Пролекарства

1 Данное изобретение относится к области пролекарств, которые являются новыми производными известных и испытанных лекарственных средств, которые высвобождают такое лекарственное средство в активной или проактивной форме in vivo. Ферментативное и/или химическое расщепление соединений данного изобретения происходит таким образом, что исходное лекарственное средство высвобождается и отщепляющиеся часть или части молекулы остаются нетоксичными или метаболизируются таким образом, что образуются нетоксичные или приемлемые количества метаболических продуктов. Настоящие соединения таким образом модифицируют доступность in vivo исходного соединения в сравнении с тем, что имело бы место, если бы вводилось само исходное соединение. Например, пролекарства данного изобретения могут давать более высокие величины биодоступности, измененную кинетику биодоступности или величины биодоступности с уменьшенным статистическим разбросом между индивидуумами. В патентах WО 97/30051 и WО 98/21223 описаны пролекарства аналогов нуклеозидов,содержащие эфир жирной кислоты и эфир аминокислоты, необязательно объединенные связывающей структурой (линкером), которая в свою очередь связана с нуклеозидом. Как показано в примерах WО 97/30051, присутствие компоненты жирной кислоты было существенным для хорошей биодоступности. В J. Med. Chem. 39 (1) 10-18 1996 описан ряд простых ацилоксиметиловых эфиров являющегося енолом лекарственного средства оксиндола и показано, что аминоацильные производные обладают худшей биодоступностью,чем исходное вещество. В J. Med. Chem. 22 657-661 (1979) и DE 2112057 описаны валилоксиметиловые эфиры карбоксигрупп лактамов различных пенициллинов, хотя, насколько известно авторам данного изобретения, ни один из них не обнаружил клинической перспективы. В соответствии с первым аспектом данное изобретение относится к соединениям, обладающим фармакологической активностью формулыD-Линкер (R2')k-R2,где R2 и R2' (если присутствует) представляет собой остаток амида или эфира алифатической аминокислоты,k равно 0 или 1,D представляет собой остаток лекарственного средства, несущий доступную функциональную группу, выбранную из амино, гидрокси и карбокси,Линкер представляет собой, по меньшей мере, бифункциональный линкер, содержащий первую функциональную группу, связанную с указанной доступной функциональной группой,находящуюся на расстоянии от второй функ 002647 2 циональной группы, образующей амидную или ацильную связь с алифатической аминокислотой; причем данное соединение свободно от длинноцепочечных эфиров жирных кислот; и при условии, что такой Линкер содержит не только алкоксигруппы, когда лекарственное средство содержит карбоксигруппу лактама или гидроксигруппу енола, и что лекарственное средство не является одноатомным нуклеозидом. Данное изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, используемым для получения доступных гидрокси-, карбокси- или аминопроизводных лекарственных средств для приготовления пролекарств, как описано выше. Некоторые из этих новых промежуточных соединений применимы также для получения других функциональных групп на лекарственных средствах, как описано и заявлено в находящейся в процессе одновременного рассмотрения международной заявке авторов данного изобретения, поданной 30 марта 1999 года и претендующей на приоритет из SE 9801216-4. Кроме того, данное изобретение относится к применению структуры формулы -Линкер(R2')k-R2 в качестве части пролекарства для лекарственного средства, несущего доступную гидрокси-, карбокси- или аминогруппу. Данное изобретение позволяет улучшить фармакокинетические показатели широкого диапазона перорально вводимых лекарственных средств, например, путем улучшения абсолютной биодоступности или путем обеспечения более однородного высвобождения исходного соединения или путем обеспечения уменьшенного статистического разброса между индивидуумами в фармакокинетическом эффекте. Однако соединения данного изобретения не ограничиваются только соединениями на основе перорально вводимых лекарственных средств в качестве пролекарств данного изобретения, они обеспечивают повышенный фармакокинетический эффект при парентеральном введении, например, улучшенную растворимость, делая в то же время возможным эффективное высвобождение исходного соединения. Термин "остаток лекарственного средства" используется в его общепринятом значении, т.е. подразумевается, что во время присоединения водород или гидроксигруппы были исключены из доступной амино-, карбокси- или гидроксигруппы на данном лекарственном средстве. Аминогруппа на лекарственном средстве может быть первичной аминогруппой (-NH2) или вторичной аминогруппой (-NH-). Выражение "дифункциональный" в контексте линкерной группы означает, что этот линкер имеет, по меньшей мере, одну гидроксиили аминогруппу, доступную для этерификации или образования амидной связи с R2, или карбоксигруппу, доступную для образования амид 3 ной связи со свободной -аминогруппой R2. На расстоянии от нее на дифункциональном линкере находится дополнительная функциональная группа для связи с объединяемой функциональной группой на лекарственном средстве, такая как гидрокси, карбокси или амино. Линкер может быть фактически трифункциональным, т.е. этот линкер имеет, по меньшей мере, три функциональные группы, в том числе две независимо выбранные из гидрокси, амино или карбокси, причем амино- и гидроксигруппа(карбоксигруппы) на линкере доступны для образования амидной связи со свободной аминогруппой R2. Эти гидрокси/амино/карбоксигруппы расположены на расстоянии от другой функциональной группы для связи с объединяемой гидрокси-, карбокси- или аминогруппой на лекарственном средстве. Другие трифункциональные линкерные группы могут содержать первую гидрокси-, амино- или карбоксигруппу, взаимодействующую с R2, группу,взаимодействующую с лекарственным средством, и дополнительную функциональную группу, либо недериватизованную, такую как гидрокси, карбокси, амино и т.д., либо альтернативно защищенную общепринятыми фармацевтически приемлемыми защитными группами. Далее, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически активные соединения согласно данному изобретению и их фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Дополнительные аспекты данного изобретения относятся к способам консервативного лечения или профилактики, предусматривающие введение фармацевтически активных соединений данного изобретения человеку или животному, страдающему от заболевания или имеющему предрасположение к заболеванию, для которого применимо соответствующее лекарственное средство. Общепринятые линкерные группы, например, когда лекарственное средство содержит амино- или гидроксигруппу, включают в себя соединения формул IIа где А и А' обозначают независимо сложноэфирную связь между гидроксигруппой на линкере и карбоксигруппой на R2 или амидную связь между аминогруппой на линкере и карбоксигруппой на R2, Q обозначает структуру: 4 или Q обозначает моноциклический, насыщенный или ненасыщенный карбо- или гетероцикл с 4, 5 или 6 атомами в кольце;Alk отсутствует, обозначает С 1-С 4-алкилен или C2-C4-алкенилен; Т обозначает связь, -О- или -N(R4)-,V обозначает связь или структуру формулы IIbb или IIcс:R4 и R4' обозначают независимо водород или C1-С 3-алкил иk равно 0 (т.е. ответвление отсутствует) или 1. Ряд пригодных гетеро- или карбоциклов для Q в качестве кольца определены ниже, и Q предпочтительно является ароматической группой, такой как пиридин, фурил, имидазол и т.д.,или, в частности, фенил, такой как ароматические части молекул, в которых плечо (плечи),несущие группу R2 или каждую группу R2, являются, соответственно, пара- или мета- или оба мета- на остальной части линкера. Если данное лекарственное средство содержит карбоксильную группу, линкер может содержать структуру формул VIII: где А, А', Q, Alk, k, m и n имеют определенные для формулы IIа значения. Однако предпочтительно, когда лекарственное средство содержит карбоксигруппу, диили трифункциональная линкерная группа является структурой формулы IId (т.е. соединением формул IIа, в которых Т представляет собой О иV является структурой формулы IIbb): В структуре IId R4' является предпочтительно водородом и R4 представляет собой этил,фенил, но особенно метил или водород, или R4 иR4' вместе образуют изопропил. В частности, подходящие структуры, когда лекарственное средство содержит гидроксигруппу, включают в себя соответствующие структуры для формулы IIе, т.е. Предпочтительная структура для формулы которая расщепляется in vivo до природной идентичной глицериновой кислоты. Особенно предпочтительны соединения, производные Dглицериновой кислоты. Таким образом, предпочтительные соединения данного изобретения будут включать в себя в виде части молекулы [(R)2,3-бис-(L-валилокси)пропионил] или [(R)2,3-бис-(L-изолейцилокси)пропионил]. Предпочтительные группы структур линкер (R2')-R2 включают в себя производные глицерина формулы IIс или соответствующий 2,3-энантиомер, где А обозначает водород или ацильный остаток эфира алифатической L-аминокислоты, А' обозначает ацильный остаток остатка алифатической аминокислоты и D обозначает С 2-С 6-насыщенный или ненасыщенный остаток дикарбоновой кислоты. Трифункциональные линкеры формулы IIс гидролизуются или иным образом расщепляются in vivo с высвобождением идентичных природных соединений глицерина, L-аминокислоты, жирной кислоты (если она присутствует) и дикарбоновой кислоты, каждое из этих соединений обычно безопасно метаболизируется и/или экскретируется организмом. Предпочтительно, А и А' являются оба одним и тем же остатком, в частности, остатком L-валина или Lизолейцина. Особенно предпочтительные остатки дикарбоновых кислот включают в себя остатки,являющиеся производными щавелевой, малоновой, тартроновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, глутаровой, глютаконовой, цитраконовой, итаконовой, этидинмалоновой, мезаконовой, адипиновой, аллилмалоновой, пропилиденмалоновой, гидромуконовой, пироцинхоновой и муконовой кислот и т.п. Остаток дикарбоновой кислоты может быть необязательно замещенным. Некоторые из вышеупомянутых дикарбоновых кислот сами могут определять трифункциональный линкер. Например, гидроксизамещенные дикарбоновые кислоты, такие как винная кислота или яблочная кислота, образуют ряд конфигураций в объеме данного изобретения. 6 Винная кислота в качестве примера карбоксигруппы доступна для этерификации гидроксигруппой на лекарственном средстве (необязательно через дифункциональный линкер). Гидроксигруппа (гидроксигруппы) доступны для этерификации соответствующими карбоксильными группами аминокислоты R2, тогда как оставшаяся карбоксигруппа может быть свободной или необязательно замещенной, например, общепринятым фармацевтически приемлемым эфиром, таким как метиловый или этиловый эфир. Предпочтительные линкеры ряда винной кислоты, приведенного выше, могут быть изображены в виде типа линкеров в формуле IIе где R2 имеет определенное выше значение, р, q и r, каждый независимо, равны 0-5, предпочтительно 0 или 1, и Ry обозначает свободную кислоту или общепринятую фармацевтически приемлемую карбоксизащитную группу, такую как метиловый, бензиловый или особенно этиловый эфир. Предпочтительные линкеры ряда яблочной кислоты имеют формулу IIf где Ry, p, q и R2 имеют определенные выше значения, предпочтительно значения, где p и q равны нулю. Предпочтительные фармацевтические соединения этого аспекта данного изобретения будут содержать часть молекулы, выбранную из следующих частей молекул:[3-этоксикарбонил-2-валилоксипропионил],[3-этоксикарбонил-2-изолейцилоксипропионил],[4-этоксикарбонил-2,3-бис-валилоксибутирил],[4-этоксикарбонил-2,3-бис-изолейцилоксибутирил],в частности, части молекул, являющиеся производными L-яблочной кислоты и L-винной кислоты; и соответствующие производные, ис 7 пользующие общепринятые фармацевтически приемлемые эфиры на концевой карбоксигруппе. Следующая предпочтительная часть молекулы пролекарства, в частности, для лекарственных средств, содержащих гидроксигруппы,которые не склонны к оттягиванию (акцептированию) электрона, включает в себя производные гидроксиалкановой кислоты, где R2 этерифицируется концевой гидроксигруппой. В этих соединениях гидролиз и удаление группы R2 invivo оставляет реакционноспособный концевой радикал, который будет стрeмиться к циклизации и незамедлительному эффективному высвобождению исходного лекарственного средства. Линкеры данного аспекта изобретения готовят обычно из -гидроксикарбоновых кислот, таких как угольная кислота, гликолевая кислота, гидроксипропановая кислота, гидроксимасляная кислота, гидроксивалериановая кислота или гидроксикапроновая кислота. Таким образом, предпочтительные фармацевтические соединения будут содержать часть молекулы, выбранную из следующих частей молекулы:[3-(L-валилокси)пропионил],[5-(L-валилокси)пентаноил],[5-(L-валилокси)-цис-пент-2-еноил],[5-(L-валилокси)-цис-пент-3-еноил],[6-(L-валилокси)гексаноил],[3-(L-изолейцилокси)пропионил],[5-(L-изолейцилокси)пентаноил],[5-(L-изолейцилокси)-цис-пент-2-еноил],[5-(L-изолейцилокси)-цис-пент-2-еноил],[6-(L-изолейцилокси)гексаноил] и особенно [4-(L-валилокси)бутирил],[4-(L-валилокси)-цис-бут-2-еноил],[4-(L-изолейцилокси)бутирил],[4-(L-изолейцилокси)-цис-бут-2-еноил]. Подходящая структура линкер (R2')k(R2) имеет формулу где R2 обозначает остаток алифатической Lаминокислоты и р равно 0, 1 или 2-20 (необязательно с включением двойной связи) и q равно 0-5, предпочтительно 0. Таким образом, предпочтительное фармацевтическое соединение будет содержать часть молекулы, выбранную из следующих частей молекулы:[2-(L-валилокси)бутирил],[2-(L-изолейцилокси)бутирил],[2-(L-валилокси)пентаноил],[2-(L-изолейцилокси)пентаноил],[2-(L-валилокси)гексаноил],[2-(L-изолейцилокси)гексаноил] и т.