараты DuP-631, GP-531, акадезин,препараты AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269,4030W92, трамадол-рацемат и его индивидуальные (+)- и (-)-энантиомеры, препараты АХС 3742, SNX-111, ADL2-1294, СТ-3 и СР-99994. Определения терминов Термин "активный ингредиент" в настоящем описании при отсутствии специальных указаний означает целекоксиб. Термин "добавка" в настоящем описании охватывает любое вещество, используемое в качестве носителя для введения активного ингредиента в организм пациента, и любое вещество, добавленное к активному ингредиенту,например, для улучшения его технологических свойств или для обеспечения возможности формирования готовой композиции в единицу дозировки для перорального употребления,имеющую желаемую форму и консистенцию. В качестве примеров добавок, не имеющих ограничительного смысла, можно упомянуть разбавители, дезинтеграторы, связующие, клеи, смачиватели, смазочные агенты, улучшители скольжения (глайдеры), вещества, добавляемые с целью маскирования или устранения неприятного запаха и вкуса, отдушки, красители, вещества, добавляемые с целью улучшения внешнего вида лекарственной формы, а также любые другие вещества, кроме активного ингредиента,обычно используемые при приготовлении лекарственных форм для перорального употребления. Термин "вспомогательное лекарственное вещество" ("адъювант") в настоящем описании означает вещество, которое, присутствуя в фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, либо будучи добавлено к такой композиции, усиливает или иным образом улучшает действие активного ингредиента. Термин "единичная доза" в настоящем описании означает количество активного ингредиента, предназначенное для однократного перорального приема пациентом с целью лечения или профилактики болезненного состояния или расстройства, в котором медиатором является 15 циклооксигеназа-2. Лечение расстройства, в котором медиатором является циклооксигеназа 2, может требовать периодического приема единичных доз целекоксиба, например, одной единичной дозы один или два раза в день, одной единичной дозы с каждым приемом пищи, одной единичной дозы через каждые четыре часа или через другие интервалы либо лишь одной единичной дозы в день. Термин "единица дозировки" в настоящем описании означает порцию фармацевтической композиции, содержащую одну единичную дозу активного ингредиента. Для целей настоящего изобретения единица дозировки может быть оформлена как отдельное изделие, например,таблетка или капсула, либо представлять собой отмеренный объем раствора, суспензии и т.п.,содержащий единичную дозу активного ингредиента. Термин "для перорального приема" в настоящем описании означает, что лекарственная форма предназначена для введения в пищеварительный тракт пациента через рот. Термин "практически однородный", употребленный в настоящем описании применительно к фармацевтической композиции, содержащей сочетание компонентов, означает, что эти компоненты полностью перемешаны, так что отдельные компоненты не разделены на отдельные слои и не образуют градиентов концентрации в композиции. Термин "биодоступность" в настоящем описании относится к доле количества активного ингредиента, поступившего через пищеварительный тракт в кровоток пациента. Более конкретно, термин "биодоступность" употребляется в настоящем описании для обозначения величины AUC(0-) для конкретной перорально введенной композиции, выраженной в процентах от величины AUC(0-) для активного ингредиента,введенного внутривенно в той же дозе. Термин "относительная биодоступность" в настоящем описании означает величинуAUC(0-) для конкретной перорально введенной композиции, выраженную в процентах от величины AUC(0-) для активного ингредиента, введенного перорально в той же дозе. Термины AUC(0-24), AUC(0-48) и AUC(0-72) в настоящем описании означают площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке крови от времени за период от 0 до 24 ч, 48 и 72 ч, соответственно, с момента приема, определенную методом линейной трапецеидальной аппроксимации и выраженную в единицах(нг/мл)ч. Термин AUC(0-LQC) в настоящем описании означает площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке крови от времени за период от 0 ч с момента приема до момента последнего возможного количественного определения концентрации (LQC), определенную ме 003363 16 тодом линейной трапецеидальной аппроксимации и выраженную в единицах (нг/мл)ч. Величина AUC(0-) в настоящем описании определяется как AUC(0-LQC)+LQC/(-b), гдеLQC - последняя количественно определяемая концентрация в сыворотке крови, а В - наклон графика, определенный при расчете T1/2, и выражена в единицах (нг/мл)ч. Термин Cmax в настоящем описании означает максимальную концентрацию в сыворотке крови, наблюдаемую непосредственно или рассчитанную либо оцененную по кривой концентрация-время и выраженную в единицах (нг/мл). Термин Тmax в настоящем описании означает время с момента введения, соответствующее достижению Сmax, выраженное в часах (ч). Термин T1/2 в настоящем описании означает конечное время полужизни активного ингредиента в кровяном русле, определенное методом простой линейной регрессии натурального логарифма (ln) концентрации по времени для экспериментальных данных, относящихся к конечному участку кривой концентрация-время. Значение T1/2 рассчитывают как -ln(2)/(-b) и выражают в часах (ч). Термин "скорость поглощения" в настоящем описании означает величинуCmax/AUC(0-LQC). Дозировка целекоксиба, обеспечиваемая композициями в соответствии с настоящим изобретением Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением пригодны для приема целекоксиба в суточных дозах от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг. Каждая единица дозировки композиции в соответствии с настоящим изобретением содержит количество целекоксиба, соответствующее от приблизительно 1/10 суточной дозы до полной суточной дозы. Композиции в соответствии с настоящим изобретением, как правило, содержат целекоксиб в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 800 мг, более предпочтительно от приблизительно 75 до приблизительно 400 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 200 мг на единицу дозировки. Если единицы дозировки выполнены в форме дискретных изделий, пригодных для перорального приема, например, капсул или таблеток, то каждое такое изделие содержит от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг целекоксиба,предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 800 мг, более предпочтительно от приблизительно 75 до приблизительно 400 мг и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 200 мг. Единицы дозировки композиций в соответствии с настоящим изобретением содержат в типичном случае, например, 10, 20, 25, 37,5, 50, 17 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 или 400 мг целекоксиба. Предпочтение отдается композициям, содержащим в единице дозировки приблизительно 100 или приблизительно 200 мг целекоксиба. Конкретный тип единицы дозировки можно выбрать с учетом желаемой периодичности приема, исходя из необходимости обеспечения требуемой суточной дозы. Суточная доза и периодичность приема, следовательно, выбор соответствующей единицы дозировки, зависит от множества факторов, в том числе от возраста, массы тела, пола и медицинского состояния пациента и от природы и степени тяжести заболевания или расстройства и, таким образом, может варьировать в широких пределах. Однако обнаружено, что при однократном или двукратном ежедневном приеме в дозировке, обеспечивающей требуемую суточную дозу,целекоксиб в композициях, представленных в настоящем описании, обнаруживает повышенную эффективность по сравнению с другими режимами приема. Соответственно, предпочтение отдается однократному или двукратному ежедневному пероральному приему композиции в соответствии с настоящим изобретением с целью терапевтически или профилактически эффективного ингибирования расстройств, при которых медиатором является циклооксигеназа 2. Лечение конкретных заболеваний и расстройств Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением полезны в случаях, когда показано введение в организм пациента ингибитора циклооксигеназы-2. Обнаружено, что эти композиции особенно эффективны при лечении, например, ревматоидных артритов и остеоартритов, облегчении и снятии болей различного происхождения (в частности,болей после операций в полости рта, после хирургических операций общего характера, после ортопедических операций и при острых приступах остеоартрита), лечении болезни Альцгеймера и химической профилактике рака толстой кишки. Для лечения ревматоидного артрита композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в количествах, обеспечивающих суточную дозу целекоксиба от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг,предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг, более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 500 мг и еще более предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 400 мг, например приблизительно 200 мг. Как правило, при введении в форме композиций в соответствии с настоящим изобретением достаточной является суточная доза целекоксиба от приблизительно 0,67 до приблизительно 13,3 мг/кг массы тела,предпочтительно от приблизительно 1,33 до 18 приблизительно 8,00 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 2,00 до приблизительно 6,67 мг/кг массы тела и еще более предпочтительно от приблизительно 2,33 до приблизительно 5,33 мг/кг массы тела, например приблизительно 2,67 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде от одной до четырех доз в сутки, предпочтительно в виде одной или двух доз в сутки. Для большинства пациентов предпочтительным является прием композиции в соответствии с настоящим изобретением в виде одной дозы в 100 мг дважды в день, однако, для некоторых пациентов может оказаться целесообразным прием одной дозы в 200 мг или двух доз по 100 мг дважды в день. Для лечения остеоартрита композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в количествах, обеспечивающих суточную дозу целекоксиба от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг,более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 500 мг и еще более предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 400 мг, например приблизительно 200 мг. Как правило, при введении в форме композиций в соответствии с настоящим изобретением достаточной является суточная доза целекоксиба от приблизительно 0,67 до приблизительно 13,3 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1,33 до приблизительно 8,00 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 2,00 до приблизительно 6,67 мг/кг массы тела и еще более предпочтительно от приблизительно 2,33 до приблизительно 5,33 мг/кг массы тела, например приблизительно 2,67 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде от одной до четырех доз в сутки,предпочтительно в виде одной или двух доз в сутки. Предпочтительным является прием композиции в соответствии с настоящим изобретением в виде одной дозы в 100 мг дважды в день либо одной дозы в 200 мг или двух доз по 100 мг один раз в день. Для лечения болезни Альцгеймера композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в количествах, обеспечивающих суточную дозу целекоксиба от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг, более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 600 мг и еще более предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 400 мг, например приблизительно 400 мг. Как правило, при введении в форме композиций в соответствии с настоящим изобретением достаточной является суточная доза целекоксиба от приблизительно 0,67 до приблизительно 13,3 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1,33 до приблизительно 10,67 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 2,00 до приблизи 19 тельно 8,00 мг/кг массы тела и еще более предпочтительно от приблизительно 2,33 до приблизительно 5,33 мг/кг массы тела, например приблизительно 5,33 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде одной-четырех доз в сутки, предпочтительно в виде одной или двух доз в сутки. Для большинства пациентов предпочтительным является прием композиции в соответствии с настоящим изобретением в виде одной дозы в 200 мг или двух доз по 100 мг дважды в день. Для лечения рака композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в количествах, обеспечивающих суточную дозу целекоксиба от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг, более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 600 мг и еще более предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 400 мг, например приблизительно 400 мг. Как правило, при введении в форме композиций в соответствии с настоящим изобретением достаточной является суточная доза целекоксиба от приблизительно 0,67 до приблизительно 13,3 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1,33 до приблизительно 10,67 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 2,00 до приблизительно 8,00 мг/кг массы тела и еще более предпочтительно от приблизительно 2,33 до приблизительно 5,33 мг/кг массы тела, например приблизительно 5,33 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде от одной до четырех доз в сутки,предпочтительно в виде двух доз в сутки. Для большинства пациентов предпочтительным является прием композиции в соответствии с настоящим изобретением в виде одной дозы в 200 мг или двух доз по 100 мг дважды в день. Как правило, композицию в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно назначают в дозе, обеспечивающей среднюю концентрацию целекоксиба в сыворотке крови пациента за период 24 ч после приема не менее приблизительно 100 нг/мл. Обнаружено, что фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают терапевтический эффект ингибирования циклооксигеназы-2 в течение от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч после перорального приема. Композиции, которым отдается предпочтение, дают такой терапевтический эффект на протяжении приблизительно 24 ч, обеспечивая тем самым возможность перорального приема препарата один раз в сутки. Хотя количество целекоксиба в новых композициях в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно лежит в пределах,указанных в настоящем описании, композиции могут быть полезны также для приема количества целекоксиба, выходящего за пределы указанных диапазонов дозирования. 20 Приготовление целекоксиба Целекоксиб, применяемый в новых фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, можно приготовить по способу, описанному Телли и др. (патент США 5,466,823) или Чжи и др. (Zhi et al., WO 96/37476). Формы композиций в соответствии с изобретением Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат целекоксиб в сочетании с одним или несколькими предпочтительно нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями, добавками и вспомогательными лекарственными веществами(называемыми в настоящем описании в совокупности "носителями" или "добавками"), пригодными для перорального употребления. Носители должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и не должны отрицательно воздействовать на принимающего композицию пациента. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть приспособлены к любому пригодному способу перорального употребления путем подбора соответствующих носителей и дозировки целекоксиба, эффективной для назначенного лечения. Соответственно, могут быть применены любые носители, которые могут представлять собой твердые или жидкие вещества, либо и те, и другие, и композиция предпочтительно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 95 мас.% целекоксиба, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 85 мас.% и еще более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 80 мас.%. Такие фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены любым из хорошо известных в фармацевтической практике способов, включающих смешивание компонентов. Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит желаемое количество целекоксиба в единице дозировки и может быть приготовлена в форме, например, таблетки,драже, твердой или мягкой капсулы, пастилки,саше, дозируемого порошка, гранул, суспензии,эликсира, жидкости или в иной форме, приспособленной для перорального приема. Такую композицию предпочтительно приготовляют в виде дискретных единиц дозировки, каждая из которых содержит заданное количество целекоксиба, например, в виде таблеток или капсул. Эти дозированные формы для перорального приема могут дополнительно содержать, например, буферные соединения. Кроме того, таблетки, драже и т.п. могут быть приготовлены с покрытием (оболочкой) или без него. К композициям в соответствии с настоящим изобретением, пригодным для рассасыва 21 ния во рту или под языком, относятся, например, пастилки, содержащие целекоксиб в основе, обладающей приятным вкусом, например, в сахарозе, и гуммиарабик или трагант, и пастилки, содержащие целекоксиб в инертной основе,например, в желатине, и глицерин либо сахарозу и гуммиарабик. Жидкие дозированные формы для перорального применения включают фармацевтически приемлемые суспензии, сиропы и эликсиры,содержащие инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, например воду. Такие композиции могут содержать также, например, смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, а также подслащивающие добавки и ароматизаторы. Как указано выше, композиции в соответствии с настоящим изобретением можно приготовлять любым из известных в фармацевтической практике способов, включающим стадию приведения целекоксиба в сочетание с носителем или носителями. Как правило, композиции приготовляют путем равномерного и тщательного смешивания целекоксиба с жидким или тонко измельченным твердым носителем, либо с носителями обоих видов, с последующей расфасовкой в капсулы или формованием продукта в случае необходимости. Например, таблетки можно приготовлять путем прессования или отливки порошкообразного или гранулированного материала в сочетании с одной или несколькими добавками. Прессованные таблетки можно приготовить путем прессования сыпучей композиции, например, порошка или гранул,содержащих целекоксиб, необязательно смешанный с одним или несколькими связующими агентами, смазочными агентами, инертными разбавителями, смачивателями и/или диспергаторами, с использованием соответствующего оборудования. Литые таблетки можно получить путем отливки в формы порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем, с применением соответствующего оборудования. Носители или добавки Как указано выше, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат в единице дозировки целекоксиб в терапевтически или профилактически эффективном количестве в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками, пригодными для перорального употребления. Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержат целекоксиб в желаемом количестве, смешанный с одной или несколькими добавками,выбранными из группы, включающей фармацевтически приемлемые разбавители, дезинтеграторы, связующие, клеи, смачиватели, смазочные агенты и противоприхватывающие добавки. Более предпочтительно такие композиции приготовлены в таблетированной или кап 003363 22 сулированной форме, удобной для приема в качестве капсул или таблеток с немедленным выделением активного ингредиента. Путем подбора и сочетания добавок, используемых в составе фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением, можно получить композиции, обладающие улучшенным качеством в отношении, например,эффективности, биодоступности, запаздывания действия, стабильности, совместимости целекоксиба с добавками, безопасности, профиля растворения, профиля дезинтеграции и/или других фармакокинетических, химических и/или физических характеристик, а также других свойств. Носители или добавки предпочтительно являются водорастворимыми или способны диспергироваться в воде и обладают смачиваемостью с целью компенсации низкой растворимости целекоксиба в воде и его гидрофобности. Если композиция выполнена в виде таблетки, то сочетание выбранных добавок обеспечивает получение таблетки, обладающей улучшенными характеристиками профилей растворимости и дезинтеграции, прочности, прочности на раздавливание и/или ломкости и т.д. Разбавители Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат в качестве необязательных добавок один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей. К пригодным разбавителям относятся применяемые по отдельности или в сочетаниях лактоза USP (по фармакопее США); лактозаNF (по стандарту Франции); вторичный кислый фосфат кальция, дигидрат, NF; разбавители на основе сахарозы; сахарная пудра; первичный кислый фосфат кальция, моногидрат; сульфат кальция, дигидрат, NF; лактат кальция, тригидрат, гранулированный, NF; декстраты, NF (например, Emdex); Celutab; декстроза (например,Cerelose); инозит; гидролизованные твердые продукты из дробленого зерна, например, Maltrons и Моr-Rex; амилоза; Rexcel; порошкообразная целлюлоза (например, Elcema); карбонат кальция; глицин; бентонит; поливинилпирролидон и др. Такие разбавители в случае их присутствия составляют в сумме от приблизительно 5 до приблизительно 99%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 85% и более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 80% от общей массы композиции. Выбранные разбавитель или разбавители предпочтительно обладают соответствующими свойствами текучести и в случае приготовления таблеток прессуемостью. Предпочтительными разбавителями являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза в чистом виде или в сочетании друг с другом. 23 Оба разбавителя химически совместимы с целекоксибом. С целью повышения прочности (для таблеток) и/или времени дезинтеграции можно использовать постгрануляционное введение микрокристаллической целлюлозы (т.