д. Однако в формуле IId р и q предпочтительно равны 0, определяя таким образом производные молочной кислоты, предпочтительно 8 производные L-молочной кислоты, такие как [2(L-валилокси)пропионил] и [2-(L-изолейцилокси)пропионил]-части молекул, так как продукты распада, молочная кислота и аминокислота,оба хорошо воспринимаются физиологически. Подходящая структура линкер(R2')k(R2),например, с лекарственными средствами, содержащими гидроксигруппу, склонную к оттягиванию (акцептированию) электронов, имеет формулу IIIb где R2, R4 и R4' имеют обсужденные выше значения. Предпочтительная группа пролекарств данного изобретения имеет формулуPG-R2 обозначает ацильный остаток алифатической аминокислоты, необязательно Nзащищенный,R4L обозначает Н, C1-3-алкил или фенил,Rm обозначает Н, С 1-3-алкил, фенил или-( )m-O-R2,ql равно 0-3, qr равно 0-3, m равно 0-2,Т обозначает связь, -NR4- или -О-,R4 обозначает Н или C1-3-алкил; Х обозначает сложноэфирную связь с лекарственным средством, несущим доступную гидроксигруппу, амидную связь с лекарственным средством, несущим доступную аминогруппу, или структуру формулыX' обозначает простую эфирную связь с лекарственным средством, несущим доступную гидроксигруппу, или сложноэфирную связь с лекарственным средством, несущим доступную карбоксигруппу; и их фармацевтически приемлемые соли. Следующая предпочтительная группа соединений данного изобретения включает в себя соединения, в которых линкер (R2')k-R2 содержит структуру формулыPG-R2 обозначает ацильный остаток алифатической аминокислоты, необязательно Nзащищенный,ql равно 0-3, qr равно 0-3,Т обозначает связь, -NR4- или -О-,R4 обозначает Н или C1-3-алкил; кольцо обозначает необязательно замещенную гетеро- или карбоциклическую кольцевую структуру,Х обозначает сложноэфирную связь с лекарственным средством, несущим доступную гидроксигруппу, амидную связь с лекарственным средством, несущим доступную аминогруппу, или структуру формулыX' обозначает простую эфирную связь с лекарственным средством, несущим доступную гидроксигруппу, или сложноэфирную связь с лекарственным средством, несущим доступную карбоксигруппу; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно,дифункциональный линкер содержит структуру формулы IIbR4l' и R4r' обозначают независимо Н или C1-С 3 алкил и А имеет определенные выше значения(или где А является дополнительным дифункциональным линкером, на котором находятся один или более R2). Примеры структур, относящихся к этой последней возможности для А,включают в себя структуры Va и Vb где Т, q, R2, R4l, R4l', R4r и R4r' имеют определенные выше значения. Хотя формулы Va и Vb изображают дикарбоксилатную часть молекулы как неразветвленную, должно быть очевидно,что здесь будет подходящим большое разнообразие дикарбоксилатов, в том числе разветвленные и/или ненасыщенные и/или замещенные производные дикарбоновой кислоты или производные различной длины, как описано более подробно выше. Среди предпочтительных конфигураций для формул IIb, Va и Vb находятся конфигурации, в которых отсутствует Т. Удобными значениями для самых правыхR4 и R4' является водород, а для самых левых R4 10 и R4' метильные группы (для обоих). Другие предпочтительные варианты включают в себя структуры формул IIb, Va или Vb, в которых самый правый R4 является Н и самый правый R4' представляет собой изопропил, циклоС 1-6-алкил,фенил или бензил. Подходящими значениями для самого левого q и самого правого q являются следующие значения: 1,0; 2,0; 3,0 и 4,0. Другие подходящие величины включают в себя 1,1; 2,1; 3,1; 4,1 или 2,2. Особенно предпочтительны 1,0; 2,0; 3,0; 1,1; 0,1; 2,2; 0,3; 3,1. Следующие предпочтительные варианты включают в себя структуры формул IIb, Va илиVb, в которых Т обозначает -NH- или -О-. Промежуточные соединения Следующий аспект данного изобретения относится к новым промежуточным соединениям для образования связи с лекарственными средствами, имеющими доступные амино-, гидрокси- или карбоксигруппы, но в том числе также лекарственными средствами в международной заявке авторов данного изобретения,находящейся в процессе одновременного рассмотрения, обсужденной выше. Однако должно быть понятно, что фармацевтические соединения данного изобретения не ограничиваются соединениями, полученными из промежуточных соединений, определенных ниже, так как многие фармацевтические соединения в объеме данного изобретения могут быть синтезированы с использованием ступенчатого синтеза, например, путем присоединения сначала необязательно защищенного ди- или трифункционального линкера к лекарственному средству с последующим присоединением группы (групп) R2. Ряд таких состоящих из нескольких стадий синтезов приводится в качестве примеров ниже. Предпочтительные линкеры в соответствии с этим аспектом изобретения включают в себя соединения формулы IVa где R2, A, A', n, m, Q, Alk, k и Т имеют определенные выше значения и Х обозначает гидрокси или активирующую группу, такую как производные кислоты, в том числе галогенангидрид,такой как хлорид, ангидриды, полученные из алкоксикарбонилгалогенидов, такие как изобутилоксикарбонилхлорид и т.п., полученные изN-гидроксисукцинамида сложные эфиры, полученные из N-гидроксифталимида сложные эфиры, полученные из N-гидрокси-5-норборнен-2,3 дикарбоксамида сложные эфиры, полученные из 2,4,5-трихлорфенола сложные эфиры и т.п. Соединения формулы IVa будут применимы, в частности, для лекарственных средств, несущих гидрокси или аминогруппы. 11 Другие предпочтительные линкеры в соответствии с данным аспектом изобретения включают в себя соединения формулы IVeX' обозначает галоген. Альтернативная группа промежуточных соединений данного изобретения включает в себя структуру формулы где где R2, А, А', n, m, Q, Alk и Т имеют определенные выше значения и R4 является активирующей группой, такой как галогенид, включающий в себя бром, хлор и йод. Соединения формулыIVe будут применимы особенно для лекарственных средств, несущих карбоксигруппы (особенно таких, в которых Т представляет собой О, R3 представляет собой Me и R3' представляет собой Н). Альтернативные предпочтительные диили трифункциональные линкерные соединения согласно данному изобретению включают в себя соединения формулы IIIa:PG-R2 обозначает ацильный остаток алифатической аминокислоты, необязательно Nзащищенный,ql равно 0-3, qr равно 0-3,Т обозначает связь, -NR4- или -О-,R4 обозначает Н или C1-3-алкил; кольцо обозначает необязательно замещенную гетеро- или карбоциклическую кольцевую структуру,Х обозначает ОН или активирующую группу, такую как галоген, или структуру формулы: где R2, A, A', n, m, Q и Alk имеют определенные выше значения и R4 представляет собой гидроксигруппу или активирующую часть молекулы,такую как галоген, в том числе хлор, йод и бром. Предпочтительной группой новых промежуточных соединений, применимых в присоединении структур формул IIb к лекарственному средству, являются соединения, имеющие формулу N-1 где A, q, R4, R4' и Т имеют определенные для формулы IIb значения. Предпочтительная группа промежуточных соединений имеет формулуPG-R2 обозначает ацильный остаток алифатической аминокислоты, необязательно Nзащищенный,R4L обозначает Н, C1-3-алкил или фенил,Rm обозначает Н, C1-3-алкил, фенил или-( )m-О-R2,ql равно 0-3, qr равно 0-3, m равно 0-2,Т обозначает связь, -NR4- или -О-,R4 обозначает Н или C1-3-алкил; Х обозначает ОН или активирующую группу или структуру формулы:X' обозначает галоген. Галоген для Х и X' обозначает бром, хлор и особенно йод. Характерные промежуточные соединения данного изобретения включают в себя: йодметил-2,2-диметил-3-(N-Boc-L-валилокси) пропионат,йодметил-3,3-бис(N-CBz-L-валилоксиметил) пропионат,2-(N-CBz-L-валилокси)этоксикарбонилоксиметилйодид,йодметил-1,3-бис(N-бензилоксикарбонил-Lвалилокси)-2-пропилкарбонат,йодметил-2-метил-2-(N-бензилоксикарбонил-Lвалилоксиметил)пропионат,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)-DL-пропионат,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)изобутират,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)-3-метил-(S) -(+)-бутират,йодметил-2-O-(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)-2-фенил-DL-ацетат,йодметил-4-(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)бензоат,йодметил-5-(N-CBz-L-валилокси)-2,2-диметилвалерат,2-(N-CBz-L-валилокси)этилйодметилкарбонат,йодметиловый эфир 4-(N-CBz-L-валилокси) масляной кислоты,йодметил-3-(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)бензоат,йодметил-3-(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)пропионат,1,3-бис(N-трет-бутоксикарбонил-L-валилокси)2-пропил-1-йодэтилкарбонат, 13 3-(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)-2,2 диметилпропилйодметилкарбонат,йодметил-3,4-ди-(N-CBZ-L-валилокси)гидроциннамат,3-(N-CBZ-L-валилокси)фенилйодметилкарбонат,йодметил-2-(N-CBZ-L-валилокси)фенилацетат,йодметил-4-(N-CBZ-L-валилокси)фенилацетат,йодметил-4-(2-N-бензилоксикарбонил-L-валилоксиэтил)бензоат,йодметил-4-(N-бензилоксикаpбoнил-L-валилокси)циклогексаноат,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-валилоксиметил)-2-этилбутират,2-(N-(йодметоксикарбонил)амино)-2-метил-1(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)пропан,йодметиловый эфир 1-(2-N-СВz-L-валилоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,йодметил-5-[(N-бензилоксикарбонил-L-валилокси)метил]-2-фуроат,йодметил-4-(2-N-бензилоксикарбонил-L-валилоксиэтокси)бензойную кислоту,йодметиловый эфир 2,2-диметил-3-(N-Boc-Lизолейцилокси)пропионовой кислоты,йодметиловый эфир 3,3-бис(N-CBz-L-изолейцилоксиметил)пропионовой кислоты,2-(N-CBz-L-изолейцилокси)этоксикарбонилоксиметилйодид,йодметил-1,3-бис(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)-2-пропилкарбонат,йодметил-2-метил-2-(N-бензилоксикарбонил-Lизолейцилоксиметил)пропионат,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)-DL-пропионат,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)изобутират,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)-3-метил-(S)-(+)-бутират,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)-2-фенил-DL-ацетат,йодметил-4-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)бензоат,йодметил-5-(N-CBz-L-изолейцилокси)-2,2-диметилвалерат,2-(N-CBz-L-изолейцилокси)этилйодметилкарбонат,йодметиловый эфир 4-(N-CBz-L-изолейцилокси)масляной кислоты,йодметил-3-(N-бeнзилoкcикapбoнил-L-изoлeйцилoкcи)бензоат,йодметил-3-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)пропионат,1,3-бис(N-тpeт-бyтoкcикapбoнил-L-изoлeйцилoкcи)-2-пропил-1-йодэтилкарбонат,3-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)2,2-диметилпропилйодметилкарбонат,йодметил-3,4-ди-(N-CBz-L-изолейцилокси) гидроциннамат,3-(N-CBz-L-изолейцилокси)фенилйодметилкарбонат, 002647 14 йодметил-2-(N-CBz-L-изолейцилокси)фенилацетат,йодметил-4-(N-CBz-L-изолейцилокси)фенилацетат,йодметил-4-(2-N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилоксиэтил)бензоат,йодметил-4-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)циклогексаноат,йодметил-2-(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилоксиметил)-2-этилбутират,2-(N-(йодметоксикарбонил)амино)-2-метил-1(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)пропан,йодметиловый эфир 1-(2-N-СВz-L-изолейцилокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,йодметил-5-[(N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилокси)метил]-2-фуроат,йодметил-4-(2-N-бензилоксикарбонил-L-изолейцилоксиэтокси)бензойную кислоту и соответствующие хлор-аналоги. Другие предпочтительные промежуточные продукты включают в себя: 2,2-диметил-3-(N-PG-L-валилокси)пропионовую кислоту,3,3-бис(N-PG-L-валилоксиметил)пропионовую кислоту,2-метил-2-(N-PG-L-валилоксиметил)пропионат,2-(N-PG-L-валилокси)-DL-пропионат,2-(N-PG-L-валилокси)изобутират,2-(N-PG-L-валилокси)-3-метил-(S)-(+)-бутират,2-O-(N-PG-L-валилокси)-2-фeнил-DL-aцетат,5-(N-PG-L-валилокси)-2,2-диметилвалерат,4-(N-PG-L-валилокси)масляную кислоту,3-(N-PG-L-валилокси)пропионат,2-(N-PG-L-валилоксиметил)-2-этилбутират,2,2-диметил-3-(N-PG-L-изолейцилокси)пропионовую кислоту,3,3-бис(N-PG-L-изолейцилоксиметил)пропионовую кислоту,2-метил-2-(N-PG-L-изолейцилоксиметил)пропионат,2-(N-PG-L-изолейцилокси)-DL-пропионат,2-(N-PG-L-изолейцилокси)изобутират,2-(N-PG-L-изолейцилокси)-3-метил-(S)-(+)бутират,2-(N-PG-L-изолейцилокси)-2-фенил-DL-ацетат,5-(N-PG-L-изолейцилокси)-2,2-диметилвалерат,4-(N-PG-L-изолейцилокси)масляную кислоту,3-(N-PG-L-изолейцилокси)пропионат и соответствующие активированные галогенангидриды, где PG обозначает N-защитную группу. Примеры линкерных групп включают в себя также алкокси-радикал, такой как -СН 3 О-,-СН(СН 3)O-, С(СН 3)2O- и т.п. Другие примерыL-групп включают в себя алкоксиалкоксирадикал, такой как -СН 3 О-Alk-O-, -CH(CH3)OAlk-O-, С(СН 3)2O-Alk-O, где Alk представляет собой С 1-С 6-разветвленную или прямую цепь насыщенной или ненасыщенной алкиленовой группы, такой как метилен, этилен, 1,1 15 бисметилэтилен и т.п. Другие примеры L-групп включают в себя производные гидроксиалкановых кислот, в которых карбоксигруппа ацилируется гидроксигруппой в положении 3 или 4 основной цепи структуры формулы III', тогда как гидроксигруппа доступна для ацилирования карбоксигруппой группы аминокислоты R2. Подходящие гидроксиалкановые кислоты включают в себя кислоты, полученные из -гидроксикарбоновых кислот, таких как угольная кислота, гликолевая кислота, гидроксипропановая кислота, гидроксимасляная кислота, гидроксивалериановая кислота или гидроксикапроновая кислота. Линкеры, полученные из производных гидроксимасляной кислоты, являются подходящими, так как с этими соединениями гидролиз и удаление группы R2 in vivo оставляет реакционноспособный концевой радикал, который будет стремиться к циклизации и немедленному эффективному высвобождению исходного соединения. Подобным образом, линкеры формулы La являются удобными, так как ферментативный или самопроизвольный гидролиз первой из групп R2 будет приводить к активному концу,способному сворачиваться обратно и атаковать ацильную связь с исходным соединением, ускоряя тем самым самопроизвольное высвобождение этого линкерного фрагмента. Другие подходящие линкеры, действующие по тому же принципу, имеют формулу Lb или Lc: Таким образом, предпочтительные новые промежуточные соединения включают в себя свободные или активированные предшественники соединений, такие как: 3-N-Вос-L-валилоксипропановая кислота,3-N-Fmoc-L-валилоксипропановая кислота, 3-N-СВZ-L-валилоксипропановая кислота, 3-N-Boc-L-изолейцилоксивалериановая кислота, 3-N-Fmoc-L-изолейцилоксипропановая кислота, 3-N-СВZ-Lизолейцилоксипропановая кислота, 4-N-Вос-Lвалилоксимасляная кислота,4-N-Fmoc-Lвалилоксимасляная кислота,4-N-СВZ-Lвалилоксимасляная кислота,4-N-Вос-Lизолейцилоксимасляная кислота, 4-N-Fmос-Lизолейцил-оксимасляная кислота, 4-N-СВZ-Lизолейцилоксимасляная кислота и т.п.; и активированные производные, такие как галогенангидриды. 16 Другие пригодные промежуточные соединения включают в себя соединения, такие как 2-(L-валилокси)пропановая кислота, 2-(NBoc-L-валилокси)пропановая кислота, 2-(NFmoc-L-валилокси)пропановая кислота, 2-(NCBZ-L-валилокси)пропановая кислота, 2-(Lизолейцилокси)пропановая кислота, 2-(N-BocL-изолейцилокси)пропановая кислота, N-(FmocL-изолейцилокси)пропановая кислота, N-(CBZL-изолейцилокси)пропановая кислота, 2-(Lвалилокси)масляная кислота,2-(N-Boc-Lвалилокси)масляная кислота, 2-(N-Fmoc-Lвалилокси)масляная кислота,2-(N-CBZ-Lвалилокси)масляная кислота, 2-(L-изолейцилокси)масляная кислота, 2-(N-Boc-L-изолейцилокси)масляная кислота,N-(Fmoc-Lизолейцилокси)масляная кислота, N-(CBZ-Lизолейцилокси)масляная кислота и т.