е. добавление микрокристаллической целлюлозы к гранулированной влажным способом композиции после ее высушивания). Особое предпочтение отдается лактозе, особенно моногидрату лактозы. Лактоза, как правило, обеспечивает получение фармацевтических композиций, имеющих благоприятные характеристики скорости выделения целекоксиба, стабильности, текучести до прессования и/или скорости сушки при относительно низкой стоимости разбавителя. Она обеспечивает получение субстрата высокой плотности, что способствует повышению плотности в процессе гранулирования (в случае применения влажного способа гранулирования) и, таким образом, улучшение текучести смеси. Дезинтеграторы Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, в частности,для таблетированных лекарственных форм, содержат в качестве необязательных добавок один или несколько фармацевтически приемлемых дезинтеграторов. К пригодным дезинтеграторам относятся применяемые по отдельности или в сочетаниях крахмалы; натриевая соль гликолята крахмала; глины (например, Veegum HV); целлюлозы (например, очищенная целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза); альгинаты; предварительно желатинизированные кукурузные крахмалы (например, National 1551 и(например, агар, гуар, плоды рожкового дерева,Каrауа, пектин и трагант). Дезинтеграторы можно вводить на любой подходящей стадии процесса приготовления фармацевтической композиции, особенно до гранулирования либо на стадии введения смазочных агентов перед прессованием. Такие дезинтеграторы в случае их присутствия составляют в сумме от приблизительно 0,2 до приблизительно 30%, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 10% и более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 5% от общей массы композиции. Предпочтительным дезинтегратором для разрушения таблеток или капсул является натриевая соль кроскармеллозы, которая в случае ее использования составляет предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 10%,более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 6% и еще более предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 5% от общей массы композиции. Натриевая соль кроскармеллозы обеспечивает высокую способность к разрушению гранул композиций в соответствии с настоящим изобретением. 24 Связующие и клеи Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, в частности,для таблетированных лекарственных форм, содержат в качестве необязательных добавок один или несколько фармацевтически приемлемых связующих или клеев. Такие связующие и клеи предпочтительно сообщают таблетируемому порошку достаточную степень когезии для обеспечения нормального протекания операций переработки, например, рассева, смазывания,прессования и упаковки, но при этом еще не препятствуют разрушению таблетки и всасыванию композиции в организме. К пригодным связующим и клеям относятся применяемые по отдельности или в сочетаниях гуммиарабик; трагант; сахароза; желатин; глюкоза; крахмал; производные целлюлозы, например (но не только), метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (например, Tylose); альгиновая кислота и ее соли; алюмосиликат магния; полиэтиленгликоль; гуар; кислоты - производные полисахаридов; бентониты; поливинилпирролидон; полиметакрилаты; гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ); гидроксипропилцеллюлоза (Klucel); этилцеллюлоза (Ethocel); предварительно желатинизированные крахмалы (например, National 1511 и Starch 1500). Такие связующие и/или клеи в случае их присутствия составляют в сумме от приблизительно 0,5 до приблизительно 25%, предпочтительно от приблизительно 0,75 до приблизительно 15% и более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10% от общей массы композиции. Предпочтительным связующим, используемым для придания когезионных свойств порошкообразной смеси целекоксиба с другими ингредиентами, предназначенной для гранулирования лекарственной формы целекоксиба,является поливинилпирролидон. В случае его присутствия в композиции поливинилпирролидон составляет предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 10%, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 7% и еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% от общей массы композиции. Можно использовать поливинилпирролидон с вязкостью до 20 сПз,хотя предпочтение отдается значениям вязкости от приблизительно 6 сПз и менее, особенно от приблизительно 3 сПз и менее. Поливинилпирролидон сообщает когезионные свойства порошкообразной смеси и способствует связыванию частиц смеси в гранулы в процессе влажного гранулирования. Кроме того, обнаружено,что композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащие поливинилпирролидон, в частности, композиции, полученные с применением влажного гранулирования, обладают повышенной биодоступностью по сравнению с другими композициями. 25 Смачиватели Целекоксиб очень плохо растворим в водных растворах. Соответственно, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат в качестве необязательных, но желательных добавок один или несколько фармацевтически приемлемых смачивателей. Такие смачиватели предпочтительно выбирают таким образом, чтобы обеспечить тесный контакт целекоксиба с водой. Считается,что в этом случае относительная биодоступность фармацевтической композиции повышается. К пригодным смачивателям относятся применяемые по отдельности или в сочетаниях олеиновая кислота; моностеарат глицерина; моноолеат сорбита; монолаурат сорбита; олеат триэтаноламина; полиоксиэтиленмоноолеат сорбита; полиоксиэтиленмонолаурат сорбита; олеат натрия и лаурилсульфат натрия. Предпочтение отдается смачивателям, которые представляют собой анионные поверхностноактивные вещества. Такие смачиватели в случае их присутствия составляют в сумме от приблизительно 0,25 до приблизительно 15%, предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 10% и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% от общей массы композиции. Предпочтительным смачивателем является лаурилсульфат натрия. В случае его применения лаурилсульфат натрия составляет предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 7%, более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 6% и еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% от общей массы композиции. Смазывающие агенты Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат в качестве необязательных добавок один или несколько фармацевтически приемлемых смазывающих агентов и/или добавок, улучшающих скольжение ("глайдеров"). К пригодным смазывающим и/или улучшающим скольжение добавкам относятся применяемые по отдельности или в сочетаниях бегапат глицерина (Compritol 888); стеараты (магния, кальция и натрия); стеариновая кислота; гидрогенизированные растительные масла (например, Sterotex); тальк; воски; препарат Stearowet; борная кислота; бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; хлорид натрия; DL-лейцин; полиэтиленгликоли (например, Carbowax 4000 и Carbowax 6000); олеат натрия; лаурилсульфат натрия; и лаурилсульфат магния. Такие смазывающие агенты в случае их присутствия составляют в сумме от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 8% и более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 5% от общей массы композиции. 26 Предпочтительным смазывающим агентом является стеарат магния, применяемый, например, для снижения трения между штампом и гранулированной смесью в процессе прессования таблетированных лекарственных форм. В фармацевтической практике известны другие добавки (например, противоприхватывающие агенты, красители, отдушки, подслащивающие добавки и консерванты), которые можно включать в состав композиций в соответствии с настоящим изобретением. Например, для сообщения желтой окраски в композицию можно ввести оксид железа. Капсулы и таблетки Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция изготовлена в форме капсул или таблеток, содержащих единичные дозы, и содержит целекоксиб в желаемом количестве и связующее. Кроме того, композиция предпочтительно содержит одну или несколько добавок,выбранных из группы, включающей фармацевтически приемлемые разбавители, дезинтеграторы, связующие, смачиватели и смазывающие агенты. Более предпочтительно композиция содержит одну или несколько добавок, выбранных из группы, содержащей лактозу, лаурилсульфат натрия, поливинилпирролидон, натриевую соль кроскармеллозы, стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. Еще более предпочтительно композиция содержит моногидрат лактозы и натриевую соль кроскармеллозы. В еще более предпочтительном варианте композиция содержит, кроме того, одну или несколько из следующих добавок: лаурилсульфат натрия, стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. Согласно другому варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 маc.% фармацевтически приемлемого связующего агента. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит, как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 маc.% фармацевтически приемлемого смазывающего агента. Термин "маc.%" в данном случае означает долю (в процентах) указанного ингредиента по 27 отношению к суммарной массе всех ингредиентов композиции. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит, как необязательные добавки:(g) от приблизительно 1 до приблизительно 99 мас.% микрокристаллической целлюлозы. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(c) от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг натриевой соли кроскармеллозы; и(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(g) от приблизительно 1 до приблизительно 70 мг микрокристаллической целлюлозы. Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки: 28 Композицию в соответствии с этим вариантом предпочтительно приготовляют в форме единиц дозировки в виде капсул. Согласно нижеуказанному варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,25 до приблизительно 5 мас.% стеарата магния. Композицию в соответствии с этим вариантом предпочтительно приготовляют в форме единиц дозировки в виде капсул. В этом варианте фармацевтическая композиция предпочтительно содержит:(d) от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% стеарата магния. В этом варианте фармацевтическая композиция более предпочтительно содержит:(d) от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мас.% стеарата магния. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,25 до приблизительно 5 мас.% стеарата магния. Композицию в соответствии с этим вариантом предпочтительно приготовляют в форме единиц дозировки в виде капсул. В этом варианте фармацевтическая композиция предпочтительно содержит:(d) от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит, как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% стеарата магния. В этом варианте фармацевтическая композиция более предпочтительно содержит:(d) от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мас.% стеарата магния. Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(g) от приблизительно 0,25 до приблизительно 5 мас.% стеарата магния. Композицию в соответствии с этим вариантом предпочтительно приготовляют в форме единиц дозировки в виде таблеток. В этом варианте фармацевтическая композиция предпочтительно содержит:(d) от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(g) от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% стеарата магния. В этом варианте фармацевтическая композиция более предпочтительно содержит:(d) от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(g) от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мас.