п. и их активированные производные, такие как галогенангидриды. Следующие новые промежуточные соединения включают в себя предшественники соединений формул IIе и IIf, приведенных выше, в частности, соединений, полученных из "природных" конфигураций, таких как L-яблочная иL-винная кислота, например 3-этоксикарбонил-2-валилоксипропионовую кислоту,3-этоксикарбонил-2-изолейцилоксипропионовую кислоту,4-этоксикарбонил-2,3-бис-валилоксимасляную кислоту,4-этоксикарбонил-2,3-бис-изолейцилоксимасляную кислоту,3-трет-бутоксикарбонил-2-валилоксипропионовую кислоту,3-трет-бутоксикарбонил-2-изолейцилоксипропионовую кислоту,4-трет-бутоксикарбонил-2,3-бис-валилоксимасляную кислоту,4-трет-бутоксикарбонил-2,3-бис-изолейцилоксимасляную кислоту,3-бензилоксикарбонил-2-валилоксипропионовую кислоту,3-бензилоксикарбонил-2-изолейцилоксипропионовую кислоту,4-бензилоксикарбонил-2,3-бис-валилоксимасляную кислоту,4-бензилоксикарбонил-2,3-бис-изолейцилоксимасляную кислоту и т.п; особенно соответствующие соединения, в которых аминокислота является N-защищенной,в частности защитной группой, позволяющей селективное удаление этой N-защитной группы без удаления карбоксизащитной группы; и соответствующие активированные производные, такие как галогенангидриды. Следующие применимые промежуточные соединения включают в себя дополнительные новые промежуточные соединения, которые включают в себя предшественники, соответствующие структуре IId, такие как:L-Ry является производным эфира алкоксиаминокислоты, удобно проводить с соответствующим N-защищенным эфиром галогеналкоксиаминокислоты. Таким образом, подходящие промежуточные продукты алкилирования включают в себя йодметилокси-N-CBz-валил,йодметилокси-N-Вос-валил,йодметилокси-N-Fmос-валил,йодметилокси-N-СВz-изолейцил,йодметилокси-N-Вос-изолейцил,йодметилокси-N-Fmoc-изолейцил и соответствующие производные, несущие другие N-защитные группы. Другие применимые промежуточные соединения включают в себя структуры формулы: где Alk обозначает С 1-С 4-алкилен или С 2-С 4 алкенилен и Х обозначает ОН или активирующую группу. Таким образом, предпочтительные промежуточные соединения приведенной выше структуры включают в себя 2,3-бис-(L-валилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,2,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,2,3-бис-(N-Fmoc-L-валилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,2,3-бис-(N-Boc-L-валилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,2,3-бис-(L-изолейцилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,2,3-бис-(N-CBZ-L-изолейцилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты, 002647 2,3-бис-(N-Fmoc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,2,3-бис-(N-Boc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,2,3-бис-(L-валилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,2,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,2,3-бис-(N-Fmoc-L-валилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,2,3-бис-(N-Boc-L-валилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,2,3-бис-(L-изолейцилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,2,3-бис-(N-CBZ-L-изолейцилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,2,3-бис-(N-Fmoc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,2,3-бис-(N-Boc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,2,3-бис-(L-валилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,2,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,2,3-бис-(N-Fmoc-L-валилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,2,3-бис-(N-Boc-L-валилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,2,3-бис-(L-изолейцилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,2,3-бис-(N-CBZ-L-изолейцилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,2,3-бис-(N-Fmoc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,2,3-бис-(N-Boc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты и соответствующие галогенангидриды, в частности, хлорид, ангидриды карбоновых кислот и триэфиры каждого из вышеприведенных соединений, например, 4-метоксибензиловый эфир 2,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропилового эфира янтарной кислоты, 1,1-диметилэтиловый эфир 2,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропилового эфира янтарной кислоты и т.д. Особенно предпочтительная группа промежуточных соединений приведенной выше структуры включает в себя: 1,3-бис-(L-валилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,1,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,1,3-бис-(N-Fmoc-L-валилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,1,3-бис-(N-Boc-L-валилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,1,3-бис-(L-изолейцилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,1,3-бис-(N-CBZ-L-изолейцилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,1,3-бис-(N-Fmoc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты, 19 1,3-бис-(N-Boc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир малоновой кислоты,1,3-бис-(L-валилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,1,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,1,3-бис-(N-Fmoc-L-валилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,1,3-бис-(N-Boc-L-валилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,1,3-бис-(L-изолейцилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,1,3-бис-(N-CBZ-L-изолейцилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,1,3-бис-(N-Fmoc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,1,3-бис-(N-Boc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир янтарной кислоты,1,3-бис-(L-валилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,1,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,1,3-бис-(N-Fmoc-L-валилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,1,3-бис-(N-Boc-L-валилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,1,3-бис-(L-изолейцилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,1,3-бис-(N-CBZ-L-изолейцилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,1,3-бис-(N-Fmoc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты,1,3-бис-(N-Boc-L-изолейцилокси)пропиловый эфир глутаровой кислоты и соответствующие галогенангидриды, в частности, хлорид, ангидриды карбоновых кислот и диэфиры каждого из вышеприведенных соединений, например, 4-метоксибензиловый эфир 1,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропилового эфира янтарной кислоты, 1,1-диметилэтиловый эфир 1,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)пропилового эфира янтарной кислоты и т.д. Лекарственные средства Характерные лекарственные средства,имеющие карбоксигруппы, включают в себя ингибиторы превращающего ангиотензин фермента, такие как алекаприл, каптоприл, 1-[4 карбокси-2-метил-2R,4R-пентаноил]-2,3-дигидро-2S-индол-2-карбоновую кислоту, эналаприловая кислота, лизиноприл, N-циклопентил-N[3-[(2,2-диметил-1-оксопропил)тио]-2-метил-1 оксопропил]глицин,пивоприл,(2R,4R)-(2 гидроксифенил)-3-(3-меркаптопропионил)-4 тиазолидинкарбоновая кислота, (S)-бензамидо 4-оксо-6-фенилгексеноил-2-карбоксипирролидин,[2S-1[R(R)2,3,7]-1-[2-1-карбокси-3-фенилпропил]амино]-1-оксопропил] октагидро-1 Н-индол-2-карбоновая кислота, [3S1[R(R),3R]-2-[2-1-карбокси-3-фенилпропил]амино]-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидро-3 изохинолонкарбоновая кислота и тиопронин; 20 цефалоспориновые антибиотики, такие как цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефазуфлур, цефазолин, цефбуперазон, цефменоксим, цефметазол, цефодизим,цефонисид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотефан, цефотиам, цефокситин, цефпимизол, цефпиром, цефроксадин, цефсулодин,цефпирамид, цефтазидим, цефтезол, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефацетрил,цефалексин, цефалоглицин, цефалоридин, цефалоспорин, цефанон, цефрадин и латамоксеф; пенициллины, такие как амоксициллин,ампициллин, апалциллин, азидоциллин, азлоциллин, бензилпенициллин, карбенициллин,карфециллин, кариндациллин, клоксациллин,циклациллин, диклоксациллин, эпициллин,флуклоксациллин, гетациллин, метициллин,мезлоциллин, нафциллин, оксациллин, фенетициллин, пиперациллин, сулбенициллин, темоциллин и тикарциллин; нестероидные противовоспалительные агенты, такие как ацаметацин, алклофенак, алминопрофен, аспирин (ацетилсалициловая кислота), 4-бифенилуксусная кислота, буклоксиновая кислота, карпрофен, цинхофен, цинметацин, клометацин, клониксин, дикленофак, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенклофенак,фенклозиновая кислота, фенопрофен, феробуфен, флуфенамовая кислота, флуфенизал, флурбипрофин, флупрофен, флутиазин, ибуфенак,ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, лоназолак, локсопрофен,мекорфенамовая кислота, мефенамовая кислота,2-(8-метил-10,11-дигидро-11-оксодибенз[b,f] оксепин-2-ил)пропионовая кислота, напроксен,нифлуминовая кислота, О-(карбамоилфенокси)уксусная кислота, оксопрозин, пирпрофен,продолиновая кислота, салициловая кислота,салицилсалициловая кислота, сулиндак, супрофен, тиапрофеновая кислота, толфенамовая кислота, толметин и зопемирак; простагландины, такие как ципростен, 16 дезокси-16-гидрокси-16-винилпростагландин Е 2, 16,16-диметилпростагландин E2, эпопростостенол, метенепрост, нилепрост, простациклин,простагландины E1, E2 или Е 2a и тромбоксан A2; хинолоновые антибиотики, такие как акрозоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, эноксацин, флумехин, наладиксиновая кислота,норфлоксацин, офлоксацин, оксолиновая кислота, перфлоксацин, пипемидиновая кислота и пиромидиновая кислота. Характерные лекарственные средства, содержащие аминогруппы, включают в себя ацебуталол, албутерол, алпренолол, атенолол, бунолол, бутопамин, бутоксамин, карбутерол, картелолол, колтерол, детеренол, декспропанолол, диацетолол, добутамин, эксапролол,экспренолол, фенотерол, фенирипол, лаботолол,левобунолол, метолол, метапротеренол, метопролол, надолол, паматолол, пенбуталол, пиндолол, пирбутерол, практолол, преналтерол, 21 примидолол, призидилол, прокатерол, пропанолол, хинтеренол, римитерол, ритодрин, солотол,сотеренол, сульфиниолол, сульфинтерол, суликтидил, тазаолол, тербуталин, тимолол, типренолол, типридил, толамолол, тиабендазол, албендазол, албутоин, алинидин, ализаприд, амилорид, аминорекс, априноцид, камбендазол, циметидин, клонидин, циклобендазол, этинтидин,фенбендазол, фенметазол, флубендазол, флудорекс, лобендазол, мебендазол, метазолин, нокодазол, оксфендазол, оксибендазол, оксметидин,парбендазол, ранитидин, тетрагидразолин, тиаменидин, тиназолин, тиотидин, толазолин, трамазолин, ксилометазолин, диметоксифенэтиламин, N-[3(R)-[(2-пиперидин-4-ил)этил]-2-пиперидон-1-ил]ацетил-3(R)-метилаланин адренолон, алетамин, амидефрин, амфетамин, аспартам, баметан, бетагистин, клорпреналин, хлортермин, допамин, эфринефрин этриптамин,фенфлурамин, метилдопамин, норепинефрин,токаинид энвироксим, нифедипин, нимодипин,триамтерен, норфлоксацин и подобные соединения, такие как пипедеминовая кислота, 1 этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 1 циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота. Предпочтительное аминосодержащее лекарственное средство, 3(R)-2-пиперидин-4 илэтил-2-оксопиперидинил]ацетил]-3(R)-метилаланин (также известный как L-734 217),имеет формулу: Следующими предпочтительными аминосодержащими лекарственными средствами являются агенты против ВИЧ ряда бициклама,такие как AMD 3100: 22 доксорубицин, эпирубицин, эстрамустин, этопозид, 7-гидроксихлорпромазин, непланоцин А,пентостатин, подофиллотоксин, винбластин,винкристин, виндезин; гормоны и антагонисты гормонов, такие как бусерилин, гонадолиберин, икатибрант и ацетат лейпрорелина; антигистаминные средства, такие как терфенадин; аналгетики, такие как дифлунизал, напроксол, парацетамол, салициламид и салициловая кислота; антибиотики, такие как азидамфеникол,цефамандол, хлорамфеникол, клавулановая кислота, клиндамицин, комптотецин, демеклоциклин, доксициклин, имипенем, латамоксеф, новобиоцин, олеандомицин, окситетрациклин,тетрациклин и тиаменикол; простагландины, такие как арбапростил,карбопрост и простацидин; антидепрессанты, такие как 8-гидроксихлоримипрамин и 2-гидроксиимипрамин; антигипертонические средства, такие как сотарол и фенолдопам; антихолинергические средства, такие как биперидин, карбидопа, проциклидин и тригексифенидал; антиаллергические средства, такие как кромолин; глюкокортикоиды, такие как бетаметазон,буденозид, хлорпреднизон, клобетазол, клобетазон, кортикостерон, кортизон, кортодексон, дексаметазон, флукортолон, флудрокортизон, флуметазон, флунисолид, флупреднизолон, флурандренолид, флурандренолон ацетонид, гидрокортизон, мепреднизон, метилпрезнизолон, параметазон, преднизолон, преднизол, триамцинолон и триамцинолон ацетонид; наркотические агонисты и антагонисты,такие как апоморфин, бупренорфин, бутофанол,кодеин, циклазоцин, гидроморфон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, метазоцин, морфин, налбуфин, налмефен, налоксон, налорфин,налтрексон, оксикодон, оксиморфон и пентазоцин; стимуляторы, такие как асмазиндол и псевдоэфидрин; анестезирующие средства, такие как гидроксидион и пропофол; рецепторы -блокаторов, такие как ацебутолол, албутерол, алпренолол, атенолол, бетазолол, буциндолол, картелолол, целипролол, цетамолол, лабеталол, левобунелол, метопролол,метипранолол, надолол, оксипренолол, пиндолол, пропанолол и тимолол;-симпатомиметические средства, такие как баметан, кленбутерол, фенотерол, гексопре 23 налин,изопреналин,изоксуприн,орципреналин, репротерол, салбутамол и тербуталин; бронхолитические средства, такие как карбутерол, дифиллин, этофиллин, фенотерол, пирбутерол, римитерол и тербуталин; кардиотонические средства, такие как дигитоксин, добутамин, этилефрин и преналтерол; противогрибковые средства, такие как амфотерицин В, хлорфенезин, нистатин и перимицин; противосвертывающие средства, такие как аценокумарол, дикумарол, фенпрокумон и варфарин; сосудорасширяющие средства, такие как баметан, дипиримадол, дипрофиллин, изоксуприн, винкамин и ксантинола никотинат; антигипохолестеринемические средства,такие как компактин, эптастатин, мевинолин и симвастатин; разносторонние лекарственные средства,такие как бромперидол (антипсихотическое средство), дитранол (псориаз), эрготамин (мигрень), ивермектин (противоглистное средство),метронидазол и секнизадол (средства против простейших) нандролон (анаболическое средство), пропафенон и хинадин (средства против аритмии), серотонин (нейротрансмиттер) и силибин (против нарушений печени). Данное изобретение применимо к L- и Dнуклеозидам, являющимся ди-, три- и тетраосновными (т.