% стеарата магния. Согласно нижеследующему варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(c) от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг натриевой соли кроскармеллозы; и 31 Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг стеарата магния. Композицию в соответствии с этим вариантом предпочтительно приготовляют в форме единиц дозировки в виде капсул. В этом варианте фармацевтическая композиция предпочтительно содержит:(c) от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мг натриевой соли кроскармеллозы; и(d) от приблизительно 4,5 до приблизительно 8,5 мг поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг стеарата магния. Согласно нижеуказанному варианту осуществления изобретения, фармацевтическая композиция содержит:(c) от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг натриевой соли кроскармеллозы; и(d) от приблизительно 2 до приблизительно 12 мг поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг стеарата магния. Композицию в соответствии с этим вариантом предпочтительно приготовляют в форме единиц дозировки в виде капсул. В этом варианте фармацевтическая композиция предпочтительно содержит:(c) от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мг натриевой соли кроскармеллозы; и(d) от приблизительно 4,5 до приблизительно 8,5 мг поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки: 32 Согласно еще одному варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит:(c) от приблизительно 2 до приблизительно 13 мг натриевой соли кроскармеллозы; и(d) от приблизительно 0,5 до приблизительно 11 мг поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(g) от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 мг стеарата магния. Композицию в соответствии с этим вариантом предпочтительно приготовляют в форме единиц дозировки в виде таблеток. В этом варианте фармацевтическая композиция предпочтительно содержит:(c) от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг натриевой соли кроскармеллозы; и(d) от приблизительно 4 до приблизительно 8,5 мг поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит, как необязательные добавки:(g) от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мг стеарата магния. Согласно следующему варианту осуществления изобретения,фармацевтическая композиция содержит:(a) от приблизительно 195 мг до приблизительно 205 мг целекоксиба;(c) от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг натриевой соли кроскармеллозы; и(d) от приблизительно 7,5 до приблизительно 17,5 мг поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки: 33 Композицию в соответствии с этим вариантом предпочтительно приготовляют в форме единиц дозировки в виде таблеток. В этом варианте фармацевтическая композиция предпочтительно содержит:(c) от приблизительно 13 до приблизительно 17 мг натриевой соли кроскармеллозы; и(d) от приблизительно 10,5 до приблизительно 14,5 мг поливинилпирролидона. Кроме того, эта фармацевтическая композиция содержит как необязательные добавки:(f) от приблизительно 13 мг до приблизительно 17 мг лаурилсульфата натрия; и/или(g) от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг стеарата магния. Величина частиц целекоксиба в капсулах и таблетках Обнаружено, что уменьшение величины частиц целекоксиба способствует повышению биодоступности целекоксиба при пероральном употреблении его в форме капсул или таблеток. Соответственно величина частиц целекоксиба,выраженная через D90, предпочтительно не превышает приблизительно 200 мкм, более предпочтительно она не превышает приблизительно 100 мкм, еще более предпочтительно не превышает приблизительно 75 мкм, еще более предпочтительно не превышает приблизительно 40 мкм и наиболее предпочтительно составляет менее приблизительно 25 мкм. Например, как указано в примере 11, уменьшая значение D90 частиц исходного целекоксиба с приблизительно 60 до приблизительно 30 мкм, можно существенно повысить биодоступность композиции. Кроме того, или в качестве альтернативы, целекоксиб предпочтительно имеет среднюю величину частиц в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10 мкм, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 7 мкм. Величина вторичных частиц, образующихся при гранулировании, и характеристики сыпучести Хотя фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно приготовлять, например, путем прямого капсулирования или прямого прессования, предпочтительно их подвергают влажному гранулированию перед капсулированием или прессованием. Влажное гранулирование, наряду с другими эффектами, приводит к повышению плотности измельченных композиций, в результате чего улучшаются характеристики сыпучести, повышается прессуемость и упрощается объемное или массовое дозирование композиций для капсулирования или прессования. Величина вто 003363 34 ричных частиц, полученных путем гранулирования (т.е. величина гранул), не имеет особо важного значения, важно лишь, чтобы средняя величина гранул обеспечивала удобство обращения с композициями и их переработки, а также, в случае таблеток, возможность приготовления смеси для прямого прессования, образующей фармацевтически приемлемые таблетки. Желательные значения насыпной и объемной плотности гранул лежат, как правило, в пределах от приблизительно 0,3 до 1,0 г/мл. Профили выделения для капсул и таблеток Капсулированные и таблетированные композиции в соответствии с настоящим изобретением представляют собой предпочтительно композиции для немедленного выделения активного ингредиента, которые, согласно результатам измерений in vitro, выделяют не менее приблизительно 50% целекоксиба в течение приблизительно 45 мин после приема. Более предпочтительно они выделяют не менее приблизительно 60% целекоксиба в течение приблизительно 45 мин после приема. Еще более предпочтительно они выделяют не менее приблизительно 75% целекоксиба в течение приблизительно 45 мин после приема. Капсулированные и таблетированные композиции, которым отдается особое предпочтение, выделяют не менее приблизительно 50% целекоксиба в течение приблизительно 15 мин после приема и/или не менее приблизительно 60% целекоксиба в течение приблизительно 30 мин после приема. Профили дезинтеграции капсул и таблеток Добавки для приготовления капсулированных и таблетированных композиций немедленного выделения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно выбирают таким образом, чтобы обеспечить время дезинтеграции менее приблизительно 30 мин, предпочтительно менее 25 мин, более предпочтительно менее приблизительно 20 мин и еще более предпочтительно менее приблизительно 15 мин. Прочность Для приготовления таблетированных лекарственных форм готовую смесь в количестве,достаточном для приготовления однородной партии таблеток, подвергают таблетированию,используя обычный промышленный таблетпресс с обычным давлением прессования (например, с приложением усилия от приблизительно 1 до приблизительно 50 кН при применении типичных пресс-форм для таблетирования). Допустима любая прочность таблеток, не осложняющая операции обращения с ними,приготовления, хранения и приема. Для таблеток 100 мг прочность составляет предпочтительно не менее 4 кгс (40 Н), более предпочтительно не менее приблизительно 5 кгс (50 Н) и еще более предпочтительно не менее приблизительно 6 кгс (60 Н). Для таблеток 200 мг прочность составляет предпочтительно не менее 7 35 кгс (70 Н), более предпочтительно не менее приблизительно 9 кгс (90 Н) и еще более предпочтительно не менее приблизительно 11 кгс(110 Н). Однако смесь не следует уплотнять до такой степени, которая в дальнейшем препятствовала бы пропитыванию таблетки желудочным соком. Ломкость Для таблетированных лекарственных форм ломкость при испытаниях по стандартной методике предпочтительно не превышает приблизительно 1,0%, более предпочтительно не превышает приблизительно 0,8% и еще более предпочтительно не превышает приблизительно 0,5%. Способ лечения Предметом настоящего изобретения является также терапевтический способ лечения заболевания или расстройства, при котором показано лечение ингибитором циклооксигеназы-2; способ включает пероральный прием пациентом, нуждающимся в таком лечении, фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Режимы дозировки, предназначенные для профилактики, облегчения или вылечивания упомянутого заболевания или расстройства, предпочтительно соответствуют приему композиций, рассмотренных выше, один или два раза в день, но могут быть скорректированы с учетом различных факторов. К таким факторам относятся тип, возраст, масса тела,пол, диета и общее состояние здоровья пациента, а также природа и степень тяжести расстройства. Таким образом, реальный режим дозировки может изменяться в широких пределах и поэтому отклоняться от вышеуказанных предпочтительных режимов. Лечение пациента, страдающего заболеванием или расстройством, при котором показано лечение ингибитором циклооксигеназы-2, можно начинать с дозировок, указанных выше. Как правило, в случае необходимости лечение продолжают на протяжении периода от нескольких недель до нескольких месяцев или лет, до подавления или излечения заболевания или расстройства. Состояние пациентов, подвергаемых лечению композицией в соответствии с настоящим изобретением, можно систематически контролировать любым известным способом с целью определения эффективности терапии. Непрерывный анализ получаемых данных позволяет корректировать режим лечения с целью обеспечения приема оптимальных эффективных количеств целекоксиба в любой момент времени; таким образом можно также определить длительность лечения. Таким способом можно рационально модифицировать режим лечения и дозировки на протяжении всего курса лечения так, чтобы обеспечить прием минимального количества целекоксиба, дающего удовлетворительную эффективность, и продолжительность приема только на протяжении периода, необхо 003363 36 димого для успешного лечения заболевания или расстройства. Способы приготовления композиций целекоксиба Предметом настоящего изобретения являются также способы приготовления фармацевтических композиций, содержащих целекоксиб. В частности, предметом изобретения являются способы приготовления фармацевтических композиций, содержащих целекоксиб в форме частиц. Более конкретно, предметом изобретения являются способы приготовления композиций целекоксиба в форме дискретных единичных доз, оформленных в виде таблеток или капсул,причем каждая таблетка или капсула содержит количество целекоксиба, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта на протяжении от приблизительно 12 до 24 ч. Каждая единица дозировки предпочтительно содержит,например, от приблизительно 100 до приблизительно 200 мг целекоксиба. В соответствии с настоящим изобретением, для приготовления таблетированных или капсулированных композиций можно использовать способы влажного гранулирования, сухого гранулирования или прямого прессования либо капсулирования. Предпочтительным способом приготовления фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением является влажное гранулирование. Согласно способу влажного гранулирования, целекоксиб (в случае необходимости в сочетании с одной или несколькими добавками) вначале подвергают размолу или измельчению до получения частиц желаемой величины. Хотя при этом возможно применение разнообразных известных мельниц или дробилок различных типов, при ударном размалывании, например, на пальцевых мельницах, достигается повышенная однородность готовой композиции по сравнению с другими способами размола. В процессе размалывания может оказаться необходимым охлаждение целекоксиба,например, жидким азотом, во избежание разогрева целекоксиба до нежелательных повышенных температур. Как указано выше, уменьшение величины D90 на стадии размола до значения не более приблизительно 200 мкм, предпочтительно не более приблизительно 100 мкм, еще более предпочтительно не более приблизительно 75 мкм, еще более предпочтительно не более приблизительно 40 мкм и наиболее предпочтительно менее приблизительно 25 мкм позволяет существенно повысить биодоступность целекоксиба. Размолотый или измельченный целекоксиб затем смешивают с одной или несколькими добавками, в том числе с добавками, размолотыми совместно с целекоксибом, для получения порошкообразной смеси, используя для этой цели,например, смеситель-гранулятор с высоким усилием сдвига, планетарный смеситель, двухбарабанный смеситель или смеситель типа"Сигма". Как правило, лекарственное вещество смешивают с одним или несколькими разбавителями, дезинтеграторами и/или связующими агентами, а также необязательно с одним или несколькими смачивателями на этой стадии процесса, хотя в альтернативных способах одну или несколько добавок можно вводить на более поздней стадии. Например, при приготовлении композиций для таблетирования, в которых в качестве дезинтегратора применена натриевая соль кроскармеллозы, обнаружено, что добавление части натриевой соли кроскармеллозы на стадии смешения (для введения "внутригранульной" натриевой соли кроскармеллозы) и остальной части после стадии сушки, описанной ниже (для введения "внегранульной" натриевой соли кроскармеллозы), может способствовать улучшению характеристик дезинтеграции получаемых таблеток. В этом случае предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 75% натриевой соли кроскармеллозы вводят в виде "внутригранульной" добавки, а от приблизительно 25 до приблизительно 40% - в виде"внегранульной" добавки. Аналогично, обнаружено, что при приготовлении композиций для таблетирования добавление микрокристаллической целлюлозы после описанной ниже стадии сушки (в виде внегранульной микрокристаллической целлюлозы) улучшает прессуемость гранул и прочность таблеток, приготовленных из этих гранул. На этой стадии смешения предпочтительно смешивают целекоксиб, лактозу, поливинилпирролидон и натриевую соль кроскармеллозы. Обнаружено, что сухую смесь с достаточно однородным распределением целекоксиба можно получить при непродолжительном смешивании,например, при времени смешивания 3 мин. Например, для сухих порошкообразных смесей,применяемых для приготовления капсул с дозой 100 мг (суммарная масса партии 1080 кг) и 200 мг (суммарная масса партии 918 кг), измеренные значения относительного стандартного отклонения концентрации целекоксиба составляли соответственно не более 3,6 и 1,1%. Затем к сухой порошкообразной смеси добавляют воду, предпочтительно очищенную, и перемешивают массу в течение некоторого дополнительного времени для получения влажной гранулированной смеси. При этом предпочтительно используют смачиватель, который предпочтительно вводят путем добавления его к воде и перемешивания в течение не менее 15 мин,предпочтительно не менее 20 мин, после чего эту воду добавляют к сухой порошкообразной смеси. Воду можно добавлять в один прием,постепенно в течение некоторого времени или в несколько приемов в течение некоторого времени. Предпочтительно воду добавляют постепенно в течение некоторого времени. В альтернативном варианте смачиватель можно добавлять 38 к сухой смеси, а затем к полученной смеси добавлять воду. При приготовлении выбранных в качестве примера капсул с дозой 100 мг (масса партии 1080 кг) приемлемые результаты достигаются при добавлении воды со скоростью от приблизительно 5 до приблизительно 25 кг/мин, предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 20 кг/мин и еще более предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 18 кг/мин. После добавления воды массу предпочтительно перемешивают в течение некоторого дополнительного времени для обеспечения равномерного распределения воды в смеси. Для вышеупомянутой в качестве примера партии приемлемые результаты достигаются при дополнительном времени перемешивания от приблизительно 2 до приблизительно 10 мин, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 9 мин, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 7 мин. Влажная гранулированная смесь этой партии содержит предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 15 мас.% воды, более предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 12 мас.% и еще более предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 10 мас.%. При приготовлении выбранных в качестве примера капсул с дозой 200 мг (масса партии 918 кг) приемлемые результаты достигаются при добавлении воды со скоростью от приблизительно 5 до приблизительно 25 кг/мин, предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 23 кг/мин и еще более предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 21 кг/мин. После добавления воды массу предпочтительно перемешивают в течение некоторого дополнительного времени для обеспечения равномерного распределения воды в смеси. Для вышеупомянутой в качестве примера партии приемлемые результаты достигаются при дополнительном времени перемешивания от приблизительно 2 до приблизительно 15 мин, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 12 мин, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 10 мин. Влажная гранулированная смесь этой партии содержит предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 15 мас.% воды, более предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 14 мас.% и еще более предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 13 мас.%. Затем влажную гранулированную смесь предпочтительно подвергают влажному размолу, например, на размольной установке с грохочением для удаления крупных агломератов материала, которые образуются при влажном гранулировании в качестве побочного продукта. Если эти агломераты не удалить, они приводят к удлинению последующей стадии сушки в псевдоожиженном слое и к увеличению разброса 39 конечной влажности смеси. Для взятых в качестве примеров капсул с дозой 100 мг (масса партии 1080 кг) и 200 мг (масса партии 918 кг) приемлемые характеристики гранулирования достигаются при использовании скорости подачи до 50% от максимального значения, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 30% и еще более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20%. Смесь после влажного гранулирования или влажного размола затем сушат, например, в сушильном шкафу или в сушилке с псевдоожиженным слоем, предпочтительно в сушилке с псевдоожиженным слоем, для получения сухих гранул. При желании влажную гранулированную смесь можно перед сушкой подвергнуть экструзии или дражированию. Условия сушки,например температуру воздуха на входе и длительность сушки, устанавливают с расчетом достижения желаемой влажности сухих гранул. Может оказаться целесообразным объединение на этой стадии сушки и на последующих стадиях переработки двух или более партий смеси,получаемых на стадии гранулирования. Для взятых в качестве примеров вышеупомянутых капсул с дозой 100 мг (масса партии 1080 кг) или 200 мг (масса партии 918 кг) температуру на входе сушилки можно установить 60 С, хотя можно использовать и другие значения температуры, предпочтительно в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 70 С. Скорость воздуха можно варьировать в пределах от приблизительно 1000 до приблизительно 8000 куб.футов/мин (28-226 м 3/мин), предпочтительно от приблизительно 2000 до приблизительно 7000 куб.футов/мин (56-200 м 3/мин), еще более предпочтительно от приблизительно 4000 до приблизительно 7000 куб.футов/мин (113-200 м 3/мин), при этом степень открытия заслонки составляет от приблизительно 10 до приблизительно 90%, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 80% и еще более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 70%. Можно использовать нагрузку сушилки в пределах от приблизительно 35 до приблизительно 100%, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 100% и еще более предпочтительно от приблизительно 90 до приблизительно 100%. Средние потери на сушку в этих условиях составляют, как правило, от приблизительно 0,1 до 2,0% массы сухих гранул. Затем сухие гранулы в случае необходимости измельчают в целях подготовки к прессованию или капсулированию. Для этой цели можно применять обычное оборудование для измельчения, например, вибромельницы или ударные мельницы (например, мельницы Fitz). При приготовлении выбранных в качестве примера капсул с дозой 100 мг (масса партии 1080 кг) приемлемая степень измельчения достигается при использовании скорости подачи в пределах от 40 приблизительно 20 до приблизительно 70%,предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 60%, скорости мельницы от приблизительно 20 до приблизительно 70%, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 60% и размере отверстий сита от приблизительно 0,020 дюйма (0,5 мм) до приблизительно 0,070 дюйма (1,7 мм), предпочтительно от приблизительно 0,028 дюйма (0,7 мм) до приблизительно 0,040 дюйма (1,0 мм). При приготовлении выбранных в качестве примера капсул с дозой 200 мг (масса партии 918 кг) приемлемая степень измельчения достигается при использовании скорости подачи в пределах от приблизительно 10 до приблизительно 70%,предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 60%, скорости мельницы от приблизительно 20 до приблизительно 60%, предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 50% и размере отверстий сита от приблизительно 0,020 дюйма (0,5 мм) до приблизительно 0,080 дюйма (1,9 мм), предпочтительно от приблизительно 0,028 дюйма (0,7 мм) до приблизительно 0,063 дюйма (1,6 мм). Однако обнаружено, что применение более мелких сит,например 0,028 дюйма (0,7 мм), приводит к понижению производительности. Применение более крупных сит, например 0,063 дюйма (1,6 мм), приводит к увеличению доли гранул, размер которых превышает 850 мкм. Применение сит с размером отверстий приблизительно 0,040 дюйма (1,0 мм) исключает чрезмерное увеличение доли гранул крупнее 850 мкм без существенного снижения производительности. Варьирование вышеуказанных параметров влажного гранулирования и влажного размола можно применять для достижения желаемого распределения величины гранул. Например, при увеличении длительности смешивания смесей с пониженным содержанием воды наблюдается некоторое уменьшение величины гранул. Предполагается, что в случаях, когда содержание воды недостаточно для активирования всего количества примененного смачивателя, когезионные силы, действующие между первичными частицами в гранулах, оказываются недостаточными для противостояния усилиям сдвига, возникающим под действием лопастей смесителя, и происходит не увеличение гранул, а, наоборот,их истирание. И напротив, увеличение содержания воды до количества, достаточного для полного активирования связующего, обеспечивает преобладание когезионных сил, действующих между первичными частицами в гранулах, над усилиями сдвига, возникающими под действием лопастей смесителя, и при увеличении времени смешивания и/или скорости придачи воды происходит не истирание, а рост гранул. Изменение размера отверстий сита при влажном размоле оказывает большее воздействие на величину гранул, чем изменение скорости подачи и/или скорости мельницы. 