е. несут 2, 3 или 4 гидроксигруппы на (псевдо)сахариде), таким как нуклеозиды формулы N-3 где В обозначает природное или неприродное нуклеотидное основание,RN1 обозначает О или -СН 2-, S,RN2 и RN3 обозначают, каждый, Н или RN2 является метиленом или -СН(ОН)- и RN5 обозначает связь с ними, или RN2 и RN5 вместе являются связью;n равно 0 или 1; один из RN3 и RN4 содержит структуру линкер-R2, такую как структура формул IIaa,II'aa, IIc', IIe', IIf, Id', а другой является водородом или дополнительной структурой линкер-R2. Альтернативная группа лекарственных средств, к которым применимо данное изобретение, включает в себя соединения формулы N3a: где В, NR3 и NR4 имеют определенные выше значения. 24 Предпочтительно, структура линкер(R2')kR2 этерифицируется R3 в двух приведенных выше структурах, т.е. номинальной 5'гидроксигруппой аналогов нуклеозидов. Альтернативная группа лекарственных средств в объеме данного изобретения имеет формулу N-3b где В, RN3 и RN4 имеют определенные выше значения и RN6 обозначает фтор и RN7 обозначает водород или RN6 и RN7 оба являются фтором или RN6 и RN7 вместе образуют экзометенильную группу. Предпочтительным основанием является в этой альтернативе гуанин. Следующая группа нуклеозидов в объеме данного изобретения имеет формулу N-3c: где В, RN3 и RN4 имеют определенные выше значения, RN8 и RN9 обозначают фтор (или один из них является фтором, а другой является водородом) или RN8 и RN9 вместе образуют экзометенил или экзоэтенил, моно- или дизамещенные фтором. Эти нуклеозиды обладают противораковой активностью. Данное изобретение применимо также к другим нуклеозидам, имеющим, по меньшей мере, две гидроксигруппы, но вне объема, определяемого формулами N-3 а-с, например, 9-[3,3 дигидроксиметил-4-гидроксибут-1-ил]гуанину,описанному в WO 95/22330, и 9-[4-гидрокси-(2 гидроксиметил)бутил]гуанину, описанному в ЕР 343 133. Данное изобретение применимо как кL-, так и D-стереоформам этих различных аналогов нуклеозидов. Соединения данного изобретения, в частности, производные цитозина или гуанина, в которых NR1 является кислородом, n равно 1 иNR2 и NR5 образуют кольцо, также являются активными против определенных ретровирусных инфекций, в частности, вирусов SIV, HIV-1 и HIV-2 и вируса гепатита В. Соединения данного изобретения, в частности, производные цитозина, гуанозина или 6-метоксигуанозина, в которых NR1 является кислородом, n равно 0 иNR2 и NR5 определяют кольцо арабинозы, являются сильнодействующими противораковыми агентами. Ожидается, что соединения данного изобретения, особенно производные, содержащие основание 1,2,4-триазол-3-карбоксамид в качестве основания, где NR1 обозначает О, NR2 обозначает -СН(ОН)-, NR3 является связью с ним и n равно 0 (рибавирин), являются активными против вируса гепатита С(HCV). Ожида 25 ется, что соединения, содержащие бензимидазол в качестве основания, где NR1 обозначает О,NR2 обозначает -СН(ОН)-, NR5 является связью с ним и n равно 0 (например, Glaxo Wellcome's 1263W94, где это основание представляет собой 2-изопропиламин-5,6-дихлорбензимидазол-3 ил), являются активными против CMV. Ожидается, что соединения, содержащие аденин в качестве основания, где NR1 обозначает О, NR2 обозначает -СН(ОН)-, NR5 является связью с ним и n равно 0 (видарабин), являются активными против HSV-энцефалита. Ожидается, что соединения, содержащие 2-хлораденин в качестве основания с 2'-дезоксирибозным сахаром,обладают противораковой активностью. Производные нуклеозидов данного изобретения применимы, в частности, для содержащего гуанин нуклеозида и аналогов, которые обладают более слабым поглощением, чем пиримидинсодержащие нуклеозиды. Таким образом, В является предпочтительно гуанином или производным гуанина. Группа несущих гидроксигруппы лекарственных средств, которые особенно пригодны для использования в виде пролекарств данного изобретения, является соединениями с гидроксигруппами кольца. Под гидроксигруппой кольца подразумевают, что гидроксигруппа, с которой связано пролекарство данного изобретения, связана непосредственно на ароматической или неароматической, гетероциклической или карбоциклической кольцевой структуре. Примеры соединений с гидроксигруппами кольца включают в себя циклические содержащие мочевину ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как описанные в патентах WO 98/43969, WO 98/20008 и WO 94/19329. Характерные ингибиторы протеазы включают в себя: Некоторые примеры соединений с гидроксигруппами фенольного кольца включают в себя РЕТТ NNRTI, обсуждаемые ниже, или соединение, описанное в J. Med. Chem. 35 3467 имеет гидроксигруппы как в фенольном кольце,так и в карбоциклическом кольце. Другим применимым лекарственным средством с комбинацией гидроксигрупп фенольного и карбоциклического кольца является этопозид(1994) и Clinical Cancer Res. 1 105 1995. Другим пригодным лекарственным средством для использования пролекарств данного изобретения является агент против болезни Паркинсона леводопа: Это лекарственное средство имеет четыре доступные функциональные группы для применения пролекарств данного изобретения, а именно, гидроксигруппы 3 и 4 на фениле и амино- и карбоксигруппы на боковой цепи. Структура формулы IIа или II'b может быть этерифицирована одной или обеими ароматическими гидроксильными группами или связана амидной связью с аминогруппой леводопа. Трифункциональный линкер формулы III или формулы IId может быть связан карбонильной связью с карбоксигруппой леводопы. Такие соединения леводопы с "блокированной" карбоксигруппой явно менее чувствительны к периферическому декарбоксилированию in vivo,чем леводопа, и могут, следовательно, позволить уменьшение или отказ от обычно вводимых совместно ингибиторов декарбоксилазы,таких как карбидопа. Следующим подходящим лекарственным средством для использования пролекарств данного изобретения является хромогликат, также известный как кромолин, применимый в лечении астмы, аллергического ринита, мастоцитоза,язвенного колита и воспалительного заболевания пищеварительного тракта: 27 Должно быть очевидно, что кромолин имеет три доступные функциональные группы,пригодные для использования пролекарств данного изобретения. В частности, линкер формулыIId может быть связан карбонильной связью с любой из этих карбоксигрупп. Так как кромолин является симметричным соединением, может быть выгодно связывать соответствующий линкер с каждой из карбоксильных групп. Альтернативно или дополнительно, линкер формулыIIа, IId, такой как линкеры, в которых Т является связью или -О- и V является связью, может быть этерифицирован гидроксигруппой, находящейся на от пропиленовом мостике, необязательно в сочетании с общепринятыми фармацевтическими эфирами на карбоксигруппах. Дополнительной группой лекарственных средств, которые пригодны для образования пролекарств данного изобретения, являются болеутоляющие опиаты, такие как морфин: Морфин и многие его аналоги имеют пару гидроксигрупп, доступных для подхода с использованием пролекарств данного изобретения. Например, структура формулы IIа, в которой Т является связью или -О- и V является связью, могла бы быть пригодной для этерификации гидрокигруппами 3 и/или 6. Следующая пригодная группа соединений включает в себя антибиотики-макролиды, такие как эритромицин и рокситромицин, и антибактериальные гликопептиды, такие как ванкомицин. Следующей пригодной группой лекарственных средств для использования пролекарств данного изобретения являются антибиотики ряда рифамицина где звездочки определяют необходимое число ароматических связей, в том числе рифампицин (Ra обозначает ОН, Rb обозначает -CH=N-(4-N-метилпиперазин), Rc обозначает гидрокси),рифамид (Ra обозначает OCH2CONHRc обозначает =O). Должно быть очевидно, что рифамицины имеют много свободных гидроксилов и вторичных аминогрупп, доступных для этерификации или образования амидных связей с соответствующими линкер-R2-группами в соответствии с данным изобретением, такими как группы формулы IIа выше, причем эта линкерная группа связывается с одной из указанных гидроксиили аминогрупп. Дополнительной группой лекарственных средств, пригодных для применения в пролекарствах данного изобретения, являются цефалоспориновые антибиотики: Характерные цефалоспорины включают в себя цефподоксим (Ra обозначает [(2-амино-4 тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино-,Rb обозначает Н, Rc обозначает этил),цефаклор (Ra обозначает аминофенилацетиламино, Rb обозначает Н, Rc обозначает хлор),цефадроксил (Ra обозначает [амино-(4 гидроксифенил)ацетил]амино, Rb обозначает Н,Rc обозначает метил); цефамандол (Ra обозначает [амино-(4 гидроксифенил)ацетил]амино, Rb обозначает Н,Rc обозначает-СН=СН 2),цефмоноксим (Ra обозначает [(2-амино-4 тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает [(1-метил-1 Н-тетразол 5-ил)тио]метил),цефметазол (Ra обозначает (цианометил)тио]ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает [(1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)тио]метил),цефминокс (Ra обозначает (2-амино-2 карбоксиэтил)тио]ацетил]амино, Rb обозначает ОСН 3, Rc обозначает [(1-метил-1 Н-тетразол-5 ил)тио]метил),цефодоксим (Ra обозначает [(2-амино-4 тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает 5-(карбоксиметил)-4 метил-2-тиазолил]тио]метил),цефоницид (Ra обозначает (гидроксифенилацетил)амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает 1-(8-сульфометил)-1 Н-тетразол-5-ил]тио] метил),цефоперазон (Ra обозначает (4-этил-2,3 диоксо-1-пиперазинил)карбонил]амино](4 гидроксифенил)ацетил]амино, Rb обозначает Н,Rc обозначает [(1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)тио] метил),цефоранид (Ra обозначает 2-(аминометил)фенил]ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает 1-(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5 ил]тио]метил),цефотаксим (Ra обозначает [(2-амино-4 тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает (ацетилокси)метил),цефотетан (Ra обозначает 4-(2-амино-1 карбокси-2-оксоэтилидин)-1,3-дитиаэтан-2-ил] карбонил]амино, Rb обозначает ОСН 3, Rc обозначает [(1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)тио]метил),цефотиам (Ra обозначает [(2-амино-4 тиазолил)ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает 1-[2-(диметиламино)этил]-1 Нтетразол-5-ил]тио]метил),цефокситин (Ra обозначает (2-тиенилацетил)амино, Rb обозначает ОСН 3, Rc обозначает [(аминокарбонил)окси]метил),цефпимизол (Ra обозначает (5-карбокси 1 Н-имидазол-4-ил)карбонил]амино]фенилацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает внутреннюю соль (4'-(2-сульфоэтил)пиридиний) метилгидроксида),цефпирамид (Ra обозначает (4-гидpoкcи 6-мeтил-3-пиpидинил)карбонил]амино](4-гидроксифенил)ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначаетaцетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает внутреннюю соль пиридинийметилгидрохлорида),цефтерам (Ra обозначает [2-амино-4 тиазолил)метоксиимино)ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает (5-метил-2 Н-тетразол 2-ил)метил),цефтезол (Ra обозначает (1 Н-тетразол-1 илацетил)амино,Rb обозначает(метоксиимино)ацетил]амино, Rb обозначает Н,Rc обозначает [(аминокарбонил)окси]метил),цефузонам (Ra обозначает [(2-амино-4 тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает (1,2,3-тиадиазол-5 илтио)метил),цефацетрил (Ra обозначает (цианоацетил)амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает (ацетилокси)метил),цефалексин (Ra обозначает (аминофенилацетил)амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает метил),цефалоглицин (Ra обозначает (аминофенилацетил)амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает (ацетилокси)метил),цефалоридин (Ra обозначает (2-тиенилацетил)амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает внутреннюю соль пиридинийметилгидроксида),цефалоспорин С (Ra обозначает (5-амино 5-карбокси-1-оксопентил)амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает (ацетилокси)метил),цефалотин (Ra обозначает (2-тиенилацетил)амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает (ацетилокси)метил),цефамицин А (Ra обозначает (5-амино-5 карбокси-1-оксопентил)амино, Rb обозначает ОСН 3, Rc обозначает -СН 2OСОС(ОСН 3)=СН-(4 оксисульфил)фенил),цефамицин В (Ra обозначает (5-амино-5 карбокси-1-оксопентил)амино, Rb обозначает 31 ОСН 3, Rc обозначает -СН 2OСОСС(ОСН 3)=СН(4-гидрокси)фенил),цефамицин С (Ra обозначает (5-амино-5 карбокси-1-оксопентил)амино, Rb обозначает ОСН 3, Rc обозначает -СН 2 ОСОNН 2),цефапирин (Ra обозначает [(4-пиридинилтио)ацетил]амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает (ацетилокси)метил),цефрадин (Ra обозначает (амино-1,4 циклогексадиен-1-илацетил)амино, Rb обозначает Н, Rc обозначает СН 3). Общим для приведенных выше цефалоспоринов является присутствие карбоксигруппы в положении 2, которая склонна к присоединению линкерной группы, в частности, линкерных групп формулы IId, определенных выше. Перечисленные выше группы Ra, Rb и Rc могут комбинироваться в различных перестановках и данное изобретение включает в себя пролекарства всех подобных цефалоспоринов. Следующей группой лекарственных средств, пригодных для пролекарств данного изобретения, являются антихолинэстеразы, такие как такрин: где R обозначает Н или ОН. Должно быть очевидно, что сам такрин (R=H) имеет свободную аминогруппу, пригодную для соединения с линкер-R2-группой, такой как линкерные группы формулы IIа, например, когда Т представляет собой связь или -О- и V представляет собой связь. Метаболит такрина (R=OH), который также активен in vivo, имеет дополнительную гидроксигруппу, которая может быть альтернативно или дополнительно дериватизована линкером, таким как линкеры формулы IIа, например, когда Т представляет собой связь или -О- иV представляет собой связь. Следующей группой лекарственных средств, пригодных для пролекарств данного изобретения, являются сульфонамидные мочегонные средства (диуретики), такие как фуросемид: Должно быть очевидно, что фуросемид имеет свободную карбоксильную группу, первичную аминогруппу и вторичную аминогруппу, пригодные для образования пролекарств данного изобретения. В частности, несущий R2 линкер, такой как линкеры формулы III или формулы IId, может быть связан карбонильной связью со свободной карбоксигруппой. Альтернативно или дополнительно, несущий R2 линкер, такой как линкеры формулы IIа, например,в котором Т представляет собой связь или -О- и 32 амидной связью с первичной и/или вторичной аминогруппами. Следующая группа лекарственных средств,пригодных для пролекарств данного изобретения, включает в себя являющиеся -1- и блокаторами производные карведилола: Карведилол имеет свободную гидроксигруппу, вторичную аминогруппу гетероциклического кольца и дополнительную аминогруппу на боковой цепи, которые пригодны для пролекарств данного изобретения, таких как пролекарства формулы II'а, например, где Т представляет собой связь или -О- и V представляет собой связь, которая в свою очередь связывается с гидроксигруппой и/или аминогруппой кольца и/или аминогруппами боковой цепи на карведилоле. Следующей группой лекарственных средств, пригодных для пролекарств данного изобретения, являются гиполипемические статины, такие как флустатин, или соединения формулы: такие как правастатин (Ra = Н, Rb = ОН, Rc = H,Rd = ОН) и симвастатин (Ra = СН 3, Rb = СН 3, Rc и Rd вместе определяют связь). При рассмотрении симвастатина в качестве примера, очевидно, что имеется свободная гидроксигруппа боковой цепи, которая доступна для связывания с несущим R2 линкером, таким как линкеры формулы IIа, например, в которых Т представляет собой связь или -О- и V представляет собой связь. Статин правастатин также несет соответствующую гидроксигруппу и может быть дериватизован линкером таким же образом. Правастатин несет также гидроксил кольца и дополнительную гидроксильную группу боковой цепи, которые могут быть дериватизованы линкером соответствующим образом. Правастатин несет также карбоксильную группу, которая может быть дополнительно или альтернативно дериватизована несущим R2 линкером, таким как линкеры формулы III или формулы IId. Следующей группой лекарственных средств, пригодных для пролекарств данного изобретения, являются пептиды и псевдопептиды, такие как ингибиторы протеаз, в том числе антифибринолитические средства, такие как апротинин, или пептидомиметические ингибиторы аспартилпротеазы, такие как ингибиторы ренина. Другие пептидные лекарственные средства включают в себя гормоны, такие как вазо 33 прессины. При рассмотрении вазопрессинов в качестве примера можно видеть, что пептидные лекарственные средства могут быть циклическими олигопептидами, состоящими только из аминокислот, такими как десмопрессин или окситоцин, где N- и С-концы представляют доступные группы для дериватизации в соответствии с данным изобретением. Дополнительно многие пептидные лекарственные средства включают в себя аминокислоты с боковыми цепями, несущими доступные функциональные группы, такие как аргинин, серин или аспартат. Альтернативно, пептидное лекарственное средство, в частности, пептидомиметики, может быть дериватизовано структурой, не являющейся аминокислотой, несущей доступные функциональные группы, например, соматостатиноктреотидом. Применимые олигопептиды для дериватизации в соответствии с данным изобретением включают в себя МК 383, Arg-Gly-Asp-аналог,применимый в качестве антитромботического средства, DADLE (Туr-D-Ala-Gly-Phe-D-Leu),аналог энцефалина, и NISIN. Приводимая в качестве примера группа ингибиторов протеазы, пригодных для данного изобретения, включают в себя ингибиторы протеазы ВИЧ, несущие одну или несколько гидроксигрупп в цепи и/или одну или несколько гидроксигрупп кольца, таких как концевая инданоламиногруппа в индинавире (Merck): Предпочтительные пролекарства индинавира в соответствии с данным изобретением включают в себя 34 1-ил)-5-[2-(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]4-(3-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-2(фенилметил-D-эритропентонамид),[1-(1S,2R), 5(S)]-2,3,5-тридезокси-N-(2,3 дигидро-2-(4-изолейцилоксибут-2-еноилокси)1 Н-инден-1-ил)-5-[2-(1,1-диметилэтил)амино] карбонил]-4-(3-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-2-(фенилметил-D-эритропентонамид),[1-(1S,2R), 5(S)]-2,3,5-тридезокси-N-(2,3 дигидро-2-(5-валилоксипент-2-еноил)-1 Нинден-1-ил)-5-[2-(1,1-диметилэтил)амино] карбонил]-4-(3-пиридинилметил)-1-пиперазиил]-2-(фенилметил-D-эритропентонамид),[1-(1S,2R), 5(S)]-2,3,5-тридезокси-N-(2,3 дигидро-2-(5-изолейцилоксипент-2-еноилокси)1 Н-инден-1-ил)-5-[2-(1,1-диметилэтил)амино] карбонил]-4-(3-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-2-(фенилметил-D-эритропентонамид),[1-(1S,2R), 5(S)]-2,3,5-тридезокси-N-(2,3 дигидро-2-(5-валилоксипент-3-еноил)-1 Нинден-1-ил)-5-[2-(1,1-диметилэтил)амино] карбонил]-4-(3-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-2-(фенилметил-D-эритропентонамид),[1-(1S,2R), 5(S)]-2,3,5-тридезокси-N-(2,3 дигидро-2-(5-изолейцилоксипент-3-еноилокси)1 Н-инден-1-ил)-5-[2-(1,1-диметилэтил)амино] карбонил]-4-(3-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-2-(фенилметил-D-эритропентонамид),[1-(1S,2R), 5(S)]-2,3,5-тридезокси-N-(2,3 дигидро-2-(2-валилоксипропионилокси)-1 Нинден-1-ил)-5-[2-(1,1-диметилэтил)амино] карбонил]-4-(3-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-2-(фенилметил-D-эритропентонамид),[1-(1S,2R), 5(S)]-2,3,5-тридезокси-N-(2,3 дигидро-2-(2-изолейцилоксипропионилокси)1H-инден-1-ил)-5-[2-(1,1-диметилэтил)амино] карбонил]-4-(3-пиридинилметил)-1-пиперазинил]-2-(фенилметил-D-эритропентонамид) и т.п. Другим ингибитором протеазы ВИЧ на основе инданола является Novartis/BMS SDZ PRI 053: Предпочтительные соединения включают в себя аналоги, перечисленные как для индинавира. Следующая группа ингибиторов протеазы ВИЧ включают в себя производные гексозы,описанные в WO 98/45330, такие как 35 Другой применимой группой для применения соединений данного изобретения являются фенольные гидроксисоединения ряда РЕТТNNRTI, описанные в WO 93/03022, WO 95/06034 и PCT/SE 99/00053, содержание которых включено здесь в качестве ссылки. Предпочтительные соединения с гидроксигруппами кольца этого класса имеют формулу Р 1: где один из Rp1-3 представляет собой гидроксигруппу, а другие представляют собой водород,галоген, C1-6-алканоил, C1-6-алкил, C1-6-алкокси и т.д., определенные в WO 95/06034, Rp4 и Rp5 представляют собой водород или объединены с образованием цис-циклопропильной или циклобутильной группы, Rp6 представляет собой О или S и Rp7 представляет собой галоген, циано,амино и т.д., определенные в WO 95/06034. Особенно предпочтительные соединения этого класса имеют формулу Р 2Rp10 обозначает галоген, особенно бром,или циано. Фенольная гидроксигруппа связана с любой из характерных для определенного класса структур, приведенных выше, таких как структуры, изображенные в формулах IIа, IIb, IIc, IId,IIe, IIf, Id и т.д. Эти соединения получают ацилированием соответствующего исходного соединения формулы Р-1 или Р-2 активированной структурой IIа, IIb и т.д., где каждая R2-группа является N-защищенной общепринятым образом, с последующим удалением защитных групп. Поскольку соединения формулы Р 2 включают в себя электроноакцепторные группы на фенольном кольце, к которым присоединяется часть пролекарства, обычно предпочтительно избегать прямых эфиров, таких как производные 4-валилоксимасляной кислоты, которые в ином случае являются эффективными на гидроксигруппах фенола и карбоциклического кольца. При использовании этих NNRTI в качестве примера фенольной гидроксигруппы, подходящая группа пролекарств имеет формулу: 36 где Rp8, Rp9, Rp10, R2, R4 и R4' имеют определенные выше значения. В типичном случае обаR4 и R4' являются Н. Альтернативная группа фенольных пролекарств данного изобретения имеет формулу Р 4: где Rp8, Rp9, Rp10, R4 и R4' имеют определенные выше значения. L и R2 определяют линкерную группу и остаток алифатической аминокислоты, такие как линкеры формул IIa, IIb, IIe, IId,IIe, IIf или линкеры, изображенные в формулахIa и Id. В типичном случае оба R4 и R4' являются Н. Предпочтительные соединения класса,описанного в предыдущем абзаце, включают в себя соединения формулы Р 5: где Rp8, Rp9, Rp10, R4 и R4' и R2 имеют определенные выше значения и Alkb является C1-C6 необязательно разветвленным, необязательно мононенасыщенным алкилом. Один вариант разветвленного Alkb в формуле Р 5 может быть замещен гидроксигруппой,которая в свою очередь этерифицируется дополнительным R2, определяя таким образом линкер формулы IIа, как изображено в формуле Р 6: где Rp8, Rp9, Rp10, Alk, R4 и R4', m, n и R2 имеют определенные выше значения. Предпочтительно в каждом случае Rx и Rx' представляют собой Н. Особенно предпочтительные значения для Alk, m и n включают в себя: метилен:1:1 и отсутствует:1:0, соответственно. Следующая предпочтительная группа соединений имеет формулу Р 7: в которых Rp8, Rp9, Rp10, Alk, R4, R4', m, n и R2 имеют определенные выше значения или в которых плечо -( )m-O-R2 отсутствует. Предпочти 37 тельно в каждом случае Rx и Rx' представляют собой Н. Особенно предпочтительные значения для Alk, тип включают в себя: отсутствует:1:1,что определяет, следовательно, производное глицерина, или в которых плечо -( )m-O-R2 отсутствует и Alk и n отсутствует: 1, причем R4 иR4' являются Н. Другая предпочтительная группа соединений с гидроксигруппой в кольце фенола не содержит метилоксигруппы, непосредственно смежной с гидроксигруппой кольца фенола: где Rp8, Rp9, Rp10, R2 и Alkb имеют определенные выше значения. Предпочтительные в настоящее время значения для Alk включают в себя метилен, этилен, 1,1-диметилэтилен, пропилен, бутилен и, в случае указанного -ОR2 замещения, глицерин. Как и в формулах Р 5/Р 6 и P7/P7', Alkb в формуле Р 8 может содержать дополнительное-О-R2-замещение, определяя соединение формулы Р 8' где каждая из переменных имеет определенные выше значения. Должно быть понятно, что исходное соединение NNRTI в формулах Р-3-8' было показано в качестве примера гидроксигруппы в фенольном кольце и что соответствующая часть пролекарства будет применима к гидроксигруппам других колец лекарственного средства, в частности, гидроксигруппам, подвергающимся эффектам акцептирования электронов. Соединения этого аспекта с гидроксигруппами фенольного кольца данного изобретения обычно получают алкилированием соответствующих исходных соединений. В частности,получение соединений формулы Р-3 или Р-4 обычно осуществляется алкилированием с использованием общепринятых условий сочетания исходного соединения с соответствующим промежуточным соединением: 38 где Rx и L имеют определенные выше значения и R2 является R2 с определенным выше значением, но N-защищенным подходящей Nзащитной группой. Предпочтительно, галогенактивирующей группой является группа йода,которую в свою очередь получают йодинированием соответствующего хлор-аналога. Типичные условия связывания включают в себя обработку основанием в органическом растворителе,таком как ТГФ, перед добавлением галогенированного промежуточного соединения с последующим общепринятым удалением N-защитной группы R2. Соединения формулы Р-8 обычно получают этерификацией соединения формулы Р-2 промежуточным соединением формулы где Alkb является функционализованной Alkb,описанной выше, например, хлорметилхлорформиатом, в органическом растворителе с последующим йодинированием концевого хлора при помощи Nal (или другой активацией функционализирующей группы) и реакцией с Nзащищенной R2. Должно быть очевидно, что многие группы линкер (R2')-(R2), в частности, трифункциональные линкеры или линкеры, в которых R4 и R4' различаются, будут определять хиральные структуры, и фармацевтические соединения или промежуточные соединения данного изобретения включают в себя все их энантиомеры в виде рацематов или в виде препаратов на 80%,предпочтительно на 90% энантиомерно чистого соединения. Соединения данного изобретения могут образовывать соли, которые образуют дополнительный аспект данного изобретения. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают в себя соли органических кислот, в частности, карбоновых кислот,в том числе, но не ограничивающиеся ими, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат,тартрат, малеат, малат, пантотенат, изэтионат,адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират,диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат,глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат,фумарат, никотинат, пальмоат, пектинат, 3 фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропио-нат,тартрат, лактобионат, пиволат, камфорат, ундеканоат и сукцинат, органических сульфоновых кислот, такие как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, камфорсульфонат, 2-нафталинсульфонат, бензолсульфонат, пхлорбензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат,бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, соли фосфорной и сульфоновой кислот. Соединения формулы I могут быть в некоторых случаях выделены в виде гидрата. 39 Фармацевтические соединения данного изобретения обычно получают алкилированием или ацилированием соответствующих исходных соединений. Алкилирование или ацилирование обычно осуществляется через активированное производное. Активированное производное,используемое в ацилировании, может включать в себя, например, галогенангидрид, ангидрид карбоновой кислоты, активированный эфир кислоты или кислоту, в присутствии связывающего агента, например, дициклогексилкарбодиимида, где термин "кислота" используется для группы предшественника, такой как группы формулы PGNHC (Rd)COO-L-COOH, где Rd имеет определенное выше значение, PG является общепринятой N-защитной группой и L является остатком линкера. Активированное производное, используемое в этом ацилировании, может включать в себя галогенангидрид, ангидрид карбоновой кислоты, активированный эфир кислоты или кислоту, в присутствии связывающего агента,например, дициклогексилкарбодиимида. Характерные активированные кислотные производные включают в себя хлорангидрид, ангидриды,полученные из алкоксикарбонилгалогенидов,такие как изобутилоксикарбонилхлорид и т.п.,полученных из N-гидроксисукцинамида эфиров,полученных из N-гидроксифталимида эфиров,полученных из N-гидрокси-5-норборнен-2,3 дикарбоксамида эфиров, полученных из 2,4,5 трихлорфенола эфиров и т.п. Другие активированные кислоты включают в себя кислоты, в которых Х в формуле RX обозначает OR'-часть молекулы, где R обозначает линкер(R2')k-R2 илиL получен из гидроксиалкановой кислоты, легко получают этерификацией защищенной общепринятым способом гидроксиалкановой кислоты, такой как гликолевая кислота или молочная кислота, или, более предпочтительно, -гидроксиалкановой кислоты, такой как 3-гидроксипропионовая кислота, 4-гидроксимасляная кислота, 5-гидроксипентановая кислота и т.