41 Затем сухие гранулы загружают в смеситель соответствующего типа, например, двухбарабанный смеситель, и добавляют к ним необязательные добавки, например смазывающий агент (например, стеарат магния) и другие необязательные добавки (например, внегранульную микрокристаллическую целлюлозу и/или внегранульную натриевую соль кроскармеллозы для некоторых таблетируемых композиций) для получения готовой смеси. Длительность смешивания отчасти зависит от применяемого технологического оборудования. Для вышеуказанных капсул с дозами 100 и 200 мг (масса партий соответственно 1080 и 918 кг) длительность смешивания не менее 5 мин при степени загрузки смесителя от приблизительно 15 до приблизительно 60% и скорости вращения смесителя не менее 10 об./мин, гарантировала получение смешанного материала с весьма высокой степенью однородности распределения концентрации целекоксиба. Относительное стандартное отклонение, определенное на пробах смеси, соответствующих единичным дозам, составляло не более 3,9 и не более 2,2% соответственно для доз 100 и 200 мг. Для случаев, когда в состав разбавителей входит микрокристаллическая целлюлоза, обнаружено, что введение части микрокристаллической целлюлозы на этой стадии способствует существенному повышению прессуемости гранул и прочности таблеток. Кроме того, увеличение количества стеарата магния до величин, превышающих приблизительно 1-2%, приводило к понижению прочности таблеток и увеличению ломкости и времени растворения. Затем готовую смесь фасуют в капсулы(или, если необходимо таблетировать партию,прессуют в таблетки желаемой массы и прочности, используя соответствующее оборудование). При этом можно применять обычные способы прессования и таблетирования, известные специалистам. Для капсул приемлемые результаты были получены при использовании высоты слоя в пределах от приблизительно 20 до приблизительно 60 мм, заданной усадки от 0 до приблизительно 5 мм и производительности от приблизительно 60000 до приблизительно 130000 капсул в час. Обнаружено, что точность дозировки понижается в случаях (i) низкой скорости и высокой усадки или (ii) при высокой скорости и большой высоте слоя. Соответственно предпочтителен тщательный подбор этих сочетаний параметров. Обнаружено также, что образования слежавшихся агрегатов можно полностью избежать либо свести его к минимуму, используя минимальную заданную степень усадки,обеспечивающую необходимую однородность массы капсул. В случаях, когда необходимо изготовлять таблетки в оболочке, можно использовать обычные способы нанесения покрытий,известные специалистам. 42 Такое сочетание операций позволяет получать гранулы, однородные по содержанию целекоксиба на уровне единицы дозировки, которые легко поддаются дезинтеграции, обладают характеристиками сыпучести, достаточными для эффективного регулирования массы в процессе заполнения капсулы или таблетирования и имеют достаточную насыпную плотность, так что партию можно перерабатывать на выбранном оборудовании, и отдельные дозы помещаются в капсулы или пресс-формы соответствующего размера. Применение при приготовлении лекарственных средств Предметом настоящего изобретения является также применение композиций в соответствии с изобретением при приготовлении лекарственных средств, полезных при лечении и/или профилактике заболеваний и расстройств, в которых медиатором является циклооксигеназа-2. Примеры Нижеследующие примеры иллюстрируют аспекты настоящего изобретения, но не должны рассматриваться как имеющие ограничительное значение. Методики экспериментов, используемые для получения представленных данных,подробнее изложены ниже. Символы и нормы,использованные в примерах, совпадают с применяемыми в современной фармацевтической литературе. При отсутствии специальных указаний имеется в виду, что (i) все значения, указанные в этих примерах в процентах, относятся к массовым процентам от общей массы композиции, (ii) суммарная масса композиции в случае капсул представляет собой полную массу содержимого капсулы и не включает массу конкретной применяемой капсулы и (iii) в случае таблетки в оболочке последняя выполнена из обычного материала, например, из Opadry WhiteYS-1-18027A, и массовая доля оболочки составляет приблизительно 3% от общей массы таблетки в оболочке. Пример 1. Капсулы с дозой 100 мг. Приготовляют композицию следующего состава в расчете на 1 капсулу. Таблица 1 Ингредиент Целекоксиб Моногидрат лактозы (NF, Ph Eur) Лаурилсульфат натрия (NF, Ph Eur) Повидон (К 29-32 USP) Натриевая соль кроскармеллозы(NF, Ph Eur) 1 2,7 Стеарат магния (NF, Ph Eur) 1 2,7 Общая масса содержимого капсулы 100 270 3 десь и далее Ph Eur - Европейская фармакопея Единичную дозу вышеуказанной композиции помещают в твердую желатиновую капсулу(белую непрозрачную, 2-го размера), содержащую диоксид титана (USP), желатин (NF) и синий краситель (SB-6018). Моногидрат лактозы, используемый в каждом из примеров, поставляется фирмой "Формост Фармз" (Formost Farms, Baraboo, Wiskonsin). Натриевая соль кроскармеллозы марки AcDi-Sol, используемая в каждом из примеров,поставляется фирмой "ФМЦ" (FMC Corporation,Chicago, Illinois). Лаурилсульфат натрия, используемый в каждом из примеров, поставляется фирмой "Хенкель" (Henkel Corporation, Cincinnati, Оhio). Повидон (поливинилпирролидон),используемый в каждом из примеров, поставляется фирмой "Интернейшнл Спешиалти Продактс" (International Specialty Products). Стеарат магния, используемый в каждом из примеров,поставляется фирмой "Маллинкродт Инк."Opadry White YS-1-18027A, применяемый для приготовления таблеток, покрытых оболочкой,описываемых в этих примерах, представляет собой готовую к употреблению композицию,поставляемую фирмой "Колоркон" (Colorcon,West Point, Pennsylvania). Капсулы с любыми желаемыми дозами от 25 до 225 мг можно приготовлять путем варьирования массы целекоксиба и соответствующеИнгредиент Целекоксиб Моногидрат лактозы (NF) Лаурилсульфат натрия (NF) Повидон (К 29/32, USP) Натриевая соль кроскармеллозы го увеличения или уменьшения количества лактозы так, чтобы суммарная масса содержимого капсулы составляла 270 мг. Пример 2. Капсулы с дозой 200 мг. Приготовляют композицию следующего состава в расчете на 1 капсулу. Таблица 2 Ингредиент Целекоксиб Моногидрат лактозы (NF, Ph Eur) Лаурилсульфат натрия (NF, Ph Eur) Повидон (К 29-32 USP) Натриевая соль кроскармеллозы(NF, Ph Eur) Стеарат магния (NF, Ph Eur) Общая масса содержимого капсулы Единичную дозу вышеуказанной композиции помещают в твердую желатиновую капсулу(белую непрозрачную, 2-го размера), содержащую диоксид титана (USP), желатин (NF) и синий краситель (SB-6018). Пример 3. Таблетки с дозой 100 мг. Приготовляют таблетки следующего состава. Приготовленные таблетки представляют собой модифицированные таблетки овальной формы размером 0,2100,465 дюйма (5,011,2 мм). Микрокристаллическая целлюлоза сортаAvicel, использованная при приготовлении таблеток по примерам 3 и 4, выпускается фирмой"ФМЦ" (FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania). Ингредиент Целекоксиб Моногидрат лактозы (NF) Лаурилсульфат натрия(NF) Повидон (К 29/32, USP) Натриевая соль кроскармеллозы Таблетки с дозами в пределах от 25 до 225 мг можно приготовлять путем увеличения или уменьшения количеств целекоксиба и каждой из добавок, указанных выше, так, чтобы сохранить указанные в таблице значения массовых долей. Пример 4. Таблетки с дозой 200 мг. Приготовляют таблетки следующего состава. Таблица 4 Кол-во на партию, кг 6,40 6,52 0,48 0,40 Приготовленные таблетки представляют собой модифицированные таблетки в форме капсул размером 0,2750,496 дюйма (6,611,9 мм). Пример 5. Проба на дезинтеграцию. Приготовляли таблетки согласно примерам 3 и 4, но без оболочки. Шесть одинаковых таблеток помещали по одной в шесть трубок,имеющих поперечные перегородки из проволочной сетки, установленных в корзине для испытаний на дезинтеграцию. Нагревали водяную баню до температуры 372 С и поддерживали эту температуру в продолжение испытания на дезинтеграцию. В водяную баню помещали стакан вместимостью 1000 мл. В стакан заливали воду в количестве, достаточном для того, чтобы сетчатые перегородки трубок в процессе испытания находились на глубине не менее 2,5 см ниже уровня воды. Погружали в воду корзину для испытаний на дезинтеграцию и попеременно приподнимали и опускали ее до окончания испытания, при этом проволочные перегородки трубок все время находились на глубине не менее 2,5 см ниже уровня воды. За время дезинтеграции каждой таблетки принимали время, измеряемое от момента погружения корзины до момента, когда материал распадающейся таблетки полностью проходит через сетку трубки. Средние результаты для таблеток по примерам 3 и 4 без оболочек представлены в табл. 5. Таблица 5 Таблетка По примеру 3: доза 100 мг Пример 6. Проба на растворение. Для определения скорости растворения капсул по примерам 1 и 2 и таблеток по примерам 3 и 4, которые для цели этого испытания были изготовлены без оболочек, использовали прибор в соответствии с Фармакопеей США,способ 2 (с лопастями). В качестве среды для растворения был использован раствор 1% лау Размер отверстия сита, мкм 850 425 250 180 106 75 0(рН 12) в количестве 1000 мл. Во время испытания температуру раствора поддерживали на уровне 375 С и перемешивали раствор (скорость мешалки 50 об./мин). Испытанию подвергали 12 одинаковых таблеток или капсул. Каждую таблетку или капсулу помещали в стандартный сосуд для испытаний на растворение и из каждого сосуда отбирали аликвотные объемы раствора по 5 мл через 15, 30, 45 и 60 мин с начала испытания. Пробу из каждого сосуда фильтровали и измеряли поглощение раствора(УФ-спектрофотометр, кварцевая кювета оптической толщиной 2 мм, длина волны максимума поглощения 243 нм, раствор сравнения - среда для растворения.) Из полученных характеристик поглощения рассчитывали процент растворения. Средние результаты проб на растворение представлены в табл. 6. Следует иметь в виду, что показатели растворимости, полученные в этих экспериментах при повышенном рН, не характеризуют растворимость в пищеварительном тракте. Таблица 6 Композиция По примеру 1: капсулы,доза 100 мг По примеру 2: капсулы,доза 200 мг По примеру 3: таблетки,доза 100 мг По примеру 4: таблетки,доза 200 мг Пример 7. Анализ величины частиц. В табл. 7 А представлены результаты гранулометрического ситового анализа фармацевтических композиций по примерам 1 и 2, гранулированных влажным способом, перед капсулированием. Термин "Остаток на сите в %" означает массовую долю партии композиции,имеющую величину частиц, превышающую размер отверстия соответствующего сита. В табл. 7 В показаны результаты гранулометрического ситового анализа фармацевтических композиций по примерам 3 и 4, гранулированных влажным способом, перед прессованием в таблетки. Термин "Доля в партии в %" означает массовую долю партии композиции, имеющую величину частиц в пределах от размера Пример 8. Анализ объемной плотности. В табл. 8 представлены результаты определения объемной плотности фармацевтических композиций по примерам 1 и 2, гранулированных влажным способом, перед капсулированием или прессованием в таблетки. Таблица 8 Пример 9. Статистический анализ таблеток. В табл. 9 представлены результаты статистического анализа таблеток по программе"ТАР analysis" для выборок объемом 10 таблеток композиций по примерам 3 и 4. Таблица 9 Композиция Пример 3: таблетки, 100 мг Пример 4: таблетки, 200 мг отверстия соответствующего сита до размера отверстия следующего более мелкого сита, указанного в следующей строке таблицы. Термин"Накопительная доля в %" означает суммарную долю партии композиции, имеющую величину частиц, превышающую размер отверстия соответствующего сита. Пример 10. Испытание на ломкость. Таблетки общей массой 12 г помещали во вращающийся барабан. Предварительно барабан и таблетки очищали от посторонней пыли. Пускали барабан в ход и продолжали вращение в течение 10 мин при скорости минимум 25 об./мин. Затем останавливали вращение и извлекали таблетки. Удаляли с таблеток пыль и отделяли обломки разрушенных таблеток, а неповрежденные таблетки взвешивали. Рассчитывали процент убыли массы. Результаты для таблеток по примерам 3 и 4 представлены ниже в табл. 10. Таблица 10 Таблетки Пример 3: таблетки с дозой 100 мг Пример 4: таблетки с дозой 200 мг Пример 11-1. Биодоступность - проба на собаках. Взрослым самкам коротконогих гончих с массой тела от 9 до 13 фунтов (4,1-5,9 кг) однократно вводили целекоксиб в следующих дозах:(1) внутривенно 0,5 мг/кг массы тела с последующим повторным внутривенным вливанием целекоксиба в дозе 5,0 мг/кг массы тела;(2) 5 мг/кг массы тела перорально в виде раствора; и(3) 5,0 мг/кг массы тела целекоксиба без добавок перорально в капсуле. Носителем в растворах для внутривенного вливания и перорального приема служила смесь полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой 400 (ПЭГ-400) и воды в соотношении 2:1 (по объему). Каждое внутривенное вливание производили в течение 15 мин с перерывом между двумя вливаниями от 15 до 30 мин. У каждого животного отбирали несколько проб крови из вены с помощью иглы или катетера длительного введения; пробы помещали в пробирки с гепарином. Концентрацию целекоксиба в сыворотке крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и использовали полученные данные для расчета фармакокинетических параметров,представленных в табл. 11-1. Пример 11-2. Относительная биодоступность лекарственных форм - проба на собаках. Влияние таких параметров лекарственных форм, как величина частиц целекоксиба, повышенная концентрация смачивателя, рН и степень дисперсности целекоксиба в суспензиях,оценивали по отношению к пероральному введению раствора на собаках. Влияние тонкого измельчения целекоксиба (до средней величины частиц 10-20 мкм) перед приготовлением лекарственных форм испытывали на композиции А. Совокупное влияние тонкого измельчения, добавки смачивателя (лаурилсульфата натрия) и повышенного рН микросреды (Na3PO412H2O) испытывали на композиции В. Влияние введения смачивателя (Tween 80) в тесный контакт с целекоксибом (совместное осаждение и обычное смешивание в сухом состоянии) испытывали на композиции С. Влияние дополнительного уменьшения величины частиц суспензии (приближения к 1 мкм) испытывали на композицииD. В качестве основы для сравнения был применен раствор целекоксиба (композиция Е), аналогичный использованному в примере 11-1. Кроме того, для сравнения использованы данные для неизмельченного целекоксиба без добавок(композиция F), полученные в примере 11-1. Конкретные составы композиций А, В, С, D, Е и(1) Осажденный из раствора в этаноле с применением 5%-го водного раствора полисорбата 80 в качестве осадителя.(2) Приготовлен в виде суспензии путем размола в шаровой мельнице лекарственного вещества, суспендированного в полисорбате 80 и поливинилпирролидоне, до диаметра частиц приблизительно 1 мкм (оценка методом микроскопии). Пероральное введение раствора 2190 0,5 16200 5,14 9,15 57,1 Композиции вводили группам собак, состоящим из 3 самцов и 3 самок каждая. Собакам группы 1 вводили целекоксиб в виде раствора Е и капсулированных композиций А и В в количестве 5 мг/кг массы тела по нерандомизированной перекрестной схеме. Собакам группы 2 вводили по нерандомизированной перекрестной схеме целекоксиб в виде капсулированной композиции С и суспензии D в количестве 5 мг/кг массы тела. В течение 24 ч отбирали пробы плазмы и определяли концентрацию целекоксиба методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты исследования (табл. 11-2 В, 112 С и 11-2D) показали, что уменьшение величины частиц (композиция А) или совместное осаждение целекоксиба со смачивателем (композиция С) повышают биодоступность (выраженную через AUC0-24) целекоксиба по сравнению с ранее полученными результатами исследования целекоксиба без добавок, представленного в примере 11-1. Биодоступность целекоксиба,введенного в виде раствора в ПЭГ-400 с водой(композиция Е) и суспензии (композиция D),повышается. Биодоступность из суспензии частиц диаметром приблизительно 1 мкм аналогична биодоступности из раствора, что явно указывает на то, что доступность целекоксиба из твердых композиций, полученных влажным гранулированием, можно повысить путем уменьшения величины частиц целекоксиба (например, измельчения целекоксиба на пальцевой мельнице до приготовления композиции), повышения смачиваемости целекоксиба (например, введения лаурилсульфата натрия в состав жидкости, используемой при гранулировании) и повышения диспергируемости (например, путем введения натриевой соли кроскармеллозы при гранулировании). Данные по биодоступности,приведенные в табл. 11-2 С и 11-2D для каждой композиции, представляют относительную биодоступность для данной композиции, выраженную в процентах по отношению к биодоступности, экспериментально определенной для случая внутривенного введения целекоксиба; данные для раствора (композиция Е) обеспечивают возможность сопоставления результатов, полученных в примерах 11-1 и 11-2. Значение для самок С Значение для самцов С Пример 11-3. Различные композиции, содержащие лаурилсульфат натрия (от 0 до 5 мас.%) и натриевую соль кроскармеллозы (от 0 до 5 мас.%) испытывали с целью оценки относительной смачиваемости и склонности к дезинтеграции. Относительную смачиваемость оценивали путем измерения времени, необходимого для просачивания воды через слой гранулированного мате Е 1520200 1,5 89,44,5 риала, приготовленного из каждой композиции. Склонность к дезинтеграции определяли путем измерения массы гранулированного материала,остающегося на сите 20 меш (850 мкм) после выдерживания материала в воде при температуре 37 С в течение 5 мин. Конкретные составы исследованных композиций А-Н представлены в табл. 11-3 А. Таблица 11-3 А(1) Лаурилсульфат натрия введен в виде сухого порошка Полученные результаты представлены в табл. 11-3 В. Эксперименты по просачиванию повторялись трижды, а пробы на дезинтеграцию- дважды для каждой композиции. Результаты исследования просачивания показали, что нанесение лаурилсульфата натрия влажным способом (композиция В) дает лучшие результаты,чем введение его в виде сухого порошка (композиция А) и что композиции, содержащие от 3 до 5% лаурилсульфата натрия (композиции В, G и Н) превосходят композиции с меньшим содержанием лаурилсульфата натрия (композицииC-F). Композиции с содержанием лаурилсульфата натрия 3% (композиции В и G) и 5% (композиция Н) имеют аналогичные характеристики просачивания. Результаты исследования дезинтеграции показали, что полная дезинтеграция достижима при таких низких концентрациях натриевой соли кроскармеллозы, как 1% (композиция G) и содержании смачивателя 3%. При 53 более высоких содержаниях дезинтегратора(композиции В, F и Н) полная дезинтеграция достигается вне зависимости от концентрации смачивателя. Композиция G обладает как высоКомпозиция А В С 54 кой смачиваемостью, так и полной дезинтеграцией при минимальном необходимом содержании добавки. Таблица 11-3 В Дезинтеграция 0,1-0,5% не отмечена 20-26% 10-13% 4-6% не отмечена не отмечена не отмечена Пример 12. Композиции нижеуказанного состава испытывали на смачиваемость и равномерность смешения. Таблица 12 Массовая доля, % Ингредиент Сухое смешива- Сухое смешивание Гранулирование Гранулирование ние с лактозой с МКЦ с ПВП 1) с ПС-80 2) Целекоксиб 5 60 5 60 5 60 5 60 Лактоза 94,5 39,5 92 37 93,5 38,5 Микрокристаллическая 94,5 39,5 целлюлоза (МКЦ) Полисорбат 80 (ПС-80) 1,0 1,0 Поливинилпирролидон 2,5 2,5-(ПВП) К 29-32 Стеарат магния 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 1) В эту композицию поливинилпирролидон вводили в виде сухого порошка перед влажным гранулированием с водой. 2) В этой композиции целекоксиб и лактозу гранулировали с водным раствором полисорбата-80. Смеси с 5% целекоксиба оказались более однородными по составу, чем смеси с 60% целекоксиба. Измеренные значения относительного стандартного отклонения для смесей с 5% целекоксиба лежали в пределах от 0,4 до 3,5%, в то время как для смесей с 60% целекоксиба это показатель варьировал в пределах от 4,7 до 6,3%. Помимо меньшей однородности состава,смеси с 60% целекоксиба содержали относительно крупные гранулы (более 420 мкм), которые были сверхконцентрированными (содержали повышенные концентрации целекоксиба до 124-132% по сравнению с другими гранулами). Были приготовлены четыре аналогичных композиции с содержанием целекоксиба 25% вместо вышеуказанных 5 или 60%. Биодоступность этих композиций исследовали на собаках по методике, аналогичной описанной в примерах 11-1 и 11-2. Наивысшей биодоступностью(74%) обладала композиция с поливинилпирролидоном, введенным на стадии влажного гранулирования. Пример 13. Приготовляли и исследовали капсулы с композициями следующего состава: Таблица 13 А Ингредиент Целекоксиб Лактоза Повидон (К 29-32) Стеарат магния Всего Оболочка капсулы Размер капсулы Количество, мг Капсула Капсула Капсула 5 мг 20 мг 100 мг 5 20 100 92 77 61,9 2,5 2,5 4 0,5 0,5 0,8 100 100 166,7 1 1 1 3 3 3 Целекоксиб измельчали путем многократного пропускания через вибромельницу, которую оборудовали ситами с последовательно уменьшающимися размерами отверстий ( 14, 20,40). Величина D90 частиц целекоксиба,вводимого в эту смесь, была меньше приблизительно 37 мкм. Целекоксиб, лактозу и поливинилпирролидон смешивали в планетарном смесителе и подвергали влажному гранулированию с водой. Гранулированную композицию сушили при 60 С, измельчали с пропусканием через сито 40 меш (размер отверстия 0,42 мм), добавляли смазывающий агент (стеарат магния) в смесителе типа V и капсулировали, используя капсулятор типа дозатора. Профиль растворения капсул in vitro определяли по USP, способ 2, с применением в качестве растворяющей среды фосфатного буфера (15 мМ) при рН 10. Приблизительно через 15 мин достигалось приблизительно 50%-ное растворение in vitro, а приблизительно через 30 мин степень растворения invitro превышала 95%. Профили усвоения, распределения, метаболизма и выведения капсул вышеуказанного состава с дозой 100 мг сравнивали с соответствующими профилями для суспензии целекоксиба, меченого 14 С. Исследование проводили по рандомизированной перекрестной схеме с открытой меткой на десяти здоровых мужчинах. Суспензию приготовляли путем растворения целекоксиба в этаноле, содержащем 5% полисорбата 80 и добавления этой смеси к яблочному соку перед употреблением. Участники эксперимента, принимавшие суспензию, получали с нею дозу 300 мг целекоксиба. Участники,принимавшие капсулированный целекоксиб,получали три капсулы с дозой 100 мг, т.