д.,подходящим N-защишенным Ry-производным,таким как N-CBz-изолейцин, либо в виде свободной кислоты в сочетании со связывающим агентом, таким как DCC, или в виде активированной кислоты, например, соответствующим галогенангидридом. Карбоксизащитную группу удаляют, как известно в данной области, и полученный промежуточный продукт активируют и этерифицируют исходным соединением согласно методологии, описанной выше. Затем Nзащитную группу на Ry удаляют с использованием общепринятых условий для удаления защитных групп.L является производным из цис-алкеновой кислоты, такие как 4-гидрокси-цис-бут-2-ен, легко получают из соответствующих галогеналкановых кислот, таких как 4-бром-цис-бут-2-еновая кислота, которую делают карбоксизащищенной,например, трет-бутилом, перед общепринятой этерификацией подходящим образом Nзащищенной Ry-частью, такой как N-CBz-валин. Карбоксизащитную группу удаляют и свободную карбоксигруппу активируют и этерифицирут исходным соединением, как описано выше,с последующим удалением N-защитной группы. Активированные L-Ry-группы, в которыхL является производным 2-гидроксиметилбензойной кислоты, могут быть получены из 2 метилбензойной кислоты, защищенную по карбоксигруппы и бромируют общепринятыми способами. Это активированное промежуточное соединение этерифицируют подходящим образом N-защищенной Ry-частью молекулы, такой как Cbz-валин. Это промежуточное соединение освобождают от карбоксизащитной группы и этерифицируют исходным соединением, как описано выше, с последующим удалением Nзащитной группы Ry. Реакционноспособные производные промежуточных соединений Х-линкер (N-PG-R2')N-PG-R2, которые имеют в виду выше, могут быть предварительно образованы или полученыin situ с использованием реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или тетрафторборат О-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония (TBTU). При использовании галогенангидрида, такого как хлорангидрид, к реакционной смеси может быть добавлен в качестве катализатора третичный амин, такой как триэтиламин, N,N'-диметиланилин, пиридин или диметиламинопиридин, для связывания выделившейся галогенводородной кислоты. Эти реакции предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил или галогенированный углеводород,такой как дихлорметан. Если желательно, любой из вышеупомянутых катализаторов, являющихся третичными аминами, может быть использован в качестве растворителя, причем он должен присутствовать в подходящем избытке. Температура реакции может обычно варьироваться между 0 и 60 С, но предпочтительно ее поддерживают между 5 и 50 С. После периода 1-60 ч реакция обычно, по существу, завершается. Ход реакции может прослеживаться с использованием тонкослойной хроматографии(ТСХ) и соответствующих систем растворителей. Обычно, когда реакция завершается, согласно ТСХ, продукт экстрагируют органическим растворителем и очищают хроматографией и/или перекристаллизацией из подходящей системы растворителей. 41 Побочные продукты, когда ацилирование имеет место на неподходящих местах на лекарственном соединении, могут быть отделены хроматографией, но подобное нежелаемое ацилирование может быть уменьшено регулируемыми условиями реакции. Эти регулируемые условия реакции могут быть достигнуты, например, изменением концентраций реагирующих веществ или скорости добавления, в частности, ацилирующего агента, путем понижения температуры или выбора растворителя. За реакцией следят при помощи ТСХ для мониторинга регулируемых условий. В альтернативном случае, линкеры формулы IIа могут быть связаны амидной связью со свободными первичными или вторичными аминогруппами на лекарственном средстве с использованием общепринятых химических способов, известных в области химии пептидов. Линкеры формулы IIIa или IVd или соответствующие производные формул III' и II'd обычно ацилируют свободными карбоксигруппами на лекарственном средстве аналогичным, но обращенным образом относительно вышеописанного ацилирования лекарственных средств гидроксигруппами. Патент США US 4 486 425, включенный в качестве ссылки, иллюстрирует подходящий способ. Линкеры формулы IVa, где V содержит структуру формулы IIcс, могут быть получены при помощи двухстадийного процесса. В частности, соединение формулы СlС(=O)ОС(R4)(R4')Сl может взаимодействовать с подходящей доступной гидроксигруппой на лекарственном средстве (необязательно защищенном на других группах общепринятыми защитными группами),как известно в области цефалоспоринов. Затем полученное соединение, лекарственное средство -О-С(=O)OC-(R4) (R4')хлорид, взаимодействует с несущим R2 линкером, в котором свободная группа содержит карбоксигруппу, таким как соль калия. Промежуточные соединения формулы IId легко получают ацилированием карбоксизащищенной гидроксиалкановой кислоты, обычно 2 гидрокси-1-алкановой кислоты, подходящим активированным и N-защищенным производным R2, таким как N-CBZ-валил или изолейцил,в сочетании с общепринятым связывающим реагентом, таким как DMAP/DCC, или галогенидом аминокислоты. Затем карбоксизащитную группу удаляют, например, кислотным гидролизом, и полученное промежуточное соединение активируют, как описано выше, или используют свободную кислоту в сочетании со связывающим агентом для этерификации нуклеозида в общепринятых условиях этерификации. Соединения в объеме данного изобретения также удобно получать при помощи методики,описанной в предыдущем абзаце, а именно посредством этерификации карбоксизащищенной-гидрокси, -карбоксикислоты, такой как гликолевая кислота, молочная кислота, гидроксимасляная кислота и т.д., подходящим Nзащищенным производным R2, либо в виде свободной кислоты в сочетании со связывающим агентом, либо активированной, например, до соответствующего галогенангидрида. Карбоксизащитную группу удаляют и полученное промежуточное соединение этерифицируют нуклеозидом согласно методики, описанной выше. Соединение, содержащее структуру формулы IIе или IIf, получают присоединением карбоксизащитных групп к концевым карбоксигруппам соответствующей дикарбоновой кислоты, такой как L-винная кислота или Lяблочная кислота, с использованием общепринятых карбоксизащитных групп, таких как бензил. Затем свободную гидроксигруппу (гидроксигруппы) этерифицируют общепринятыми способами этерификации, такими как способы с использованием DMAP и DCC в ДМФ с подходящей N-защищенной аминокислотой R2, такой как N-Boc-L-валил или N-BOC-L-изолейцил. Бензильные карбоксизащитные группы удаляют и полученный продукт этерифицируют 5'гидроксигруппой одноатомного (основного) нуклеозида с использованием общепринятых условий, таких как условия, описанные в сопутствующих примерах. Наконец, свободную карбоксигруппу этерифицируют группой R1 или,более предпочтительно, общепринятым фармацевтически приемлемым эфиром, таким как этиловый эфир. Трифункциональные линкеры формулыIIa, где n и m равны 1 и Alk отсутствует, могут быть получены из глицерина региоселективной этерификацией, как описано в PCT/SE 98/01467. Вкратце, R2 и R2' региоселективно этерифицируют присоединением к положениям 1 и 3 глицерина и положение 2 затем превращают в соответствующую -Т-С(=O)-группу, которую затем этерифицируют доступной группой на лекарственном средстве, или, альтернативно,взаимодействующей группой на промежуточном линкере, таком как янтарная кислота, которая в свою очередь связана с доступной группой на лекарственном средстве. Линкеры на основе глицерина, в которых Т содержит группу -NH-,могут быть получены аналогичной региоселективной этерификацией с последующим превращением свободного гидроксила в аминогруппу, восстановлением до азида и реакцией с фосгеном с образованием соответствующего хлоркарбамата. Линкеры, в которых m и n равны 1, Alk является алкиленом или алкениленом и Т является связью, могут быть получены аналогично методологии, описанной в PCT/SE 98/01467. Другие перестановки m, n, Alk и различных функциональных групп в трифункциональной линкерной группе L1 формулы IIа могут быть получены аналогично описанному выше с соответствую 43 щими исходными материалами, такими как 1,2,4-тригидроксибутан (регистрационный номер СА 3968-00-6), 3,4-дигидроксибутановая кислота (1518-61-2 и 22329-74-4), (S)-3,4 дигидроксибутановая кислота (51267-44-8), (R)3,4-дигидроксибутановая кислота (158800-76-1),1,2,5-пентантриол (51064-73-4 и 14697-46-2),(S)-1,2,5-пентантриол (13942-73-9), (R)-1,2,5 пентантриол (171335-70-9), 4,5-дигидроксипентановая кислота (66679-29-6 и 129725-14-0),1,3,5-пентантриол (4328-94-3) и 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-пентандиол (53378-75-9). Получение каждого из этих исходных материалов описано в ссылках на соответствующий регистрационный номер. Ohsawa et al., Chem. Pham. Bull. 41 (11) 1906-1909 (1993) и Terao et al., Chem.Pharm. Bull. 39(3) 823-825 (1991) описывают регуляцию стереохимии трифункциональных линкерных групп липазой Р. Фармацевтические соединения в соответствии с данным изобретением могут быть также получены многостадийным способом, например, соединение формулы ClC(=O)OC(R4)(R4')Сl может взаимодействовать с гидроксигруппой на лекарственном средстве (необязательно защищенном на других уязвимых функциональных группах общепринятыми защитными группами). Затем полученное соединение,лекарственное средство(R4')xлopид, взаимодействует с N-защищенной группой R2 или ди- или трифункциональным линкером, несущим N-защищенную группу R2,в котором третья функциональная группа содержит карбоксигруппу. Производное аминокислоты R2 и, если присутствует, R1 может быть альтернативно этерифицировано линкерной группой при помощи методики с использованием 2-окса-4 азациклоалкан-1,3-диона, описанной в международной патентной заявке с номером WO 94/29311, содержание которой включено здесь в качестве ссылки. Связывание карбоксигруппы R2 с аминогруппой на производном линкера происходит согласно общепринятой химии пептидов, обычно в сочетании с защитой -аминогруппы общепринятыми N-защитными группами. Образование амидной связи между карбоксигруппой на линкере и -аминогруппой R2 также происходит согласно общепринятому способу пептидной химии, обычно в сочетании с защитой карбоксигруппы. Получение других линкерных групп и их применение для лекарственных средств показано в нижеследующих примерах. Поскольку лекарственные средства, рассматриваемые для применения данного изобретения, являются фармацевтическими средствами, исходные материалы для приготовления пролекарств данного изобретения либо являются коммерчески доступными, либо подробноFDA (Food and Drug Administration) и других регистрационных списках для соответствующих лекарственных средств. Используемый здесь термин "необязательные заместители может включать в себя гидрокси, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкоксиС 1 С 6 алкил, C1-С 6 алканоил, галогенС 1-С 6 алкил,амино, галоген, циано, азидо, оксо, меркапто и нитро и т.п. "Кольцо", в применении здесь,включает в себя атомы, включающие моноциклические кольцевые структуры, такие как фурил, тиенил, пиранил, пирролил, пирролинил,пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил,оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил и т.п., или бициклические кольца, в частности, из вышеописанных колец, конденсированных с фенильным кольцом, такие как индолил, хинолинил,изозинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил,бензоксазолил, бензотиенил и т.д. Карбоцикличеcкое или гетероциклическое кольцо может быть связано через углерод с остатком линкера через гетроатом, обычно через атом азота, например, N-пиперидил, N-морфолинил и т.д. Символ ( ) используется в его общепринятом смысле, т.е. для обозначения метиленовой группы. Термин "N-защитная группа" или "Nзащищенная" в применении здесь используют для обозначения групп, предназначенных для защиты N-конца аминокислоты или пептида или для защиты аминогруппы против нежелательных реакций во время синтетических процедур. Обычно применяемые N-защитные группы описаны в Greene, "Protective Groups in OrganicSynthesis" (John Wiley and Sons, New York,1981), включенной здесь в качестве ссылки. Nзащитные группы включают в себя ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил,пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2 бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил,фталил, о-нитрофеноксиацетил, -хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4 нитробензоил, и т.п.; сульфонильные группы,такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил, и т.п., карбаматобразующие группы,такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил,п-нитробензилоксикарбонил,2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4 диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил,2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил,3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, ,-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет 45 бутоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил,метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2 трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4 нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил,циклогексилоксикарбонил,фенилтиокарбонил, и т.п.; алкильные группы,такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п.; и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Предпочтительные Nзащитные группы включают в себя формил,ацетил, аллил, F-moc, бензоил, пивалоил, третбутилацетил, фенилсульфонил, бензил, третбутоксикарбонил (ВОС) и бензилоксикарбонил(Cbz). Гидрокси- и/или карбоксизащитные группы также подробно рассмотрены в Greene ibid и включают в себя простые эфиры, такие как метиловый, замещенный метиловый простые эфиры, такие как метоксиметил, метилтиометил,бензилоксиметил, трет-бутоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил и т.п., силиловые простые эфиры, такие как триметилсилил (TMS), третбутилдиметилсилил (TBDMS), трибензилсилил,трифенилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триизопропилсилил и т.п., замещенные этиловые простые эфиры, такие как 1-этоксиметил, 1 метил-1-метоксиэтил, трет-бутил, аллил, бензил,п-метоксибензил, дифенилметил, трифенилметил и т.п., аралкиловые группы, такие как тритил, и пиксил (производные 9-гидрокси-9 фенилксантена, в частности, хлорид). Сложноэфирные гидроксизащитные группы включают в себя сложные эфиры, такие как формиат, бензилформиат, хлорацетат, метоксиацетат, феноксиацетат, пивалоат, адамантоат, мезитоат, бензоат и т.п. Карбонатные гидроксизащитные группы включают в себя метилвинил, аллил,циннамил, бензил и т.п. Хотя активный агент может быть введен один, предпочтительно предоставлять его как часть фармацевтической композиции. Такая композиция будет содержать вышеописанный активный агент вместе с одним или несколькими приемлемыми носителями/наполнителями и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (носители) должен быть приемлемым, в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для реципиента. Данные композиции включают в себя композиции, которые пригодны для ректального,назального, местного (в том числе трансбуккального и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе подкожного,внутримышечного, внутривенного и интрадермального) введения, но предпочтительно такая композиция является перорально вводимой композицией. Композиции могут быть удобно представлены в унифицированной 46 виде таблеток и капсул пролонгированного действия, и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Такие способы включают в себя стадию соединения определенного выше активного агента с носителем. Обычно, данные композиции готовят однородным и тонким смешиванием активного агента с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями или теми и другими, с последующим формованием полученного продукта, если необходимо. Изобретение относится к способам приготовления фармацевтической композиции, предусматривающие смешивание фармацевтического соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Если приготовление фармацевтических композиций включает в себя тщательное смешивание фармацевтических эксципиентов и активного ингредиента в форме соли, то часто является предпочтительным использование эксципиентов, которые являются нещелочными по природе, т.е. либо кислыми, либо нейтральными. Композиции для перорального введения в данном изобретении могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы,крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного агента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии активного агента в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа маслов-воде или в виде жидкой эмульсии типа вода-вмасле; и в виде шарика и т.д. Что касается композиций для перорального введения (например, таблеток и капсул), термин подходящий носитель включает в себя носители, такие как обычные эксципиенты, например, связывающие агенты, например, сироп,аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант,поливинилпирролидон, (повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал; наполнители и носители, например, кукурузный крахмал, желатин, лактоза,сахароза, микрокристаллическая целлюлоза,каолин, маннит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат натрия и стераты других металлов, стерат глицерина, стеариновая кислота, кремнийорганическая (силиконовая) жидкость, тальк, воски, масла и коллоидальный диоксид кремния. Улучшающие вкус и запах агенты, такие как мята перечная, винтергреновое масло, вишневый ароматизатор или т.п. также могут быть использованы. Может быть желательным добавление красящего агента, для того чтобы сделать дозированную форму легко идентифицируемой. Таблетки могут также иметь покрытие, которое 47 наносят способами, хорошо известными в данной области. Таблетка может быть приготовлена прессованием или отливкой, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены прессованием в подходящей машине активного агента в легкосыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим агентом, смачивающим агентом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Получаемые отливкой таблетки могут быть изготовлены отливкой в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно иметь покрытия или насечки и могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или регулируемое высвобождение активного агента. Другие композиции, пригодные для перорального введения, включают в себя лепешки,содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный агент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный агент в подходящем жестком носителе. Подробное описание Различные аспекты данного изобретения описаны только в качестве примера со ссылкой на нижеследующие примеры. Получение промежуточных соединений Пример AA-I-1. 2,3-бис(N-CBz-L-Валилокси)пропионовая кислота.(7,54 г, 30 ммоль) и DMAP (0,37 г, 3 ммоль) в 150 мл дихлорметана добавляли DCC (7,2 г, 35 ммоль) и смесь перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Смесь охлаждали до приблизительно 5 С и уретан фильтровали. Фильтрат упаривали, добавляли этилацетат и органическую фазу промывали дважды 5% уксусной кислотой, 5% гидрокарбонатом натрия и водой. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 8,2 г = 86%. 48 хлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл) и раствор перемешивали в течение пяти часов при комнатной температуре. Раствор упаривали при пониженном давлении и упаривали вместе с толуолом два раза. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 5,9 г = 90%. 1a) 4-Метоксибензил(S)-(+)-2-гидроксипропионат. К перемешиваемому раствору (S)(+)-2 гидроксипропионовой кислоты (9,0 г, 100 ммоль) в 100 мл сухого ДМФ добавляли третбутоксид калия (12,34 г, 110 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при 25 С. Добавляли 4-метоксибензилхлорид (18,8 г, 120 ммоль) и смесь перемешивали в течение шести часов при 60 С. Смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли 250 мл этилацетата. Органическую фазу промывали четыре раза водой. Органическую фазу сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 15,6 г = 74%.b) 4-Метоксибензил(S)-(+)-2-(N-CBz-Lвалилокси)пропионат. К раствору 4-метоксибензил(S)-(+)-2 гидроксипропионата (7,6 г, 36 ммоль), N-CBz-Lвалина (10,05 г, 40 ммоль) и DMAP (0,98 г, 8 ммоль) в 150 мл дихлорметана добавляли раствор DCC (8,3 г, 40 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали до приблизительно 5 С и уретан фильтровали. Фильтрат упаривали и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 14,4 г = 90%.c) (S)-(+)-2-(N-CBz-L-валилокси)пропионовая кислота. К раствору 4-метоксибензил(S)-(+)-2-(NCBz-L-валилокси) пропионата (14,0 г, 31,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл) и раствор перемешивали в течение пяти часов при комнатной температуре. Раствор упаривали при пониженном давлении и упаривали два раза вместе с толуолом. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 9,4 г = 92%. 1a) 4,4-бис(N-CBZ-L-Валилоксиметил)бут 1-ен. К раствору 2-аллил-1,3-пропандиола (2,32 г, 20 ммоль), N-CBz-L-валина (10,06 г, 40 ммоль) и DMAP (0,488 г, 4 ммоль) в 120 мл дихлорметана добавляли DCC (9,08 г, 44 ммоль) порциями и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 5 С и уретан фильтровали. Фильтрат упаривали и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 9,0 г.b) 3,3-бис(N-CBZ-L-валилоксиметил)пропионовая кислота. К охлажденному раствору 4,4-бис-(N-CBZL-валилоксиметил)-бут-1-ена (14,6 г, 25 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (1,3 г, 4 ммоль) в 120 мл бензола добавляли 100 мл воды. При сильном перемешивании добавляли порциями перманганат калия (15,8 г, 100 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч между 15 и 20 С. К суспензии добавляли водный раствор бисульфита натрия до обесцвечивания смеси. Смесь подкисляли 2 н. хлористо-водородной кислотой и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Органическую фазу промывали два раза водой,сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 7,5 г. 1H-ЯМР (СDСl3) 0,89 (м, 12 Н), 2,05 (м, 2 Н),2,46 (м, 2 Н), 2,62 (м, 1 Н), 4,20 (м, 6 Н), 5,11 (с,4 Н), 5,30 (м, 2 Н), 7,35 (м, 10 Н). Пример AA-I-4. 2-(N-CBZ-L-Валилокси) пропионовая кислота. а) 4-Метоксибензил-2-гидроксипропионат. К перемешиваемому раствору DL-2 гидроксипропионовой кислоты (9,0 г, 100 ммоль) в 100 мл сухого ДМФ добавляли третбутоксид калия (12,34 г, 110 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при 60 С. Добавляли 4-метоксибензилхлорид (18,8 г, 120 ммоль) и смесь перемешивали в течение восьми часов при 60 С. Смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли 250 мл этилацетата. Органическую фазу промывали четыре раза водой. Органическую фазу сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 16,8 г.(5,02 г, 20 ммоль) и DMAP (0,24 г, 2 ммоль) в 100 мл дихлорметана добавляли DCC (4,54 г, 22 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 5 С и уретан фильтровали. Фильтрат упаривали и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 7,9 г. 50 К раствору 4-метоксибензил-2-(N-CBZ-Lвалилокси)пропионата (7,8 г, 17,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и раствор перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор упаривали при пониженном давлении и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 5,0 г. 1 а) Моноэфир 4-метоксибензилсукцината. К раствору янтарного ангидрида (75 г, 750 ммоль) и 4-метоксибенэилового спирта (69,1 г,500 ммоль) в 1,4-диоксане (300 мл) добавляли пиридин (79,1 г, 1000 ммоль) и смесь перемешивали в течение пяти часов при 80 С. Смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли 600 мл этилацетата и 60 мл уксусной кислоты. Органическую фазу промывали три раза водой, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовывали из толуола. Выход: 104 г.b) 4-Метоксибензиловый эфир 2,3 дигидроксипропилового эфира янтарной кислоты. К раствору глицерина (23,0 г, 250 ммоль),моноэфира 4-метоксибензилсукцината (5,96 г,25 ммоль) и DMAP (0,36 г, 3 ммоль) в ДМФ(200 мл) добавляли DCC (6,2 г, 30 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривали при пониженном давлении и добавляли 150 мл дихлорметана. Смесь фильтровали и раствор промывали дважды водой. Водную фазу экстрагировали два раза дихлорметаном и объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия. Раствор упаривали при пониженном давлении и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 3,0 г.c) 4-Метоксибензиловый эфир 2,3-бис(NCBZ-L-валилокси)пропилового эфира янтарной кислоты. К раствору 4-метоксибензилового эфира 2,3-дигидроксипропилового эфира янтарной кислоты (2,9 г, 9,28 ммоль), N-CBZ-L-валина(5,03 г, 20 ммоль) и DMAP (0,244 г, 2 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли DCC (4,5 г, 22 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали и раствор упаривали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 2,5 г. 51 К раствору вышеуказанного промежуточного продукта (2,3 г, 2,95 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту(2,5 мл) и раствор перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Раствор упаривали при пониженном давлении и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 1,8 г. 1a) 4-Метоксибензиловый эфир 1,3-дибром 2-пропилового эфира янтарной кислоты. К раствору 1,3-дибромпропан-2-ола (21,8 г, 100 ммоль), 4-метоксибензилового эфира янтарной кислоты (28,6 г, 120 ммоль) и DMAP(1,22 г, 10 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляли DCC (24,8 г, 120 ммоль) порциями при приблизительно 10 С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и охлаждали до приблизительно 5 С. Смесь фильтровали и раствор упаривали при пониженном давлении. Добавляли 600 мл этилацетата и органическую фазу промывали дважды 5% уксусной кислотой, 5% гидрокарбонатом натрия и водой. Раствор сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 34,8 г.b) 4-Метоксибензиловый эфир 1,3-бис(NCBZ-L-валилокси)-2-пропилового эфира янтарной кислоты. К раствору N-CBZ-L-валина (58,5 г, 232,8 ммоль) в высушенном ДМФ (300 мл) добавляли трет-бутоксид калия (24,68 г, 220 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляли раствор 4 метоксибензилового эфира 1,3-дибром-2-пропилового эфира янтарной кислоты (34 г, 77,6 ммоль) в высушенном ДМФ (50 мл) и смесь перемешивали в течение восемнадцати часов при 60 С. Бромид калия отфильтровывали и раствор упаривали при пониженном давлении. Добавляли 600 мл этилацетата и органическую фазу промывали дважды 5% гидрокарбонатом натрия и водой. Органическую фазу сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 45 г.c) 1,3-бис(N-CBZ-L-Валилокси)-2-пропиловый эфир янтарной кислоты. К охлажденному раствору полученного,как только что описано выше, промежуточного продукта (44,5 г, 57,1 ммоль) в дихлорметане 52 в течение двух часов при 10 С. Раствор упаривали при пониженном давлении и два раза упаривали вместе с толуолом. Добавляли 400 мл этанола и смесь перемешивали в течение 30 минут при 40 С. Смесь охлаждали и побочный продукт отфильтровывали. Раствор упаривали при пониженном давлении и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 33 г. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) 0,88 (м, 12 Н), 2,04 (м,2 Н), 2,46 (м, 4 Н), 3,94-4,40 (м, 6 Н), 5,02 (с, 4 Н),5,18 (м, 1 Н), 7,32 (м, 10 Н), 7,74 (д, 2 Н). Пример AA-I-7. Альтернативный путь получения 1,3-бис(N-СВZ-L-валилокси)-2-пропилового эфира янтарной кислоты.a) 1,1-Диметилэтиловый эфир 1,3-дибром 2-пропилового эфира янтарной кислоты. К раствору 1,3-дибромпропан-2-ола (10,9 г, 50 ммоль), 1,1-диметилэтилового эфира янтарной кислоты (J. Org. Chem. 59 (1994) 4864)(10,45 г, 60 ммоль) и DMAP (0,61 г, 5 ммоль) в дихлорметане (180 мл) добавляли DCC (12,4 г,60 ммоль) порциями при приблизительно 10 С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и охлаждали до приблизительно 5 С. Смесь фильтровали и раствор упаривали при пониженном давлении. Добавляли 250 мл этилацетата и органическую фазу промывали дважды 5% лимонной кислотой, 5% гидрокарбонатом натрия и водой. Раствор сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт перегоняли в вакууме (т.кип. 0,5 135-140 С). Выход: 16,8 г.b) 1,1-Диметилэтиловый эфир 1,3-бис-(NCBZ-L-валилокси)-2-пропилового эфира янтарной кислоты. К раствору N-CBZ-L-валина (18,85 г, 75 ммоль) в высушенном ДМФ (100 мл) добавляли трет-бутоксид калия (7,85 г, 70 ммоль) и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляли раствор 1,1 диметилэтилового эфира 1,3-дибром-2-пропилового эфира янтарной кислоты (9,35 г, 25 ммоль) в высушенном дихлорметане (20 мл) и смесь перемешивали в течение восемнадцати часов при 60 С. Бромид калия отфильтровывали и раствор упаривали при пониженном давлении. Добавляли 300 мл этилацетата и органическую фазу промывали дважды 5% гидрокарбонатом натрия и водой. Органическую фазу сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Выход: 14 г. с) Моноэфир 1,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)-2-пропилсукцината. К охлажденному раствору 1,1-диметилэтилового эфира 1,3-бис-(N-CBZ-L-валилокси)-2 пропилового эфира янтарной кислоты (13 г,18,18 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и раствор перемешивали в течение шести часов при комнатной температуре. Раствор упаривали при 53 пониженном давлении. Добавляли 200 мл этилацетата и органическую фазу промывали 5% гидрокарбонатом натрия и водой. Раствор упаривали при пониженном давлении. Выход: 11,7 г. Пример AA-I-8. Хлорметиловый эфир 3 бензилоксикарбонилпропионовой кислотыa) Монобензиловый эфир янтарной кислоты. Янтарный ангидрид (30 г, 300 ммоль) растворяли в метиленхлориде (300 мл). К раствору добавляли бензиловый спирт (10,2 мл, 100 ммоль), 4-диметиламинопиридин (1,22 г, 10 ммоль) и пиридин (48 мл). Спустя 3 ч реакционную смесь выливали в водный раствор лимонной кислоты. Органическую фазу концентрировали до небольшого объема и добавляли гидрокарбонат натрия и воду. Затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Водную фазу собирали и к ней добавляли водный раствор лимонной кислоты. Осажденный продукт собирали и сушили. 