е. суммарная доза целекоксиба также составляла 300 мг. Скорость усвоения из капсул была меньше,чем из суспензии, однако, характеристики усвоения, выраженные через AUC0-48, были эквивалентными. Усредненные результаты представлены ниже в табл. 13 В. Целекоксиб подвергался метаболизму в значительной степени: лишь 2,56% радиоактивной дозы обнаружено в моче или кале. Таблица 13 В Фармакокинетический параметр Пример 14. Приготовляли и исследовали капсулы с композициями следующего состава: Ингредиент Целекоксиб Лактоза Повидон (К 29-32) Стеарат магния Всего Размер капсулы Эти композиции были приготовлены по методике, аналогичной описанной в примере 13,с той разницей, что вместо вибромельницы была использована мельница ударного типа (пальцевая). Применение пальцевой мельницы обеспечивает дальнейшее уменьшение величины частиц. Для капсулы с дозой 100 мг приблизительно через 15 мин достигалось приблизительно 30%-ное растворение in vitro, а приблизительно через 30 мин степень растворения in vitro превышала 85%. Для капсулы с дозой 200 мг приблизительно через 15 мин достигалось приблизительно 50%-ное растворение in vitro, a 56 приблизительно через 30 мин степень растворения in vitro превышала 85%. Пример 15. Приготовление капсул с дозой 100 мг. Капсулы с дозой целекоксиба 100 мг или 200 мг, имеющие состав содержимого, описанный соответственно в примерах 1 и 2, можно приготовить в соответствии с принятой практикой фармацевтического производства по методикам, представленным на фиг. 1 или 2. Таблетки, содержащие дозу целекоксиба 100 мг или 200 мг и имеющие состав, описанный соответственно в примерах 3 и 4, можно приготовить,модифицировав соответствующим образом технологические процессы, представленные на фиг. 1 или 2, с учетом необходимости добавления внегранульных добавок натриевой соли кроскармеллозы и микрокристаллической целлюлозы и использования таблетирования вместо капсулирования. В описываемом в качестве примера процессе производства партии капсул с дозой 100 мг с использованием нижеуказанных исходных материалов типичная партия состоит из четырех одинаковых операций гранулирования, хотя количество операций гранулирования не имеет существенного значения и в значительной степени зависит от производительности применяемого оборудования и необходимого объема партии. Размол. Целекоксиб размалывали на мельнице ударного типа (пальцевой) с дисками,вращающимися в противоположных направлениях. При скоростях вращения, варьируемых в пределах от приблизительно 8960/5600 до приблизительно 11200/5600 об./мин (скорость вращения/скорость противовращения), величина частиц изменялась в относительно узких пределах (D90 30 мкм или менее), из чего следует,что скорость мельницы не имеет существенного значения для крупномасштабного процесса измельчения лекарственного вещества. Фиг. 2 представляет собой принципиальную схему предпочтительного варианта осуществления изобретения, в котором исходный целекоксиб подвергают ударному измельчению, предпочтительно на пальцевой мельнице, перед смешиванием с добавками. Сухое смешивание. Целекоксиб, лактозу,поливинилпирролидон и натриевую соль кроскармеллозы загружали в высокоскоростной гранулятор типа Niro Fiedler PMA-1200 вместимостью 1200 л и перемешивали в течение приблизительно 3 мин при высоких скоростях ножа и крыльчатки. Такая длительность сухого смешивания обеспечивала удовлетворительное смешение целекоксиба с добавками перед началом стадии влажного гранулирования. Влажное гранулирование. Лаурилсульфат натрия (8,1 кг) растворяли в очищенной воде поUSP (23,7 кг). Полученный раствор постепенно прибавляли в гранулятор со скоростью прибли 57 зительно 14 кг/мин. Общая длительность гранулирования составляла приблизительно 6,5 мин. Во время гранулирования основную лопасть и нож гранулятора устанавливали на высокую скорость. Влажная гранулированная смесь содержала приблизительно 8,1 мас.% воды. В альтернативном варианте лаурилсульфат натрия можно смешивать с целекоксибом, лактозой,поливинилпирролидоном и натриевой солью кроскармеллозы на стадии сухого смешивания и добавлять очищенную воду по USP к этой сухой смеси, содержащей лаурилсульфат натрия. Сушка. Продукт со стадии влажного гранулирования освобождали от крупных комьев,используя для этого мельницу с грохочением типа Quadro Comil Model 198 S, оборудованную вращающейся крыльчаткой и крупноячеистым ситом. Влажный размол использовали для устранения крупных комьев материала, образующихся в качестве побочного продукта на стадии влажного гранулирования. Оставаясь в материале, эти комья приводили бы к увеличению длительности последующей стадии сушки в псевдоожиженном слое и к повышенной неравномерности влажности материала. Гранулированную массу, не содержащую комьев, загружали в сушилку типа Aeromatic Fluid Bed DryerT-8. Устанавливали температуру воздуха на входе и объемную скорость соответственно приблизительно 60 С и приблизительно 50006000 куб.футов/мин (140-170 м 3/мин). Гранулы сушили в псевдоожиженном слое до влажности 0,5-2,5%. Влажность контролировали с помощью влагомера Computrac Moisture Analyzer. Сушку продолжали до достижения убыли веса гранулированного материала не более 1,0%. На стадии сушки и последующих стадиях переработки может оказаться желательным объединение двух или более операций гранулирования. Сухой размол. Высушенный гранулированный материал пропускали через ударную мельницу типа Fluid Air Mill Model 007 (обычную молотковую), оборудованную ситом с размером отверстий от 0,028 до 0,063 дюйма (0,71,5 мм), работающую со скоростью 2400 об./мин, с ножами в переднем положении. Сухой размол в сочетании с влажным гранулированием применяют для регулирования конечного распределения гранул по величине. Смешивание и введение смазывающего агента. Гранулированный материал после размола помещали в диффузионный смеситель/смеситель V-типа, марки РК Cross-FlowBlender 75 Cubic Foot. Добавляли стеарат магния и перемешивали смесь в течение приблизительно 5 мин. Такая длительность перемешивания обеспечивала однородность материала с точки зрения концентрации целекоксиба. Скорость вращения смесителя составляла 10,6 об./мин. Окончательное смешивание применяли для объединения материалов нескольких операций гранулирования в одну однородную партию 58 смеси и для равномерного распределения смазывающего агента в материале перед капсулированием. Капсулирование. Готовую гранулированную смесь капсулировали, используя капсулятор типа MG2 G100 или G120. Капсулы полировали. Вышеописанная последовательность стадий позволяет получить гранулы с высокой равномерностью содержания целекоксиба на уровне единиц дозировки, которые легко растворяются in vitro, обладают достаточной сыпучестью, так что воспроизводимость массы надежно обеспечивается в процессе заполнения капсул, и имеют достаточную объемную плотность,так что партию можно перерабатывать на выбранном оборудовании, и отдельные дозы помещаются в капсулы заданного размера. Пример 16. Исследование биоэквивалентности. Биоэквивалентность и безопасность 200 миллиграммовых доз целекоксиба определяли на группе из 46 здоровых взрослых людей, используя рандомизированную трехкратную однодозовую перекрестную схему эксперимента с открытой меткой. Участники эксперимента трижды получали дозы целекоксиба по 200 мг,прием осуществлялся в виде (А) одной капсулы с дозой 200 мг, (В) двух капсул с дозами по 100 мг и (С) двух капсул с дозами по 100 мг из другой партии. Прием осуществлялся с 7-дневными интервалами. Конкретные фармацевтические композиции, содержавшиеся в капсулах с дозами 100 и 200 мг, описаны соответственно в примерах 1 и 2. Участники принимали указанные дозы препаратов натощак в 08.00 и запивали их приблизительно 180 мл воды. В течение 4 ч после приема дозы участники эксперимента не принимали пищу и находились все время в вертикальном положении. Пробы крови отбирали в моменты -0,25 ч (т.е. до приема дозы), затем через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 и 48 ч после приема дозы. Анализы выделенной плазмы были выполнены фирмой PPD Pharmaco,Richmond, VA. Концентрации целекоксиба в плазме определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по аттестованной методике, обеспечивающей нижний предел детектирования 10,0 нг/мл. Каждый из участников эксперимента обследовался отдельно. Между приемами каждой из доз (200 мг) выдерживался 7-дневный интервал для выведения препарата из организма. Усредненные результаты для 46 участников представлены ниже в табл. 16 А и 16 В. Таблица 16 А Концентрация целекоксиба в плазме, нг/мл Время, ч 1 капсула 2 капсулы по 2 капсулы по 200 мг 100 мг (партия 1) 100 мг (партия 2) Значение фармакокинетического параметра 2 капсулы 2 капсулы 1 капсула по 100 мг по 100 мг 200 мг Пример 17. Исследование влияния питания. Для исследования пропорциональности дозы и влияния питания на фармакокинетический профиль целекоксиба использовали рандомизированную четырехкратную однодозовую перекрестную схему эксперимента с открытой меткой с участием взрослых здоровых людей. Безопасность оценивали на основе наблюдения за отрицательными побочными явлениями,жизненными показателями и по результатам клинико-лабораторных исследований. 24 участника эксперимента получали при случайном распределении следующие единичные дозы целекоксиба: (А) 50 мг в капсуле натощак; (В) 50 мг в капсуле непосредственно после жирного завтрака; (С) 100 мг в капсуле натощак; и (D) 60 100 мг в капсуле непосредственно после жирного завтрака. Участники получали исследуемый препарат в 1, 8, 15 и 22-й день эксперимента по одной из четырех схем (ADBC, BACD, CDBA иDCAB). Конкретная композиция, содержащаяся в капсулах с дозой 100 мг, описана в примере 1. Состав композиции в капсулах с дозой 50 мг представлен в табл. 17 А. Таблица 17 А Ингредиент Целекоксиб Моногидрат лактозы Лаурилсульфат натрия Повидон (К 29-32) Натриевая соль кроскармеллозы Стеарат магния Суммарная масса содержимого капсулы Вышеуказанные единичные дозы композиции помещали в твердые желатиновые капсулы (белые непрозрачные, размер 2). Пробы крови отбирали в моменты -0,25 ч(т.е. до приема дозы), затем через 0,5, 1, 1,5, 2, 3,4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 и 48 ч после приема дозы. Анализы выделенной плазмы были выполнены фирмой PPD Pharmaco, Richmond, VA. Концентрации целекоксиба в плазме определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) по аттестованной методике,обеспечивающей нижний предел детектирования 10,0 нг/мл. Никаких клинически значимых изменений жизненных показателей и физических характеристик участников не обнаружено. Все отрицательные побочные эффекты были незначительной тяжести. Усредненные результаты для 24 участников эксперимента представлены в табл. 17 В и 17 С.