15,3 г.b) Хлорметиловый эфир 3-бензилоксикарбонилпропионовой кислоты. Монобензиловый эфир янтарной кислоты(4,16 г, 20 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл). К раствору добавляли водный раствор гидроксида тетрабутиламмония (40%, 11,6 мл, 18 ммоль). Раствор сушили в вакууме и упаривали с толуолом несколько раз. Остаток растворяли в метиленхлориде (60 мл) и затем к раствору добавляли хлорйодметан (14,5 мл, 200 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 18 ч и затем упаривали и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. 3,64 г. с) Йодметиловый эфир 3-бензилоксикарбонилпропионовой кислоты. Хлорметиловый эфир 3-бензилоксикарбонилпропионовой кислоты (2 г, 1,38 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл). К раствору добавляли йодид натрия (1,6 г, 10,9 ммоль). После реакции при 70 С в течение 3 ч реакционную смесь фильтровали и остаток растворяли в метиленхлориде (20 мл) и снова фильтровали. Раствор сушили и получали промежуточный продукт йодметиловый эфир 3-бензилоксикарбонилпропионовой кислоты с количественным выходом. Этот промежуточный продукт связывают с доступной функциональной группой лекарственного средства, такой как гидроксигруппа кольца или карбоксигруппа, с использованием общепринятых условий алкилирования/ацилирования, как описано в общих чертах здесь. После удаления концевой карбоксигруппы ди/трифункциональный линкер, несущий R2,такой как 1,3-бис-O-(L-валил)глицерин или йодметилокси-L-валил, ацилируют/алкилируют на нем или R2 связывают амидной связью с ним общепринятыми способами, как описано здесь,например, с использованием связывающего агента DCC.(540 мкл, 6,68 ммоль) с охлаждением и перемешиванием в бане со льдом, с последующим добавлением 1-хлорэтилхлорформиата (242 мкл,2,22 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь разбавляли 5 мл СН 2 Сl2 и промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали на роторном испарителе, выпаривая несколько раз вместе с толуолом. Колоночная хроматография (силикагель, 4/1 петролейный эфир-этилацетат) давала хлорид (596 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.MeCN нагревали с обратным холодильником при 80 С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем распределяли между 30 мл диэтилового эфира и 10 мл воды. Органическую фазу промывали 5% водным тиосульфатом натрия (2 х 5 мл) и последний водный слой повторно экстрагировали эфиром (5 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Колоночная флэш-хроматограия (диоксид кремния, 4/1 петролейный эфир-этилацетат) давала фракцию (275 мг), содержащую 80% йодид, как определено из 1HЯМР, и небольшие количества исходного хлорида и алкена из побочной реакции элиминирования. 1(2,50 г, 10,0 ммоль), 2,2-диметил-1,3-пропа 55 ндиола (5,30 г, 50,9 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (2,60 г, 12,6 ммоль) и 4 диметиламинопиридина (125 мг, 1,0 ммоль) в 100 мл сухого CH2Cl2 перемешивали в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали последовательно, по 50 мл каждый раз,водой, насыщенным водным NH4Cl, насыщенным NaНСО 3 и водой. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Указанное в заголовке соединение (2,99 г,87%) выделяли колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 2/1 петролейный эфирэтилацетат) в виде белого воскообразного твердого вещества.(b) 3-(N-Бензилоксикарбонил-L-валилокси)-2,2-диметилпропилхлорметилкарбонат. Хлорметилхлорформиат (1,50 мл, 16,6 ммоль) добавляли к раствору спирта (2,74 г,8,12 ммоль) из стадии (а) и пиридина (4,9 мл, 61 ммоль) в 40 мл сухого CH2Cl2 в бане со льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали последовательно водой, насыщенным NаНСО 3 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводнымNa2SO4 и концентрировали, упаривая несколько раз с толуолом на роторном испарителе. Колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния,2/1 петролейный эфир-этилацетат) давала 3,31 гMeCN нагревали с обратным холодильником при 80 С в течение 3 ч. После удаления растворителя под вакуумом смесь распределяли между 80 мл этилацетата и 40 мл воды. Органическую фазу промывали 5% Na2S2O3 и затем солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Колоночная флэшхроматография (диоксид кремния, петролейный эфир-этилацетат) давала 3,68 г (97%) указанного в заголовке соединения. 1a) Получение бензилового эфира 4 броммасляной кислоты. 4-Броммасляную кислоту (10,6 г, 60 ммоль) растворяли в тионилхлориде (20 ммоль) и реакцию выдерживали в течение 4 ч. Раствор упаривали и выпаривали вместе с толуолом несколько раз. Остаток перерастворяли в дихлор 002647 56 метане (120 мл) и затем добавляли бензиловый спирт (4,14 мл, 40 ммоль). Раствор охлаждали до -50 С и добавляли триэтиламин (10 мл, 72 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Спустя 3 ч реакционную смесь выливали в водный раствор бикарбоната натрия и органическую фазу промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке продукта, 6,8 г.b) Получение бензилового эфира 4(N-BocL-валилокси)масляной кислоты.N-Boc-L-валин (1,3 г, 6 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл). К раствору добавляли водный раствор гидроксида тетрабутиламмония (40%,3,8 мл, 6 ммоль) и раствор упаривали и выпаривали вместе с толуолом несколько раз. Остаток растворяли в ДМФ (15 мл) и добавляли бензиловый эфир 4-броммасляной кислоты (1,28 г, 5 ммоль). Реакцию выдерживали в течение 18 ч и затем выливали в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, 1,2 г.c) 4-(N-Boc-L-Валилокси)масляная кислота. К раствору бензилового эфира 4-(N-Boc-Lвалилокси)масляной кислоты (1,2 г, 3 ммоль) в смеси этилацетат/метанол (5 мл/5 мл) добавляли палладиевую чернь (20 мг). Реакционную смесь выдерживали в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через целит и сушили с получением указанного в заголовке продукта, 840 мг. 1a) Хлорметиловый эфир N-Boc-L-изолейцина. К раствору N-Boc-L-изолейцина (23,1 г, 0,1 моль) в диоксане (500 мл) добавляли по каплям 40% водный раствор гидроксида тетрабутиламмония (65,6 мл, 0,1 моль). После перемешивания в течение 15 мин раствор упаривали досуха посредством упаривания вместе с диоксаном и толуолом. Остаток растворяли в дихлорметане(500 мл) и затем добавляли хлорйодметан (72,8 мл, 1 моль) и раствор перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток встряхивали со смесью гексан/этилацетат (1:1 об/об, 400 мл). Желтое кристаллическое твердое вещество отфильтровывали и фильтрат промывали водным раствором тиосульфата натрия(0,1 М) и затем фильтровали безводным сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток очи 57 щали колоночной хроматографией (силикагель,1-2% МеОН в СН 2 Сl2) с получением 20,8 г хлорметилового эфира N-Boc-L-изолейцина.N-Boc-Lизолейцина К раствору хлорметилового эфира N-BocL-изолейцина (19,6 г, 70 ммоль) в ацетонитриле(300 мл) добавляли йодид натрия (31,5 г, 210 ммоль). Раствор перемешивали в течение 4 ч при 60 С. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли вCH2Cl2 и промывали водным раствором тиосульфата натрия (0,1 М). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель,2% МеОН в CH2Cl2) с получением 22,6 г йодметилового эфира N-Boc-L-изолейцина. 1(6,18 г, 30 ммоль) растворяли в метиленхлориде (100 мл). После перемешивания в течение 2 ч смесь фильтровали. К фильтрату добавляли 2,2-диметил-3-гидроксипропионовую кислоту (3,54 г, 30 ммоль) и пиридин (10 мл). Спустя 18 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия, затем органическую фазу промывали последовательно водным раствором лимонной кислоты и водой. После упаривания продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4,4 г. Это соединение может быть активировано и этерифицировано непосредственно лекарственным средством или дополнительно модифицировано, как описано ниже.b) Хлорметиловый эфир 2,2-диметил-3-(NBoc-L-валилокси)пропионовой кислоты. 2,2-Диметил-3-(N-Boc-L-валилокси)пропионовую кислоту (3,9 г, 12,3 ммоль) растворяли в диоксане (60 мл). К раствору добавляли водный раствор гидроксида тетрабутиламмония(40%, 7,78 мл, 12 ммоль). Раствор сушили в вакууме, и его упаривали вместе с толуолом несколько раз. Остаток растворяли в метиленхлориде и затем к раствору добавляли хлорйодметан (18,9 мл, 260 ммоль). Спустя 18 ч реакционный раствор упаривали и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3,7 г.c) Йодметиловый эфир 2,2-диметил-3-(NBoc-L-валилокси)пропионовой кислоты. Хлорметиловый эфир 2,2-диметил-3-(NBoc-L-валилокси)пропионовой кислоты (3,6 г,10 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл). К раствору добавляли йодид натрия (2,1 г, 14 ммоль). После реакции при 70 С в течение 2 ч реакционную смесь фильтровали и остаток растворяли в метиленхлориде (20 мл) и повторно фильтровали. Раствор сушили с получением 4,34 г указанного в заголовке продукта. 1a) Получение хлорметилового эфира 3,3 бис(N-CBz-L-валилоксиметил)пропионовой кислоты. 3,3-бис(N-CBz-L-валилоксиметил)пропионовую кислоту (3 г, 5 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл). К раствору добавляли водный раствор гидроксида тетрабутиламмония (40%,3,11 мл, 4,8 ммоль). Раствор сушили в вакууме и упаривали вместе с толуолом несколько раз. Остаток растворяли в метиленхлориде (15 мл) и затем к раствору добавляли хлорйодметан (7,3 мл, 100 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч и затем упаривали и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. 900 мг.b) Йодметиловый эфир 3,3-бис(N-CBz-Lвалилоксиметил)пропионовой кислоты. Хлорметиловый эфир 3,3-бис(N-CBz-Lвалилоксиметил)пропионовой кислоты (900 мг,1,38 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл). К раствору добавляли йодид натрия (289 мг, 1,93 ммоль). После реакции при 70 С в течение 3 ч реакционную смесь фильтровали и остаток растворяли в метиленхлориде (5 мл) и повторно фильтровали. Раствор сушили с получением указанного в заголовке продукта. 800 мг. 1 2-(N-CBz-L-валилокси)этоксикарбонилоксиметилхлорид (1,16 г, 3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). К раствору добавляли йодид натрия (630 мг, 4,2 ммоль). После реак 59 ции при 65 С в течение 2,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и остаток растворяли в метиленхлориде (5 мл) и повторно фильтровали. Раствор сушили с получением указанного в заголовке продукта. 1,2 г. 1(138,12 г, 1,5 моль) в 500 мл сухого ДМФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом и затем распределяли между 300 мл EtOAc и 150 мл Н 2 О. Водную фазу повторно экстрагировали 150 мл EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали последовательно по 100 мл каждый раз насыщенным водным раствором NаНСО 3, насыщенным NH4 Сl и солевым раствором. Высушивание над безводнымNa2SO4 и концентрирование под вакуумом давало вязкое светложелтое масло в виде сырого продукта. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле со смесью 4/1 EtOAc-петролейный эфир (точка кипения 40-60 С) давала 18,27 гDCC (7,10 г, 34,4 ммоль) в 240 мл CH2Cl2 и 60 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом и перерастворяли в 200 мл EtOAc. Органический раствор промывали 50 мл насыщенного NH4Cl. Водную фазу повторно экстрагировали 50 мл EtOAc. Органические фазы объединяли, промывали последовательно 50 мл насыщенного раствора NаНСО 3 и 50 мл солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Колоночная флэшхроматография неочищенного материала на силикагеле (элюент 2/1 смесь петролейный эфирEtOAc и затем EtOAc) давала 7,41 г (49%) указанного в заголовке соединения (альтернативнаяc) 2-O-Хлорметоксикарбонил-1,3-ди-O-(Nтрет-бутоксикарбонил-L-валил)глицерин. Хлорметилхлорформиат (2,70 мл, 30 ммоль) добавляли к раствору 1,3-ди-O-(N-третбутоксикарбонил-L-валил)глицерина (7,27 г,14,8 ммоль) и пиридина (7,2 мл, 89 ммоль) в 60 мл сухого CH2Cl2 в бане со льдом в атмосфереN2. После перемешивания в течение 1 ч и 45 мин реакционную смесь разбавляли 100 млCH2Cl2 и промывали 40 мл воды. Водную фазу повторно экстрагировали 20 мл Н 2 О. Органические фазы объединяли, промывали 40 мл насыщенного NaHCO3 и затем 2 х 50 мл солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле со смесью 2/1 гексанEtOAc давала 8,03 г (93%) указанного в заголовке соединения (альтернативная номенклатура: 1,3-бис(N-трет-бутоксикарбонил-L-валилокси)-2-пропилхлорметилкарбонат).d) 2-O-Йодметоксикарбонил-1,3-ди-O-(Nтрет-бутоксикарбонил-L-валил)глицерин. Раствор 2-O-хлорметоксикарбонил-1,3-диO-(N-трет-бутоксикарбонил-L-валил)пропан 1,2,3-триола (7,86 г, 13,5 ммоль) и NaI (8,09 г,54,0 ммоль) в 135 мл сухого ацетонитрила нагревали с обратным холодильником при 80 С в течение 4 ч под N2. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем распределяли между 150 мл диэтилового эфира и 50 мл H2O. Водный слой повторно экстрагировали 2 х 25 мл эфира. Объединенные органические фазы промывали последовательно 25 мл водного Nа 2S2O3 и 50 мл солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (силикагель, 2/1 гексан-этилацетат) давала 8,38 г (92%) указанного в заголовке продукта (альтернативное название: 2-йодметоксикарбонилокси-1,3-бис-(N-трет-бутоксикарбонил-L-валилокси)пропан или 1,3-бис(N-третбутоксикарбонил-L-валилокси)-2-пропилйодметилкарбонат) в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (250 МГц, CDCl3), 0,81 (д, 6 Н),0,88 (м, 6 Н), 1,36 (с, 18 Н), 2,06 (м, 2 Н), 4,11-4,46(м, 6 Н), 5,0 (шир.д, 2 Н), 5,12 (м, 1 Н), 5,88 (с,2 Н). Пример А-I-1. Йодметил-2-метил-2-(Nбензилоксикарбонил-L-валилоксиметил)пропионат. а) 4-Метоксибензил-2-(гидроксиметил)-2 метилпропионат. 2-(Гидроксиметил)-2-метилпропионовую кислоту этерифицировали алкилированием 4 метоксибензилхлоридом общепринятым способом, а именно, обработкой водным NaOH с последующим упариванием и растворением в органическом растворителе, таком как ДМФ, к которому добавляют 4-метоксибензилхлорид, и реакцию нагревали и встряхивали, например,